CN115703798A - 氮杂吲哚酮衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的氮杂吲哚酮衍生物及其在医药上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂吲哚酮衍生物或者其立体异构体及其在医药上的应用。
背景技术
HPK1(hematopoietic progenitor kinase 1，造血祖细胞激酶1)，又名MAP4K1，属于MAP4K家族，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要在造血细胞中表达。HPK1通过AP-1、NF-κB、Erk2和Fos途径对T细胞和B细胞的免疫应答进行负向调控。例如，在T细胞中，HPK1可磷酸化T细胞受体适配器蛋白SLP-76，SLP-76的激活使得AP-1和Erk2信号通路的下调，从而导致T细胞增殖减弱。另外，在B细胞中，HPK1则通过磷酸化SLP-76的旁系同源物BLINK下调B细胞受体(BCR)信号的转导。
因此，HPK1是一个潜在的治疗靶点，研究发现抑制HPK1的活性可增强T细胞和B细胞的活性，从而提高抗肿瘤免疫。例如HPK1的缺失能增加T细胞中Th1细胞因子的产生；HPK1缺失的T细胞增殖更快，对肿瘤生长的抑制效果更强。另外，研究人员发现同时抑制HPK1和PD-L1的活性能显著增强T细胞的抗肿瘤效应。因此HPK1抑制剂有望成为治疗癌症的创新疗法，或与已有癌症免疫疗法联用，提高治疗癌症的效果。
迄今为止，HPK1抑制剂药物研发所面临的主要挑战是选择性不够高，HPK1的小分子抑制剂会同时抑制其他T细胞激酶或MAP4K家族的其他成员，包括MAP3K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5和MAP4K6。其中MAP4K3又称为GLK激酶，其生物学作用与HPK1正好相反。GLK可以通过与下游接头蛋白结合，促进TCR通路的激活。因此研发人员迫切需要筛选到选择性更高的HPK1的抑制剂，以更好地满足临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供新的氮杂吲哚酮衍生物或者其所有的立体异构体、其药物组合物以及其在制备HPK1抑制剂。
本发明的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中：
R1、R6、R7各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代；
R2选自H、C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
或者，R2a、R2b与其相邻的碳原子形成5元至6元杂环，所述的杂环包含1至2个选自N或者O的杂原子；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
或者，R2c和R2d可以形成一个4元至8元杂环基，所述的杂环基含有1个或多个选自N或者O的杂原子；
R3、R4、R5、R8各自独立地选自H、OH或C1-6烷基；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1、R6、R7至少有一个选自C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述化合物为通式(II)的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、m、n的定义与通式(I)相同。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，通(I)或(II)所示的化合物中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1d、R1e各自独立地选自H、NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，通式(I)或(II)所示的化合物中：
R2选自C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4、R5各自独立地选自C1-6烷基。
本发明的一个或多个实施方式提供的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)本发明所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供上文所述的化合物或组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元的单环、5至12元双环或者10至15元三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元的单环、5至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至6个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。当杂芳基被取代时，可以任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的杂芳环或者非杂芳环，当选自杂芳环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当选自非杂芳环时，其可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、
氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被0个或者多个取代基所取代。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”或者“杂环”被取代时，可以任选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成一个3至8元杂环，所述的环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(5-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物1)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
第一步：
5-(5-氟-2-甲基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮(1c)
5-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-one
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2(3H)-酮1a(300mg，1.4mmol)，5-氟-2-甲基苯硼酸1b(431mg，2.8mmol)，Xphos Pd G3(118mg，0.14mmol)和磷酸钾(594mg，2.8mmol)依次加入干燥的反应管，随后加入1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)，氮气置换气三次，在110℃条件下反应4h，反应完成后，将反应液冷却至室温，旋干溶剂，用硅胶柱纯化，得目标化合物5-(5-氟-2-甲基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮1c，黄色固体200mg，产率55.09％。
LC-MS m/z(ESI)＝243.09[M+1].
第二步：
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(5-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物1)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛1d(60mg,0.22mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(5-氟-2-甲基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮1c(54mg，0.22mmol)加入干净的反应管，再用EtOH(1.5mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(38mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(50mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(5-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物1)，黄色固体50mg，产率45.31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),11.21(s,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.33(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.23(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(t,J＝6.9Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(s,3H),2.53-2.47(m,6H),2.32(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-118.05.
LC-MS m/z(ESI)＝502.30[M+1].
实施例2
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-(5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物2)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
第一步：
5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮(2b)
5-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-one
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2(3H)-酮1a(300mg，1.4mmol)，1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸2a(391mg，2.8mmol)，Xphos Pd G3(118mg，0.14mmol)和磷酸钾(594mg，2.8mmol)依次加入干燥的反应管，随后加入1.4-二氧六环(4mL)和水(2mL)，氮气置换气三次，在110℃条件下反应4h，反应完成后，将反应液冷却至室温，旋干溶剂，用硅胶柱纯化，得目标化合物5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮2b，白色固体130mg，产率40.75％。
LC-MS m/z(ESI)＝229.10[M+1].
第二步：
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-(5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物2)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛1d(60mg,0.22mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮2b(51mg，0.22mmol)加入干净的反应管，再用EtOH(1.5mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(38mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(50mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-(5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物2)，黄色固体70mg，产率65.24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.86(s,1H),11.08(s,1H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),3.78(s,3H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.61(s,3H),2.59(s,3H),2.55–2.47(m,6H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H).
LC-MS m/z(ESI)＝488.30[M+1].
实施例3
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-2-((5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物3)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methyl-2-((5-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛1d(60mg,0.22mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(4-甲基吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮3a(50mg，0.22mmol，按照WO2020070331A1中化合物B9的合成方法制备得到)加入干净的反应管，再用EtOH(1.5mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(38mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(50mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-2-((5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物3)，黄色固体20mg，产率18.76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H),11.23(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(s,3H),2.53–2.47(m,6H),2.40(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H).
LC-MS m/z(ESI)＝485.30[M+1].
实施例4
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物4)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(2,4-difluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛1d(60mg,0.22mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(2,4-二氟苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮4a(54mg，0.22mmol，按照WO2020070331A1中化合物B10的合成方法制备得到)加入干净的反应管，再用EtOH(1.5mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(38mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(50mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物4)，黄色固体68mg，产率61.15％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),11.25(s,1H),8.27(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.41–7.36(m,1H),7.24–7.18(m,1H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.55–2.47(m,6H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-110.70--110.72,-112.55--112.57.
LC-MS m/z(ESI)＝506.20[M+1].
实施例5
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物5)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
第一步：
5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮(5b)
5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-one
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2(3H)-酮1a(400mg，1.88mmol)，2-氟苯硼酸5a(524mg，3.75mmol)，Xphos Pd G3(159mg，0.19mmol)和磷酸钾(796mg，3.75mmol)依次加入干燥的反应管，随后加入1.4-二氧六环(4mL)和水(2mL)，氮气置换气三次，在110℃条件下反应4h，反应完成后，将反应液冷却至室温，旋干溶剂，用硅胶柱纯化，得目标化合物5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮5b，黄色固体300mg，产率70.09％。
LC-MS m/z(ESI)＝229.07[M+1].
第二步：
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物5)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛5b(60mg,0.22mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮5b(50mg，0.22mmol)加入干净的反应管，再用EtOH(1.5mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(38mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(50mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物5)，黄色固体60mg，产率55.94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),11.25(s,1H),8.28(d,J＝0.9Hz,1H),8.22(t,J＝1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.83–7.79(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.36–7.28(m,2H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.04(t,J＝6.7Hz,2H),2.58(s,3H),2.55–2.47(6H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-117.14.
LC-MS m/z(ESI)＝488.20[M+1].
实施例6
(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物6)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-((5-(2-fluoro-6-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛1a(19mg,0.07mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(2-氟-6-甲基苯基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮6a(35mg，0.07mmol，按照WO2020070331A1中化合物B13的合成方法制备得到)加入干净的反应管，再用EtOH(1.0mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(12mg，0.14mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(10mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((5-(2-氟-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物6)，黄色固体15mg，产率42.86％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.86(s,1H),11.24(s,1H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.97(s,1H),7.37–7.30(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.50(s,2H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.64(s,4H),2.53(s,2H),2.50(s,3H),2.14(s,3H),1.01(s,6H)..
LC-MS m/z(ESI)＝502.30[M+1].
实施例7
Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-2-((2-氧-5-异丙烯基)-1，2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物7)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methyl-2-((2-oxo-5-(prop-1-en-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
第一步:
5-(异丙烯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮(7b)
5-(prop-1-en-2-yl)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-one
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-2(3H)-酮1a(400mg，1.88mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯7a(634mg，3.75mmol)，Pd(dppf)Cl2(276mg，0.375mmol)和磷酸钾(796mg，3.75mmol)依次加入干燥的反应管，随后加入1.4-二氧六环(4mL)和水(2mL)，氮气置换气三次，在110℃条件下反应4h，反应完成后，将反应液冷却至室温，旋干溶剂，用硅胶柱纯化，得目标化合物5-(异丙烯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮7b，黄色固体25mg，产率7.64％。
LC-MS m/z(ESI)＝175.08[M+1].
第二步:
Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-2-((2-氧-5-异丙烯基)-1，2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物7)
(Z)-5-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methyl-2-((2-oxo-5-(prop-1-en-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-碳醛1d(16mg,0.06mmol，按照J.Med.Chem.2010,53,8140–8149中化合物8的合成方法制备得到)和5-(异丙烯基)-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-酮7b(25mg，0.06mmol)加入干净的反应管，再用EtOH(1.0mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(11mg，0.12mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(10mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-2-((2-氧-5-异丙烯基)-1，2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物7)，黄色固体18mg，产率69.23％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.85(s,1H),11.14(s,1H),8.16(s,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),5.88(s,1H),5.22(s,1H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.45(t,J＝6.9Hz,2H),3.02(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(s,3H),2.50(s,6H),2.18(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H).
LC-MS m/z(ESI)＝434.25[M+1].
实施例8
(Z)-3,5,6,6-四甲基-2-((5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物8)
(Z)-3,5,6,6-tetramethyl-2-((5-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
第一步：
4-乙氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(8b)
4-ethoxy-6,6-dimethyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one
向化合物8a(1.0g,7.1mmol)的乙醇溶液中加入对甲苯磺酸(135.0mg,0.71mmol)，反应体系通过油浴加热至70℃继续反应4h，待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂，即可得到目标化合物4-乙氧基-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(化合物8b)，粗产物直接用于下一步。
LC-MS m/z＝170[M+H]+.
第二步：
4-乙氧基-1,6,6-三甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(8c)
4-ethoxy-1,6,6-trimethyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one
将第一步所制得的化合物8b溶于干燥的四氢呋喃，在0℃条件下加入氢化钠(60％in mineral oil，852mg)，搅拌0.5h后加入碘甲烷(1.3mL,20mmol)，反应体系缓慢升至室温后继续搅拌2h，待原料反应完全(TLC监测)后，加水淬灭，减压浓缩溶剂，即可得到目标化合物4-乙氧基-1,6,6-三甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(化合物8c)，粗产物直接用于下一步。
LC-MS m/z＝184[M+H]+.
第三步：
4-羟基-1,6,6-三甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(8d)
4-hydroxy-1,6,6-trimethyl-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one
将第二步所制得的化合物8c溶于31mL乙腈，随后加入63mL盐酸水溶液(1mol/L)，反应体系通过油浴加热至75℃继续反应1.5h，待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂，即可得到目标化合物4-羟基-1,6,6-三甲基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(化合物8d)(900mg，白色固体，三步总产率:82％)
LC-MS m/z＝156[M+H]+.
第四步：
3,5,6,6-四甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(8e)
3,5,6,6-tetramethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将化合物8d(900mg,5.80mmol)溶于14mL醋酸,在室温条件下滴加氨基丙酮盐酸盐(1.65mg,15.1mmol)的醋酸溶液(25mL),反应体系通过油浴加热至100℃继续反应0.5h,待原料反应完全(TLC监测)后，减压浓缩溶剂，通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物3,5,6,6-四甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物8e)(600mg，白色固体，产率:54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝10.69(s,1H),6.37(s,1H),2.79(s,3H),2.72(s,2H),2.12(s,3H),1.23(s,6H).
LC-MS m/z＝193[M+H]+.
第五步：
3,5,6,6-四甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲醛(8f)
3,5,6,6-tetramethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carbaldehyde
将化合物8e(300mg,1.56mmol)溶于干燥的三氯甲烷，在0℃条件下向反应体系中加入氯亚甲基二甲基氯化铵(399mg,3.12mmol)，缓慢升至室温后继续反应1.5小时，待原料反应完全(TLC监测)后，用10％的氢氧化钠溶液调节PH＝12，减压浓缩溶剂，通过柱层析分离纯化即可得到目标化合物3,5,6,6-四甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-甲醛(化合物8f)(200mg，淡黄色固体，产率:58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝12.05(s,1H),9.59(s,1H),2.84(s,3H),2.82(s,2H),2.49(s,3H),1.24(s,6H).
LC-MS m/z＝221[M+H]+。
第六步：
(Z)-3,5,6,6-四甲基-2-((5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物8)
(Z)-3,5,6,6-tetramethyl-2-((5-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylidene)methyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one
将3,5,6,6-四甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-2-醛8f(49mg，0.22mmol)和5-(4-甲基吡啶-3-基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮3a((50mg，0.22mmol，按照WO2020070331A1中化合物B9的合成方法制备得到)加入干净的反应管，再用EtOH(1.5mL)溶解，N2置换三次，然后加入哌啶(37mg，0.44mmol)，室温搅拌10min，最后在70℃反应2h。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后过滤，滤饼用EtOH(10mL)洗涤，收集滤饼、干燥，得标题化合物(Z)-3,5,6,6-四甲基-2-((5-(4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1,2-二氢-3H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-亚基)甲基)-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮(化合物8)，黄色固体58mg，产率62.37％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.87(s,1H),11.24(s,1H),8.59(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(d,J＝0.7Hz,1H),8.15(d,J＝0.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),3.06(s,2H),2.88(s,3H),2.57(s,3H),2.40(s,3H),1.29(s,6H).
LC-MS m/z(ESI)＝428.20[M+1].
化合物对HPK1酶学抑制活性(IC50)的检测
本测试采用ADP-GloTM Kinase Assay(Promega,Cat.V4099)试剂盒测定化合物对HPK1激酶活性抑制的IC50值。
将化合物配置成浓度为10mM的储液。化合物的起始测试浓度为1000nM，4倍梯度稀释，8个浓度，复孔检测。化合物、ATP、底物和HPK1等均用缓冲液(40mM Tris pH 7.5,20mMMgCl2，0.1mg/ml BSA，40μM DTT)稀释到需要的浓度，ATP、底物和HPK1的反应终浓度分别为2μM，0.1mg/ml，和2ng/ml。接着，将1μL梯度稀释的化合物与2μL HPK1在384-孔板(PerkinElmer ProxPlate 384Plus)中混匀，25℃孵育10分钟，然后加入2μL底物和ATP的混合液，混匀后于25℃反应60分钟。反应完成后加入5μL的ADP-Glo溶液到孔板中，混匀后常温反应40分钟以终止反应和清除原反应体系中残存的ATP。最后再加入10μL检测试剂到孔板中，混匀后常温反应40分钟以将ADP转化为ATP并用于发光，在多功能读数仪(Thermo FisherVarioskan LUX)上读取发光值。采用Graphpad 6.0软件进行数据分析。
| 化合物编号 | HPK1 IC<sub>50</sub>(nM) |
| 化合物1 | 10.66 |
| 化合物2 | 0.73 |
| 化合物3 | 1.19 |
| 化合物4 | 28.19 |
| 化合物5 | 13.84 |
| 化合物6 | 2.86 |
| 化合物7 | 12.80 |
| 化合物8 | 58.53 |
结果表明，本发明化合物对HPK1具有显著的抑制活性。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。
Claims (9)
1.通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：
其中：
R1、R6、R7各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代；
R2选自H、C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
或者，R2a、R2b与其相邻的碳原子形成5元至6元杂环，所述的杂环包含1至2个选自N或者O的杂原子；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
或者，R2c和R2d可以形成一个4元至8元杂环基，所述的杂环基含有1个或多个选自N或者O的杂原子；
R3、R4、R5、R8各自独立地选自H、OH或C1-6烷基；
m选自1、2、3、4或者5；
n选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物中：
R1、R6、R7至少有一个选自C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述通式(I)所示的化合物中：
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、卤素、芳基、杂芳基或杂环基，所述的芳基、杂芳基或杂环基任选地进一步被选自NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，所述化合物为通式(II)的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、m、n的定义与通式(I)相同。
5.根据权利要求1或4所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，通(I)或(II)所示的化合物中：
R1为C1-6烷基、C2-6烯基、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1d、R1e各自独立地选自H、NH2、羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基或者卤素取代的C1-6烷氧基的取代基所取代。
6.根据权利要求1或4所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，通式(I)或(II)所示的化合物中：
R2选自C1-6烷基或-(CR2aR2b)mNR2cR2d；
R2a、R2b各自独立地选自H、卤素、OH或C1-6烷基；
R2c、R2d各自独立地选自H或C1-6烷基；
R3、R4、R5各自独立地选自C1-6烷基。
7.根据权利要求1或4所述的化合物或者其立体异构体，所述的化合物选自：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐；
(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求8所述的药物组合物或者权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN119350363A (zh) * | 2024-10-22 | 2025-01-24 | 中国药科大学 | 一类protac分子及其应用 |
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- 2022-08-11 CN CN202210954653.8A patent/CN115703798A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
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