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CN115666752A - 用于监测和调节生物容器中的内容物高度的系统和方法 - Google Patents

用于监测和调节生物容器中的内容物高度的系统和方法 Download PDF

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CN115666752A
CN115666752A CN202180036267.4A CN202180036267A CN115666752A CN 115666752 A CN115666752 A CN 115666752A CN 202180036267 A CN202180036267 A CN 202180036267A CN 115666752 A CN115666752 A CN 115666752A
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Application number
CN202180036267.4A
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L·霍尔戴安
S·贝尔蒂佩雷
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

公开了一种用于监测和调节容器中的内容物高度的系统和方法。在一些实施例中，该系统或该方法使用激光束和光电传感器来确定容器的内容物的高度。

Description

用于监测和调节生物容器中的内容物高度的系统和方法
技术领域
本文公开的实施例涉及生物加工。更具体地，本技术的一些实施例涉及监测和调节生物容器内的内容物高度。在一些实施例中，高度检测由激光器和光电传感器执行。
背景技术
生物加工过程中产生泡沫的部分原因是将气体引入到培养基中。生物加工过程中的泡沫会导致生产率降低，这是因为泡沫破裂会损坏有价值的产品，如果泡沫逸出生物反应器，则会导致无菌性丧失，或者如果泡沫堵塞住出口过滤器，则会导致压力过大。化学消泡剂(也被称为“消泡剂”、“去泡剂”或“消泡器”)通常用于生物反应器中，以在生物加工过程中减少泡沫量。已知消泡剂也会对生物反应器中发生的过程产生负面影响。因此，需要一种系统来监测生物反应器中的泡沫量，并且仅当监测到显示泡沫量超过安全高度时才添加消泡剂。
现有的机械和视觉高度检测系统不能提供清晰的就地解决方案来实现泡沫检测。视觉检测系统通常使用简单的摄像头技术来检测泡沫。使用视觉高度检测系统会是昂贵的，并且需要开发用于泡沫或高度识别的图像处理算法。软件开发是仅用于泡沫或高度检测的具有低增值的一个漫长而复杂的过程。此外，图像实时分析所需的软件不能被嵌置在本领域常用的许多用户服务平台(USP)软件或需求侧平台(DSP)软件中。
机械高度检测系统价格低廉且应用广泛，但系统是侵入式的。此外，该定位在生物反应器内是固定的。在某些情况下，雷达或超声波探头被放置在生物反应器内，但引入异物会增加污染生物反应器的内容物、探头被泡沫残留物污染和泄漏的风险。
一种具有光学传感器的非侵入式系统代表了本领域的创造性进步，该光学传感器基于激光检测以监测生物容器中的液体或泡沫的高度，并在到达临界高度时发出警报，其基于通用实施方案。
发明内容
本文描述的实施例克服了现有技术的缺点，这些实施例包括本文公开的一些实施例，其提供了用于容器的光学传感器系统，该系统包括：能够发射激光穿过容器的光源；分束器，其能够将激光分成不止一条光束，其中，不止一条光束中的每一条光束处于不同的高度；以及不止一个光电传感器，其能够测量每条光束的光强度，其中，不止一个光电传感器中的每一个对应于一个激光束以形成光通道。
在一些实施例中，容器是生物反应器。在一些实施例中，容器还包括混合器。在一些实施例中，混合器能够被用于上游生物加工应用中。在一些实施例中，该系统是一次性的。在一些实施例中，该系统能够测量容器内的内容物的高度。在一些实施例中，容器内的内容物包括液体。在一些实施例中，该液体包括溶液。在一些实施例中，容器内的内容物包括泡沫。在一些实施例中，容器内的内容物包括空气。在一些实施例中，光电传感器能够区分在穿过容器内的空气、泡沫或液体后检测到的光强度。在一些实施例中，本文描述的系统还包括准直器。在一些实施例中，该系统还包括能够被到达容器内的临界高度的内容物触发的警报。在一些实施例中，光电传感器是光电二极管。
在一些实施例中，该系统位于容器的外部。在一些实施例中，该容器是透明的或半透明的。在一些实施例中，该容器是不锈钢并且还包括至少两个窗口。
本文描述的一些实施例提供了一种在生物加工期间防止容器内过度装填或压力过大的方法，该方法包括：将激光分成至少两条光束，其中，至少两条光束包括第一光束和第二光束；引导第一光束穿过容器的高度，该高度表示容器的内容物的最大装填高度；其中，最大装填高度高于开始或继续生物加工之前的内容物的高度；引导第二光束穿过容器的高度，该高度表示容器的内容物的高度；通过利用至少两个光电传感器进行检测来连续地监测至少两条光束的光强度，其中，至少两个光电传感器包括第一光电传感器和第二光电传感器，第一光电传感器测量第一光束的光强度，第二光电传感器测量第二光束的光强度；当由第一光电传感器检测到的光强度与由第一光电传感器在容器中的内容物的高度增加之前检测到的光强度相比降低时，触发警报；以及响应于该警报降低容器中的内容物高度，从而防止容器内的过度装填或压力过大。
在一些实施例中，容器是生物容器。在一些实施例中，生物容器是一次性生物反应器袋。在一些实施例中，容器的内容物包括液体。在一些实施例中，容器的内容物包括泡沫。在一些实施例中，该方法还包括通过向容器的内容物中添加消泡剂来降低容器中的内容物的高度。
附图说明
附图提供了本文描述的用于生物容器的高度监测和调节系统的一些实施例的图示。
附图示出了本文公开的一些实施例，并且因此不应被视为限制范围，因为本发明可以允许其他同等有效的实施例。应当理解的是，任一实施例的元件和特征均可以在其他实施例中找到，而无需进一步说明，并且在可能的情况下，相同的附图标记已被用于指示附图所共有的可比较的元件。
具体实施方式
本文的公开描述了用于容器(例如生物容器，例如，上游生物加工应用中的带有混合器的生物容器)中的高度监测和调节系统的一些实施例。在一些实施例中，该生物容器是袋或生物反应器。
与用于监测和调节生物容器中的内容物高度的基于视觉的系统相比，基于激光的传感器系统具有更便宜、模块化和可扩展性的潜力。在一些实施例中，本文描述的系统是模块化的，即，基于激光的系统可以利用基于多种软件平台与其通信的控制装置成功地予以实现。在一些实施例中，术语模块化将本文描述的系统的特征描述为与本领域已知的不同类型的生物反应器兼容。例如，该系统可以与一次性生物反应器兼容。作为选择，该系统可以与不锈钢生物反应器兼容，该不锈钢生物反应器包括能够允许激光穿过生物反应器的内腔的至少两个窗口。
此外，在一些实施例中，本文描述的基于激光的传感器系统背后的数据处理可以在当前使用的软件平台(例如USP软件和DSP软件)中被简单且完全地实现。
该系统的一些实施例包括非侵入式传感器，其不需要被放置在生物容器的内部容积内，并且不接触生物容器的内容物。一些实施例是一次性检测系统的一部分。该应用可以是泡沫或高度监测和调节，以防止容器内的泡沫过度积聚、过度装填或压力过大。
I.系统部件
附图为本文所述的监测和调节系统的一些实施例的图式。在一些实施例中，光源穿过容器3发射具有限定波长的激光1。在一些实施例中，容器3是生物容器或生物反应器。在一些实施例中，生物反应器保持高达10L或更大的容积，特别是总容积为约0.35L、1.5L、5.0L、10L，工作容积在约700ml至1300ml、约1L至3L或约2.5L至10L之间变动。在一些实施例中，生物反应器的容积保持高达约100L、约200L、约500L、约1000L、约2000L、约2500L或约3000L。在一些实施例中，生物反应器为实验室规模(例如约3L)。例如，容器3是
Figure BDA0003949647000000041
的3L的一次性生物反应器(MilliporeSigma)。
在一些实施例中，生物反应器是多用途的或可重复使用的生物反应器。在一些实施例中，多用途生物反应器包括不锈钢。在一些实施例中，生物反应器是一次性生物反应器。在一些实施例中，生物反应器包括符合美国药典(USP)VI类要求的材料(例如塑料材料)或由其构成。该塑料材料可以选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基戊烯或聚苯乙烯。一次性生物反应器可以由聚合性组合物的单层或多层柔性壁形成，该聚合性组合物为例如聚乙烯(例如，超高分子量聚乙烯、线性低密度聚乙烯、低密度或中密度聚乙烯)、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯(EVOH)、聚氯乙烯(PVC)、聚醋酸乙烯酯(PVA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA共聚物)、多种热塑性塑料的共混物、不同热塑性材料的复合挤压材料、不同热塑料的多层层压材料等，如US10,675,836和WO2019/199406的专利族中所述，每一篇专利文献均被通过引用全部结合到本文中。“不同”是指包括不同的聚合物类型(例如具有一层或多层EVOH的聚乙烯层)以及具有不同的特征(例如分子量、线性或支链聚合物、填料)的同一聚合物类型等。
通常，使用医用级塑料并且优选地是不含动物成分的塑料，这些塑料通常可例如通过蒸汽、环氧乙烷或辐射(例如β射线或γ射线)灭菌。大多数具有良好的拉伸强度、低气体传递性，并且是透明的或至少是半透明的。在一些实施例中，该材料是可焊接或可粘接的，以与生物反应器的其他特征形成流体密封连接，并且是无支撑的。
在一些实施例中，焊接技术可选自由塑料焊接或热封(例如超声波焊接、激光焊接、使用红外辐射的焊接或热焊接)构成的组。在一些实施例中，该材料是透明或半透明的，从而允许对内容物进行视觉监测。在一些实施例中，生物反应器在注射成型工艺或吹塑成型工艺中被一体地形成。
在一些实施例中，生物反应器是限定内部容积的一次性的、可变形的和/或可折叠的袋，其可以是可消毒的以用于一次性使用，能够容纳处于流体状态的内容物(例如生物制药流体)，并且能够将混合装置部分或完全容纳在该内部容积内。在一些实施例中，内部容积可以例如通过适用的阀打开，以将流体引入到该容积中，并例如在混合完成之后从该容积中排出流体。在一些实施例中，生物反应器可以是二维或“枕”袋，或者生物反应器可为三维袋。生物反应器的特定几何形状不予限制。在一些实施例中，生物反应器包括刚性基座，其提供通向内部容积的入口点(例如端口或排气口)。
在一些实施例中，使用分束器4将激光1分为位于不同高度的多条光束(例如，三条光束5、6和7)。在一些实施例中，光束5位于与容器3的内容物的最大高度相当的高度，以防止容器3的过度装填或压力过大。在一些实施例中，在开始或继续生物加工之前，光束6位于容器3的内容物的泡沫或液体高度2处或附近的高度处。在一些实施例中，光束7位于一高度处，从而导致光束7穿过容器3的液体内容物。
在一些实施例中，激光1被分成至少两条光束。在一些实施例中，激光1被分成至少三条光束。例如，激光1被分成三条光束、四条光束、五条光束、六条光束、七条光束、八条光束或九条光束。在一些实施例中，激光1如通常所希望的那样被分束。在一些实施例中，使用若干光源来产生不止一条光束。
在一些实施例中，激光1的波长在780纳米(nm)至900nm的范围内。例如，激光的波长选自约780nm、约790nm、约800nm、约810nm、约820nm、约830nm、约840nm、约850nm、约860nm、约870nm、约880nm、约890nm或约900nm。在一些实施例中，激光1的波长为780nm以接近浊度标准波长(800nm)。在一些实施例中，光束(光束5、6和7中的任一个)具有约1mm2的椭圆形截面。在一些实施例中，光束(5、6和7)的椭圆形截面小于1mm2。例如，光束(5、6和7)的椭圆形截面为约0.1mm2、约0.2mm2、约0.3mm2、约0.4mm2、约0.5mm2、约0.6mm2、约0.7mm2、约0.8mm2或约0.9mm2。
在一些实施例中，该系统包括不止一个分束器4。例如，该系统包括两个、三个、四个、五个、六个或七个分束器。在一些实施例中，该系统包括三个分束器4。在一些实施例中，该分束器4是非极化立方体。
在一些实施例中，分束器4的光束直径在约3毫米(mm)至约150mm的范围内。在一些实施例中，分束器的光束直径为约5mm。例如，光束直径选自由3mm、4mm、5mm、6mm、7mm和8mm构成的组。在一些实施例中，分束器具有可在10/90、30/70、50/50、70/30和90/10之间及其间的所有范围内进行调节的反射率/透射率(R/T)比。在一些实施例中，分束器4接受处于700nm至1100nm范围内的波长。在一些实施例中，波长是选自由以下构成的组的至少一个范围：675nm至750nm的范围、725nm至800nm的范围、775nm至850nm的范围、825nm至900nm的范围、875nm至950nm的范围、925nm至1000nm的范围、975nm至1050nm的范围、1025nm至1100nm的范围和1075nm至1150nm的范围。在一些实施例中，该波长为约700nm、约725nm、约750nm、约775nm、约800nm、约825nm、约850nm、约875nm、约900nm、约925nm、约950nm、约975nm、约1000nm、约1025nm、约1050nm、约1075nm、约1100nm或约1125nm。在一些实施例中，每条光束与光电传感器配对以形成光通道。在一些实施例中，两个或更多个光通道连续或同时测量。在一些实施例中，除了每个光通道的高度定位之外，光通道是彼此相同的。例如，每个光通道的激光波长是相同的。在一些实施例中，每个光通道包括相同类型的光电传感器。在一些实施例中，每个通道的高度定位在任何传感器制造之前都是自由的，并且可以由该系统的应用细节来驱动。
在一些实施例中，光通道由一条光束(例如，5、6或7)和位于容器3的同一理论直径上的一个光电传感器形成，从而使入射光完全垂直于容器3的圆形(法向入射)，以避免发生任何折射。因此，透射光由诸如光电二极管之类的光电传感器进行测量。
在一些实施例中，光电传感器是硅基光电二极管。作为选择，在一些实施例中，光电传感器是光电二极管，其包括选自由锗、砷化铟镓、硫化铅(II)和碲化汞镉构成的组中的至少一种材料。在一些实施例中，光电二极管能够检测处于320nm至1100nm之间的波长。例如，由光电二极管检测到的波长在选自由以下构成的组的至少一个范围内：300nm至400nm、350nm至450nm、400nm至500nm、450nm至550nm、500nm至600nm、550nm至650nm、600nm至700nm、650nm至750nm、700nm至800nm、750nm至850nm、800nm至900nm、850nm至950nm、900nm至1000nm、950nm至1050nm、1000nm至1100nm、1050nm至1150nm和1100nm至1200nm。在一些实施例中，光电二极管被阴极接地。
II.操作调节系统
本文描述的系统的一些实施例的优点是能够使用台式光学部件，易于处理数据和信号，并且比现有技术中的传统光学和机械系统成本更低。
在一些实施例中，一种操作模式是将本文所述的基于双光通道激光的传感器系统集成到USP装置中。在一些实施例中，包括光束6的一个光通道位于液体表面高度(泡沫通道)2处。在一些实施例中，包括光束5的第二光通道位于与袋的顶部(顶部通道)相距合理距离的位置处。在一些实施例中，该系统的这种双光通道布置用作临界高度传感器。在一些实施例中，容器3中的泡沫2的高度的增加由通过光电传感器检测到的光束5的光强度的降低予以指示。一旦光束5的光强度低于阈值，泡沫就已经达到容器中的特定高度。然后，高度信息被馈送到用于监测该生物容器的调节回路中。
在一些实施例中，调节回路由连接到电源的控制装置(例如微处理器或计算机)管理，该电源为光源供电。在一些实施例中，当控制装置接收到生物容器中的内容物的高度已经达到临界高度的信息时，控制装置触发从与一次性或不锈钢生物容器或生物反应器的内腔流体连通的导管释放消泡剂。
在一些实施例中，在具有至少两个光通道的系统中出现以下四种测量情况：
1)在两个光通道中测量到大于0mA的光强度，这意味着生物容器中的内容物的高度低或未检测到泡沫。
2)在泡沫通道中测量到0mA的光强度，并且在顶部通道中测量到大于0mA的光强度。这些结果意味着存在泡沫或不透明溶液，但尚未发生内容物的溢出。在一些实施例中，添加消泡剂以调节生物容器中的内容物的高度。
3)在泡沫通道中测量到大于0mA的光强度，并且在顶部通道中测量到0mA的光强度。对于透明溶液，泡沫高度过高，并且可能触发严重警报。
4)当在两个光通道中测量到0mA的光强度时，生物容器中的泡沫或液体高度过高。在一些实施例中，触发临界警报。在一些实施例中，将消泡剂添加到生物容器的内容物中。
III.定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。
本文中使用的术语“生物容器”或“生物反应器”是指支持生物活性环境的任何制造或工程装置或系统并在本文中可互换地使用。在某些情况下，生物反应器是其中进行细胞培养过程的容器，该过程涉及生物体或衍生自此类生物体的生化活性物质。这种过程可以是需氧的或厌氧的。常用的生物反应器通常为圆柱形的，大小从几升到几立方米不等，并且通常由不锈钢制成。在本文描述的一些实施例中，生物反应器由除钢以外的材料制成，并且是可丢弃的或一次性的。在一些实施例中，生物容器是袋。所设想到的是，取决于具体的过程，生物反应器的总容积可以是100mL至10,000L或更多的任何容积。
本文中使用的术语“生物加工”是指活细胞或其成分(例如细菌、酶或叶绿体)的生物系统的用以获得目标产品的任何应用。在一些实施例中，生物加工在生物容器(例如生物反应器)中进行。生物加工可包括上游和下游生物加工。上游生物加工包括细胞培养。
本文中使用的术语“临界高度”是指生物反应器内的内容物的高度，超过该高度，生物反应器将是过度装填的或压力过大的，从而导致生物反应器失效。在一些实施例中，生物反应器或生物容器内的泡沫的高度表示临界高度。
本文中使用的术语“激光”或“光源”是指能够产生相干光束的装置。
本文中使用的术语“混合器”是指生物反应器的部件，其包括能够结合在生物加工方法和工艺中使用的部件的搅拌器。
本文中使用的术语“光电传感器”是指既能检测光又能测量光束的光强度的装置。例如，术语光电传感器可以包括检测可见光、红外透射(IR)和/或紫外线(UV)能量的存在的电子部件。
本文中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
示例
示例1.区分材料
通过随着光束通过生物反应器内的不同条件测量光强度，分析被用作光电传感器的光电二极管的灵敏度。使用780nm(2.5mW)的椭圆形光束激光二极管作为光源。该激光二极管被容纳在0.8mm的壳体中，准直器被集成在该壳体中。通过硅(Si)基光电二极管作为光电传感器测量光源的透射光强度。安装的硅基光电二极管能够检测处于320nm至1100nm之间的波长，并且被阴极接地。表1示出了在
Figure BDA0003949647000000081
的3L的一次性生物反应器(MilliporeSigma)中的不同条件下的结果。
表1.在多种条件下测量到的光强度
条件 强度[mA]
在空气中(基线) 302mA
通过容器+(溶液上方的)空气 273mA
通过容器+溶液 184mA
通过容器+厚泡沫 0mA
通过容器+薄泡沫 29mA
表1中的结果表明，该光电二极管对泡沫量略微敏感，并且光电二极管对介质的光学指数足够敏感，以在不同的条件下进行区分。因此，观察该系统以区分容器中的空气、泡沫和溶液。
等效方案
本文所述构想的所有范围包括其间的范围，并且可以包括或不包括端点。可选的包含范围是从它们之间的整数值(或包括一个原始端点)，其处于所述数量级或下一个较小的数量级。例如，如果下限值是0.2，则可选的包括端点可以是0.3、0.4、…1.1、1.2等以及1、2、3等；如果上限值是8，则可选的包括端点可以是7、6等以及7.9、7.8等。单侧边界(例如3或更大)同样包括一致的边界(或范围)，其始于处于所述数量级或更低一级的整数值。例如，3或更大包括4或3.1或更大。
遍及本专利说明书对“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或多个实施例”、“一些实施例”或“一种实施例”的引用表明所描述的特征、结构、材料或特性被包括在本公开的一些实施例中。因此，遍及本专利说明书的诸如“在一个或多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”、“在一些实施例中”或“在一种实施例中”之类的短语的出现并不一定指同一实施例。
本专利说明书中引用的专利申请和专利的公开文献及其他非专利参考文献被通过引用全部结合到整个部分中，如同每一个单独的公开文献或参考文献都被明确和单独地表明以被通过引用结合到本文中而被予以充分阐述一样。本申请要求其优先权的任何专利申请也被通过引用以上文针对公开文献和参考文献所述的方式结合到本文中。

Claims (23)

1.一种用于容器的光学传感器系统，所述系统包括：
光源，所述光源能够发射激光穿过所述容器；
分束器，所述分束器能够将所述激光分成不止一条光束，其中，所述不止一条光束中的每条光束位于所述容器的不同高度；和
不止一个光电传感器，所述不止一个光电传感器能够测量每条光束的光强度，其中，所述不止一个光电传感器中的每一个对应于一条光束以形成光通道。
2.如权利要求1所述的系统，其中，所述容器是生物反应器或生物容器。
3.如权利要求1和2中的任一项所述的系统，其中，所述容器还包括混合器。
4.如权利要求3所述的系统，其中，所述混合器能够被用在上游生物加工应用和下游生物加工应用中的至少一个中。
5.如权利要求1-4中的任一项所述的系统，其中，所述系统是一次性的。
6.如权利要求1-5中的任一项所述的系统，其中，所述系统能够测量所述容器内的内容物的高度。
7.如权利要求6所述的系统，其中，所述容器内的所述内容物包括液体。
8.如权利要求7所述的系统，其中，所述液体包括溶液。
9.如权利要求6-8中的任一项所述的系统，其中，所述容器内的所述内容物包括泡沫。
10.如权利要求6-9中的任一项所述的系统，其中，所述容器内的所述内容物包括空气。
11.如权利要求8-10中的任一项所述的系统，其中，所述光电传感器能够区分在穿过所述容器内的空气、泡沫或液体之后检测到的光强度。
12.如权利要求1-11中的任一项所述的系统，其中，所述系统还包括准直器。
13.如权利要求6-12中的任一项所述的系统，其中，所述系统还包括能够被到达所述容器内的临界高度的所述内容物触发的警报。
14.如权利要求1-13中的任一项所述的系统，其中，所述光电传感器是光电二极管。
15.如权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述系统位于所述容器的外部。
16.如权利要求1-15中的任一项所述的系统，其中，所述容器是透明的或半透明的。
17.如权利要求1-16中的任一项所述的系统，其中，所述容器是不锈钢，并且还包括至少两个窗口。
18.一种在生物加工期间防止容器内过度装填或压力过大的方法，所述方法包括：
将激光分成至少两条光束，其中，所述至少两条光束包括第一光束和第二光束；
引导所述第一光束穿过所述容器的高度，所述高度表示所述容器的内容物的最大装填高度，其中，所述最大装填高度高于开始或继续生物加工之前的所述内容物的高度；
引导所述第二光束穿过所述容器的高度，所述高度表示所述容器的内容物的高度；
通过用至少两个光电传感器进行检测来连续监测所述至少两条光束的光强度，其中，所述至少两个光电传感器包括第一光电传感器和第二光电传感器，所述第一光电传感器测量所述第一光束的光强度，所述第二光电检测器测量所述第二光束的光强度；
当由所述第一光传感器检测到的光强度与由所述第一光电传感器在所述容器中的内容物的高度增加之前检测到的光强度相比降低时，触发警报；和
响应于所述警报降低所述容器中的内容物的高度，从而防止所述容器内的过度装填或压力过大。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述容器是生物容器。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述生物容器是一次性生物反应器袋。
21.如权利要求18-20中的任一项所述的方法，其中，所述内容物包括液体。
22.如权利要求18-21中的任一项所述的方法，其中，所述内容物包括泡沫。
23.如权利要求18-22中的任一项所述的方法，其中，降低包括向所述容器的所述内容物中添加消泡剂。
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