CN115701425A - 一种胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种胺类化合物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。所述胺类化合物为塞来昔布的前体化合物，所述胺类化合物溶解度高，代谢速度快，可快速代谢为活性物质，可减少患者服用量和降低制剂规格，提高生物利用度。所述胺类化合物可用于制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)是临床上常用的特异性非甾体抗炎镇痛药，与传统的非甾体抗炎药相比，塞 来昔布通过特异性抑制环氧酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎作用，不影响对胃肠 道及肾脏有保护作用的PGI2的合成，能有效减少胃肠道副作用，其结构如下式所示。
塞来昔布是一种难溶性药物，在生理pH范围内几乎不溶于水，其在5℃-40℃的水中溶解度只有5 μg/mL。目前上市的塞来昔布药品，其规格有50、100、200、400mg(以塞来昔布计)，其给药剂量大， 起效慢，生物利用度低，病人顺应性不高。
专利申请US20140309200A1公开了塞来昔布的一些衍生物，如化合物A和化合物B所示结构，但 经发明人研究发现，这两种化合物均存在体内代谢速度慢的缺点，难以快速代谢为塞来昔布，其生物利用 度低，很难快速起效。
因此，亟需开发一种溶解度高、可快速代谢为塞来昔布的前体化合物。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。
第一方面，本发明提供一种化合物。
一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，R1可以选自烷基。
在一些实施例中，所述烷基可以选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、-CH2CH2(CH3)CH3和 -CH(CH3)CH2CH3。
在本发明的一些实施例中，所述式I所示化合物选自以下结构：
第二方面，本发明提供一种药物组合物。
一种药物组合物，其包括第一方面所述的式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其 药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
第三方面，本发明提供一种用途。
一种第一方面任一所述的式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或第二方面所述药物组 合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。
在一些实施例中，所述疼痛包括术后疼痛、关节痛、头疼、偏头疼、风湿痛、妇女经期疼痛、牙龈或 牙周疼痛。
在一些实施例中，所述炎症包括风湿或类风湿性关节炎、牙龈炎或牙周炎。
第四方面，本发明提供一种制备第一方面所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法。
一种制备第一方面任一所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法，其包括：塞来昔布在 缩合剂和缚酸剂存在的情况下，与式III所示化合物进行反应，经后处理，得到式I所示化合物，
在一些实施例中，所述式III所示化合物与塞来昔布的投料摩尔比可以为1:1-5:1。在一些实施例中， 所述式III所示化合物与塞来昔布的投料摩尔比为1:1–4:1。在一些实施例中，所述式III所示化合物与塞 来昔布的投料摩尔比为1:1–3:1。在一些实施例中，所述式III所示化合物与塞来昔布的投料摩尔比为1:1 –2:1。
在一些实施例中，所述缩合剂可以包括选自1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐和4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
在一些实施例中，所述缚酸剂可以包括选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0] 十一-7-烯中的至少一种。
在一些实施例中，所述反应的温度可以为15℃-70℃。在一些实施例中，所述反应的温度为20℃-65℃。 在一些实施例中，所述反应的温度为25℃-60℃。在一些实施例中，所述反应的温度为30℃-55℃。在一 些实施例中，所述反应的温度为40℃-70℃。在一些实施例中，所述反应的温度为50℃-60℃。在一些实 施例中，所述反应的温度为55℃-60℃。
在一些实施例中，所述反应的时间可以为3小时-10小时。在一些实施例中，所述反应的时间为4小 时-8小时。在一些实施例中，所述反应的时间为5小时-7小时。在一些实施例中，所述反应的时间为6 小时-7小时。
在一些实施例中，所述后处理可以包括：加酸猝灭反应，萃取、有机相减压蒸干、再加入有机溶剂打 浆，过滤。
在一些实施例中，所述酸可以包括盐酸水溶液。在一些实施例中，所述盐酸水溶液为质量百分比为 30wt％-39wt％的盐酸水溶液。在一些实施例中，所述盐酸为质量百分比为35wt％-38wt％的盐酸水溶液。
在一些实施例中，所述萃取可以包括用水和乙酸乙酯萃取。
在一些实施例中，所述打浆时间可以为1小时-4小时。
在一些实施例中，所述水和乙酸乙酯的体积比可以为1:3-3:1。在一些实施例中，所述水和乙酸乙酯的 体积比为1:2-2:1。
在一些实施例中，所述有机溶剂可以包括二氯甲烷或乙酸乙酯。
有益效果
相比现有技术，本发明包括以下至少一种有益效果：
(1)本发明所提供的式I所示化合物具有良好的水中溶解度，有利于提高生物利用度，降低患者服用 量和制剂规格，提高患者用药顺从性。
(2)本发明所提供的式I所示化合物在体内代谢为塞来昔布的速度快，相比其他塞来昔布的前体化合 物，更有利于提高药物在体内起效的速度，避免药物在起效前被排泄出体外。
(3)本发明所提供的式I所示化合物的制备方法操作简单，速度快，收率高，纯度高。
术语说明
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相 对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地 包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的 限定。
本发明中，“Boc”或“BOC”表示叔丁氧羰基。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的 描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示 例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体 特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾 的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进 行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发 明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
体外肝微粒体代谢实验：
采用人体肝微粒孵育体系。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合 物(1μM)。将化合物溶解在二甲基亚砜中，用乙腈、水稀释，后与肝微粒体磷酸钾缓冲溶液(pH＝7.4)混合 液混合。以上操作均在湿冰上完成。在37℃恒温孵育箱中进行孵育。分别在预设的不同的时间点(0,20和 60min)，加入乙腈终止反应。反应过程中未加入NADPH(还原型辅酶Ⅱ)，主要考察酯酶对其转化的影 响。样品于-80℃下保存直到进行LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱法)分析。
实施例1：化合物C的制备
取BOC-L-亮氨酸(0.70g，1.15eq)、1-羟基苯并三唑(0.43g，1.2eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(0.80g，1.6eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.54g，1.6eq)溶于6mL乙腈中，搅拌 30min后加入塞来昔布(1.00g，1.0eq)和三乙胺(0.53g，2.0eq)，于55℃反应6h；再加入1mL质 量百分比为38wt％的盐酸水溶液，搅拌1.5h，加入10mL水与20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相减压蒸 干；残余物加入20mL二氯甲烷打浆2h，过滤，即得0.45g化合物C(白色固体，纯度98.66％，收率 34.73％)。取所得化合物C检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:495.2[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(dd,J＝ 20.2,8.1Hz,4H),6.92(s,1H),3.91(t,J＝6.6Hz,1H),2.36(s,3H),1.66(d,J＝4.1Hz,3H),0.95(t,J＝ 4.7Hz,6H)。
实施例2：化合物D的制备
取BOC-L-异亮氨酸(0.70g，1.15eq)、1-羟基苯并三唑(0.43g，1.2eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(0.80g，1.6eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.54g，1.6eq)溶于6mL乙腈中，搅拌 30min后加入塞来昔布(1.00g，1.0eq)和三乙胺(0.53g，2.0eq)，于55℃反应6h；再加入1mL 质量百分比为38wt％的盐酸水溶液，搅拌1.5h，加入10mL水与20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相减压 蒸干；残余物加入20mL二氯甲烷打浆2h，过滤，得到0.55g化合物D(白色固体，纯度98.54％，收 率42.44％)。取所得化合物D检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:495.2[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(dd,J＝ 20.2,8.1Hz,4H),6.92(s,1H),3.76(d,J＝4.8Hz,1H),2.36(s,3H),1.92(dt,J＝10.4,4.3Hz,1H),1.38 –1.28(m,1H),1.13(ddd,J＝13.8,9.9,7.2Hz,1H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3：化合物G的制备
取BOC-L-缬氨酸(1.14g，2.0eq)、1-羟基苯并三唑(0.43g，1.2eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(0.80g，1.6eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.54g，1.6eq)溶于6mL乙腈中，搅拌 30min后加入塞来昔布(1.00g，1.0eq)和三乙胺(0.53g，2.0eq)，于55℃反应6h；再加入1mL 质量百分比为38wt％的盐酸水溶液，搅拌1.5h，加入10mL水与20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相减压 蒸干；残余物加入20mL二氯甲烷打浆2h，过滤，得到0.87g化合物G(白色固体，纯度99.67％，收 率69.08％)。取所得化合物G检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:481.2[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(dd,J＝ 20.6,8.1Hz,4H),6.92(s,1H),3.76(d,J＝5.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.21(dd,J＝12.2,6.9Hz,1H),1.09 (d,J＝7.0Hz,1H),1.00(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例4：化合物M的制备
取BOC-L-精氨酸(1.62g，1.2eq)、1-羟基苯并三唑(0.43g，1.2eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(0.80g，1.6eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.54g，1.6eq)溶于6mL乙腈中，搅拌 30min后加入塞来昔布(1.00g，1.0eq)和三乙胺(0.53g，2.0eq)，于55℃反应6h；再加入1mL 质量百分比为38wt％的盐酸水溶液，搅拌1.5h，加入10mL水与20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相减压 蒸干；残余物加入20mL二氯甲烷打浆2h，过滤，得到0.8g化合物M(白色固体，纯度97.34％，收率 56.87％)。取所得化合物M检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:538.3[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.2Hz,5H),7.37(d,J＝8.2Hz,4H),7.24–7.14(m, 3H),7.06(s,1H),3.27(t,J＝5.9Hz,2H),3.07(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.69(dq,J＝16.3,6.5Hz,2H), 1.56(dt,J＝13.8,7.1Hz,2H)。
对比例1：化合物A的制备
取塞来昔布(1.20g，1.0eq)，三乙胺(0.95g，3.0eq)以及50mL乙腈，搅拌30min，向反应 中滴入氯乙酰氯(0.43g，1.2eq)后于75℃反应5h，降温至55℃；向反应中加入10mL氨水，55℃反 应4h，于45℃下减压蒸干得黄色固体粗品，粗品经制备柱(洗脱剂：乙酸乙酯:正己烷＝1:3(V/V)分离纯 化，得到0.65g化合物A(白色固体，纯度99.67％，收率47.12％)。取所得化合物A，检测质谱和氢 谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:439.2[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(q,J＝8.1 Hz,4H),6.88(s,1H),3.45(s,2H),2.34(s,3H)。
对比例2：化合物B的制备
取塞来昔布(2.00g，1.0eq)、10mL乙腈、琥珀酸酐(1.05g，2.0eq)和对甲苯磺酸一水合物(0.06 g，0.06eq)，于75℃反应4h；自然降温至30℃，于45℃下减压蒸干，残余物加二氯甲烷和1mol/L的 盐酸水溶液各20mL萃取，有机相蒸干得油状物，油状物经柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))， 得2.02g化合物B(白色固体，纯度98.75％，收率80.15％)。取所得化合物B检测质谱和氢谱，结果 如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:482.1[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.57–7.48(m,2H),7.27–7.11(m, 4H),6.92(s,1H),2.55(m,2H),2.46(m,2H),2.37(s,3H)。
对比例3：化合物E的制备
取化合物F(5.00g，1.0eq)和乙硫醇(45mL)，80℃回流反应15h，降温至20℃，搅拌3h； 过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗涤，取滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得2.8 g化合物E(泡沫状固体，纯度98.17％，收率48.57％)。取所得化合物E检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:470.1[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(dd,J＝ 28.2,8.0Hz,4H),6.77(s,1H),2.89(q,J＝7.4Hz,2H),2.41(s,3H),1.35–1.26(m,3H)。
对比例4：化合物H的制备
步骤1：取化合物F(4.00g)、乙腈(12mL)和化合物J(1.87g)，80℃反应1.5h，45℃减蒸浓 缩除去溶剂，再加入12mL乙酸乙酯，22℃搅拌，析出固体后再搅拌30min，过滤，滤饼用乙酸乙酯(4mL) 洗涤，取滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得2.72g化合物K(泡沫状固体)。
步骤2：取化合物K(2.70g)，甲醇(27mL)和10％钯碳(0.08g)，氢气置换3次后，于30℃反 应2h，降至20℃，体系浑浊，呈灰色，用4.03M的盐酸的乙酸乙酯溶液调体系至黑色；过滤滤去钯碳， 滤液于45℃减蒸除去溶剂，得黄色油状液，再加25mL乙酸乙酯和25mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌析出白 色固体；过滤，滤饼用5mL乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼再加入6mL二氯甲烷打浆2h，再于50℃真空 干燥，得1.28g化合物H(白色固体，纯度95.67％，收率27.80％)。取所得化合物H检测质谱和氢谱， 结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:469.0[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.3 Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.12(dd,J＝20.0,7.4Hz,2H),6.75(d,J＝ 16.8Hz,1H),4.42(s,1H),4.24(t,J＝5.0Hz,1H),3.43–3.50(m,2H),2.41(s,3H)。
对比例5：化合物L的制备
取塞来昔布(1.00g，1.0eq)、二甲基乙酰胺(3mL)、溴化亚铜(0.04g，0.1eq)、三氟甲磺酸 钠(0.23g，0.5eq)、过硫酸钾(2.13g，3.0eq)，氮气置换3次，55℃反应15h，降至20℃，再加 入水至析出固体，抽滤，得滤饼，滤饼经柱层析纯化(洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝1:1(V/V))，得0.59g 化合物L(白色固体，纯度95.76％，收率48.47％)。取所得化合物H检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,neg.ion)m/z:465.1[M-H]-；
氢谱：1H NMR(599MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.9 Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.47(s,1H),4.52(d,J＝6.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.38(s, 3H),1.95(s,3H)。
对比例6：化合物N的制备
取1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.10g，2.4eq)，1-羟基苯并三唑(3.54g，2.0eq)， 30mL乙腈，N,N-二异丙基乙胺(6.77g，4.0eq)和丙酮酸(2.31g，2.0eq)，搅拌30min，再加入塞 来昔布(5.00g，1.0eq)，通用氮气保护，55℃反16h；再加入1mL质量百分比为38wt％的盐酸水溶 液，搅拌1.5h，加入10mL水与20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相减压蒸干，得棕色粘稠液体；柱层析 纯化(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得3.74g化合物N(白色固体，纯度95.51％，收率63.20％)。
取所得化合物N检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H), 7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(s,1H),2.45(s,3H),2.42(s,3H)。
对比例7：化合物O的制备
取塞来昔布(10.00g，1.0eq)，二氯甲烷(50mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.98g， 2.0eq)，氮气保护下搅拌，降温至0℃，得溶液1；用50mL二氯甲烷溶解丙烯酰氯(3.56g，1.5eq)， 缓慢地加入至溶液1中，约30min滴完，后转入25℃反应16h；加入100ml水，搅拌10min，静置分液， 有机相再用100mL水洗涤一次；有机相于40℃减压蒸干得12g黄色油状液体，黄色油状液体经柱层析纯 化(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得3.0g化合物O(白色泡沫状固体，纯度99.40％，收率 26.28％)。取所得化合物O检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:436.0[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(dd,J＝26.4, 7.8Hz,4H),6.75(s,1H),6.38(d,J＝15.5Hz,1H),6.17–6.03(m,1H),5.86(s,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,1H), 2.40(s,3H)。
对比例8：化合物P的制备
取塞来昔布(1.00g，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.67g，2.0eq)、二氯甲烷(10mL)，氮气 保护，于20℃搅拌30min；缓慢滴加乙酰氧基乙酰氯(1.07g，3.0eq)，滴完继续于20℃反应18h； 40℃减压蒸干，残余物加入氢氧化锂一水合物(0.44g，4.0eq)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)， 20℃反应19h；分液，有机相于40℃减压蒸干，得粗品；经柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯 ＝2:1(V/V))，得到0.6g化合物P(黄色固体，纯度87.60％，收率52.12％)。取所得化合物P检测质谱 和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:440.6[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.53(d,J＝8.2Hz,2H),6.76(d,J＝8.2Hz,2H),6.56(d,J＝7.9Hz, 2H),6.49(d,J＝7.7Hz,2H),6.20(s,1H),3.77(s,2H),2.40(s,3H)。
对比例9：化合物Q的制备
取BOC-L-脯氨酸(2.25g，3.5eq)、1-羟基苯并三唑(1.41g，2.0eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(2.01g，2.0eq)和三乙胺(1.59g，2.0eq)溶于6mL乙腈中，搅拌30min后加 入塞来昔布(1.00g，1.0eq)和三乙胺(1.59g，2.0eq)，于55℃反应6h；再加入1mL质量百分比 为38wt％的盐酸水溶液，搅拌1.5h，加入10mL水与20mL乙酸乙酯进行萃取，有机相减压蒸干；残余 物经制备色谱分离纯化，得0.73g化合物Q(黄色固体，纯度99.22％，收率58.40)。取所得化合物Q 检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H), 7.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(s,1H),4.22(s,1H),3.36(s,2H),2.39(s,3H), 1.83(dd,J＝13.3,6.9Hz,3H),1.51(s,1H)。
对比例10：化合物R的制备
取化合物F(5.00g，1.0eq)、乙腈(15mL)和乙醇胺(0.67g)，于85℃回流反应15h，然后降 温至20℃，搅拌1h；过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤；洗涤后的滤饼再进行柱层析(洗脱剂为：正己烷: 乙酸乙酯＝1:1(V/V))，得1.80g化合物R(泡沫状固体，纯度98.99％，收率31.31％)。取所得化合物R 检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:469.1[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(dd,J＝ 27.5,8.0Hz,4H),6.76(s,1H),3.66(t,J＝4.6Hz,2H),3.34(d,J＝4.7Hz,2H),2.38(s,3H)。
对比例11：化合物S的制备
称取化合物F(5.00g，1.0eq)、N-Boc-乙二胺(4.20g，2.00eq)和三乙胺(2.65g，2.00eq)， 与N,N-二甲基甲酰胺(40mL)混合，于100℃反应17h；向反应中加入100mL水与5mL质量百分比 为38wt％的盐酸水溶液，有大量白色沉淀产生，搅拌4h后停止反应，加入100mL乙酸乙酯萃取分液， 得有机相1；有机相1中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，分液得有机相2；有机相2中加入5mL 浓盐酸、50mL水和50mL乙腈，搅拌3h，于45℃减压除去有机溶剂，加入100mL乙酸乙酯与50mL 饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，得4.8g化合物S(白色固体，纯度99.88％， 收率31.31％)。取所得化合物S检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:467.4[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.26–7.10(m, 4H),6.29(s,1H),6.16(s,1H),3.66(m,2H),2.84(m,2H),2.30(s,3H),1.37–1.20(m,2H)。
对比例12：化合物T的制备
取化合物F(1.00g)，乙腈(40mL)和氨水(2.79g)，在氮气保护下于55℃回流反应2h，再于 45℃减压蒸馏除去乙腈，得到泡沫状固体，加入5mL乙酸乙酯和5mL饱和碳酸氢钠水溶液，20℃搅拌溶 解，分液，有机相20℃放置12h，析出白色固体，搅拌30min，过滤，滤饼用3mL乙酸乙酯洗涤，洗涤 后的滤饼再于50℃真空干燥4h，得0.25g化合物T(白色固体，纯度99.43％，收率24.08％)。取所得 化合物T检测质谱和氢谱，结果如下：
质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:424.9[M+H]+；
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.16(s, 2H),6.77(s,1H),2.38(m,3H)。
实施例5：溶解度检测
分别称取适量取塞来昔布和前述实施例和对比例所得化合物N、化合物A、化合物Q、化合物C、化 合物D、化合物G、化合物M、化合物E、化合物R，于25±2℃一定量的水中，每5min强力振摇30秒； 观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。计算各化合物在水中 溶解度(以塞来昔布计算)，结果如表1所示。
表1：化合物在水中溶解度
结论：本发明所提供的化合物，如化合物N、化合物Q、化合物C、化合物D、化合物G、化合物M 或化合物R，相比塞来昔布，溶解度有显著的改善。
实施例6：体外肝微粒体实验
操作：分别取实施例1-实施例4和对比例1-12所得化合物进行体外肝微粒体实验，其结果如表2所 示。
结果：
表2：化合物在体外肝微粒体中代谢情况
结论：相比其他塞来昔布的衍生物，化合物C、化合物D和化合物G具有快速的代谢半衰期，尤其 是化合物D，具有更快的代谢半衰期，可快速代谢为塞来昔布从而起到药效。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文 所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文 内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，R1选自烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、-CH2CH2(CH3)CH3和-CH(CH3)CH2CH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构：
4.一种药物组合物，其包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及
药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
5.权利要求1-3任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求4所述药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，所述疼痛包括术后疼痛、关节痛、头疼、偏头疼、风湿痛、妇女经期疼痛、牙龈或牙周疼痛；和/或所述炎症包括风湿或类风湿性关节炎、牙龈炎或牙周炎。
7.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法，其包括：
塞来昔布在缩合剂和缚酸剂存在的情况下，与式III所示化合物进行反应，经后处理，得到式I所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，所述缩合剂包括选自1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
9.根据权利要求7-8任一项所述的方法，所述缚酸剂包括选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的至少一种。
10.根据权利要求7-9任一项所述的方法，所述反应的温度为15℃-70℃。
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