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CN115581699A - 促进胃肠系统动力的复合维生素组合物及其制备方法 - Google Patents

促进胃肠系统动力的复合维生素组合物及其制备方法 Download PDF

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CN115581699A
CN115581699A CN202211359130.5A CN202211359130A CN115581699A CN 115581699 A CN115581699 A CN 115581699A CN 202211359130 A CN202211359130 A CN 202211359130A CN 115581699 A CN115581699 A CN 115581699A
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granules
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周明东
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Original Assignee
Zensun Shanghai Science and Technology Ltd
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Abstract

本发明涉及一种复合维生素B、C组合物及其制备方法。尤其是一种促进胃肠系统动力的复合维生素B、C组合物及其制备方法。该组合物适用于预防和/或治疗与胃肠动力匮乏相关的状态或疾病。

Description

促进胃肠系统动力的复合维生素组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种复合维生素B、C组合物及其制备方法。尤其是一种促进胃肠系统动力的复合维生素B、C组合物及其制备方法。该组合物适用于预防和/或治疗与胃肠动力匮乏相关的状态或疾病。
背景技术
现在，人们生活压力普遍加大，生活节奏加快，竞争日益激烈，胃肠道疾患或胃肠不适者越来越多，其起因是多方面的，其症状也各有不同。
胃肠(gastrointestinal,GI)动力是经由消化系统输送营养物之协调的神经肌肉进程。可参与胃食管反流病、胃轻瘫(例如，糖尿病性和手术后的胃轻瘫)、肠易激综合征(IBS)、肠梗阻和便秘(例如，功能性或药物引起的便秘)之胃肠系统动力削弱是工业化国家最大的医疗保健负担之一。鉴于上述情况，有效促进胃肠系统动力是亟需的并且将成为本领域中的进展。
功能性消化不良(functional dyspepsia)及慢性胃炎常有腹部饱胀感、上腹痛、恶心、食欲减退等症状，胃肠道动力障碍引起胃排空延缓是这类症状发生的一个重要原因。而且胃肠道动力障碍易导致IBS。现治疗胃肠动力的药物有甲氧氯普胺、多潘立酮和伊托必利。
以往治疗胃肠疾病的药物很多，但疗效好且无副作用者甚少，尤其是即可作长期保健作用，又很好改善胃肠道功能促进胃肠动力及减缓胃肠不适症状的药物或保健品更是少之又少。
如之前所述的(1)甲氧氯普胺，该药为多巴胺受体阻断药，具有强大的中枢性镇吐和胃肠道兴奋作用。该药可抑制胃平滑肌松弛，使胃肠平滑肌对胆碱能的反应增加，胃排空加快，增加胃窦部时相活性。此外，该药尚有刺激催乳激素释放的作用。甲氧氯普胺的副作用较常见昏睡、烦躁不安、倦怠无力，另该药大剂量或长期应用可能因阻断多巴胺受体，表现为帕金森综合症的症状。(2)多潘立酮是外周性多巴胺受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动和张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠肠运动，协调幽门的收缩，同时也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力。由于它对血脑屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用，国外有静脉大剂量注射引起癫痫发作的报道(国内无此制剂)，但该药是一种强有力的催乳激素释放药，可能导致月经失调。(3)伊托必利具多巴胺受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用，通过刺激内源性乙酰胆碱释放并抑制其水解而增强胃与十二指肠运动，促进胃排空，并具有中度镇吐作用。老年或高龄患者慎用此药。
维生素B都是水溶性维生素，多数是辅酶，参与体内糖、蛋白质和脂肪的代谢。维生素B族有十二种以上，被世界一致公认的有九种，全是水溶性维生素，在体内滞留的时间只有数小时，必须每天补充。B族是所有人体组织必不可少的营养素，是食物释放能量的关键。全是辅酶，参与体内糖、蛋白质和脂肪的代谢，因此被列为一个家族。
所有的维生素B必须同时发挥作用，称为VB的融合作用。单独摄入某种VB，由于细胞的活动增加，从而使对其它VB的需求跟着增加，所以各种VB的作用是相辅相成的，所谓“木桶原理”。罗杰·威廉博士指出，所有细胞对VB的需求完全相同。
维生素B大家族常用的成员有B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12。它们的作用分述如下。
维生素B1,又称为硫胺素，能促进肠胃蠕动，增加食欲。维生素B1可抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用。B1缺乏时，该酶活性增高，加速乙酰胆碱的水解。乙酰胆碱是传递神经冲动的重要物质，它缺乏时，可使神经传导障碍，尤其影响支配胃肠道、腺体等处的神经传导，造成胃肠蠕动缓慢、腹胀、消化腺分泌减少，使食欲减低。
维生素B2是体内黄素酶类辅基的组成部分。可转化为黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，均为组织呼吸的重要辅酶，在酶系统中起递氢的作用，参与糖、蛋白质、脂肪代谢，并能维持正常视觉功能。另外维生素B2可激活维生素B6，使色氨酸转换为烟酸，可能与维持红细胞的完整性有关。它能维持和改善上皮组织，如消化道黏膜组织的健康。当人体缺少B2，尤其是严重缺乏时，人体腔道的粘膜层就会出现问题，引起粘膜病变，增强化学致癌物的致癌作用。因此维生素B2可防治癌症。
维生素B3，又称为烟酸，在体内构成脱氢酶的辅酶，是B族维生素中人体需要量最多者，它不但是维持消化系统健康的维生素，也能减轻胃肠障碍。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。可促进消化系统的健康，减轻胃肠障碍，有效减轻便秘症状。维生素B3目前常用的形式是烟酸或烟酰胺，若其缺乏时，可引起口角炎、舌炎、腹泻等，腹泻是本病的典型症状，早期多患便秘，其后因肠壁、消化腺体、肠壁及黏膜、绒毛的萎缩和肠炎的发生常有腹泻，大便呈水样或糊状，量多而有恶臭，也可带血，如病变接近肛门可出现里急后重。腹泻往往严重和难治，可合并吸收障碍。
维生素B5，又称为泛酸，其活性形式是辅酶A，在体内是酰基载体，参与糖、脂肪、蛋白质的代谢。它们是协同作用，调节新陈代谢，维持皮肤和肌肉的健康，增进免疫系统和神经系统的功能，促进细胞生长和分裂(包括促进红血球的产生，预防贫血发生)。维生素B5目前常用的形式是泛酸钙或泛酸钠。缺乏维生素B5的症状有食欲不振、消化不良，易患十二指肠溃疡。
维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺3种，可互相转化。在体内与ATP经酶作用转变成有生理活性的多种酶的辅酶，从而参与氨基酸及脂肪的多种代谢功能。与维生素B1合用，有较强的止痛作用，维生素B12可增强两者联用的止痛效果，缓解因外周神经疾病和脊髓疾病所致的疼痛。有研究报道维生素B6与阿奇霉素混合静滴可减轻阿奇霉素对胃肠道副作用。主要作用在人体的血液、肌肉、神经、皮肤等。功能有抗体的合成、消化系统中胃酸的制造、脂肪与蛋白质利用(尤其在减肥时应补充)、维持钠/钾平衡(稳定神经系统)。维生素B6缺乏损害细胞并影响体液免疫功能，给予维生素B6可提高免疫力，减少体内致癌物，有一定的防癌作用。
维生素B7，又称维生素H、生物素、辅酶R，参与体内的脂肪酸和碳水化合物的代谢；促进蛋白质的合成；生物素是羧基载体，还参与维生素B12、叶酸、泛酸的代谢；促进尿素合成与排泄。增强机体的免疫反应和感染的抵抗力，稳定正常组织的溶酶体膜，维持机体的体液免疫、细胞免疫并影响一系列细胞因子的分泌，提高人体免疫功能。减轻肛周湿疹和瘙痒的症状。生物素侧链羧基可通过酰胺键与酶的赖氨酸残基相连。
维生素B9，又称为叶酸，由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸残基组成的水溶性B族维生素。本药由肠道吸收后，经门静脉进人肝脏，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下，转变为具有活性的四氢叶酸。四氢叶酸是体内转移“一碳基团”的载体。“一碳基团”可以连接在四氢叶酸5位或10位碳原子上，主要参与嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成与转化。尿嘧啶核苷酸转化为胸腺嘧啶核苷酸时所需的甲基即来自携有“一碳基团”的四氢叶酸所提供的甲烯基。因此，叶酸缺乏可致“一碳基团”转移障碍，胸腺嘧啶核苷酸合成困难，DNA合成受到影响，从而使细胞分裂速度减慢，仅停留在G1期，而S期及G2期相对延长。上述改变不仅会影响造血细胞(引起巨幼细胞性贫血)，也会累及体细胞(尤其是消化道黏膜细胞)。叶酸缺乏可导致B1吸收障碍。叶酸对于女性的健康好处广受医学界注意，除了怀孕与哺乳期的妇女应该补充，能够用于预防直肠癌和心脏病。它也被发现能阻止自由基对染色体破坏，人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。
脱氧腺苷钴胺素是维生素B12在体内主要存在形式，是一种含钴的红色化合物，需转化为甲基钴胺和辅酶B12后才具有活性。维生素B12与叶酸在DNA合成方面发挥着重要的作用。此外维生素B12在红细胞的成熟和神经系统正常维持方面也发挥着重要作用。它和叶酸的作用常互相关联。叶酸在细胞中有多种辅脢形式，有研究提示叶酸对胃肠道癌的发生有干预作用，叶酸可治疗萎缩性胃炎、改善胃粘膜病理。
酒石酸氢胆碱有促使磷脂转变、加速脂肪的运转及利胆作用；肌醇可促进细胞新陈代谢、助长发育、增进食欲。对氨基苯甲酸(PABA)实际上是叶酸的一种成分，在体内它的作用是辅酶，它与叶酸一道工作以促进蛋白质的代谢和血细胞的生成。
维生素C又称抗坏血酸，是抗氧化维生素当中的一种，它参与体内羟化反应，为形成骨骼、牙齿、结缔组织及非上皮组织细胞间粘物所必需，可维持牙齿、骨骼、血管的正常功能，增加对疾病的抵抗能力。据有关资料报道维生素C在各人群中有不同程度的缺乏。当身体出现一些小毛病时，就应该及时补充适量的维生素和矿物质来改善营养缺乏症，尤其是中老年应较为重视。维生素对许多疾病都有预防作用，而许多疾病的发生可能或多或少与维生素C的缺乏有关系，另外维生素C还能和许多其他药物联合用药治疗某些疾病。维生素C是一种抗氧化剂，保护身体免于自由基的威胁，维生素C同时也是一种辅酶。许多研究证明维生素C可以阻断致癌物N～亚硝基化合物合成，防止盐腌、渍和熏制食品含亚硝酸盐(咸肉、香肠之类也一样)中致癌物亚硝酸铵的形成，预防癌症，特别是对直肠癌和结肠癌有较好的预防作用。同时具有软化肛肠血管、增加肛肠弹性的作用。VC容易被热或氧化剂破坏，特别是光、微量重金属和荧光物质等更能促进其氧化，这使得VC在应用上受到了很大地限制。因此，维生素C的衍生物，包括VC的金属盐类、VC与各种酸形成的酯类及VC与糖类的化合物等，既能克服VC不稳定的缺点，又能更好地发挥VC的生理功能。这些衍生物包括维生素C(L-抗坏血酸)、维生素C钠(L-抗坏血酸钠)、维生素C磷酸酯镁、维生素C多磷酸酯、维生素C棕榈酸酯、维生素C硬脂酸酯、维生素C葡萄糖化合物等。
从作用机制上看，维生素B族是参与人体能量代谢的重要辅酶，而维生素C可以促进人体对维生素B族成员的吸收。复合维生素B、C通过增强人体的能量代谢，为胃肠提供更多的能量来改善胃肠动力不足所引起的功能性消化不良。这种能量代谢的增强包括协助碳水化合物和脂肪释放能量、分解氨基酸及输送含有营养素的氧及能量到整个机体。这些化合物都存在于天然食物中，一般在体内不能合成或合成量较少，不能满足需要。一般水溶性维生素在人体内停留的时间不超过24小时。如果缺乏，会影响糖、脂肪和蛋白质的代谢；如果不能及时补充，对身体的生长发育不利。另外，由于缺乏维生素而对于骨骼、神经、角膜组织造成的损伤，即使以后补充得再充足也无法弥补，只能阻止其进一步的损伤。因此，水溶性的维生素必须坚持每天补充，这样才能保持健康。
为全面补充这些营养元素，通常将多种维生素同时添加作为原料，制作成含有多种维生素的产品，如多维片剂、多维颗粒等。这类产品的优点是通过一次服用，就可以达到同时补充多种维生素的作用，方便便捷，受到越来越多消费者的喜爱。复合维生素B、C将有可能成为一种新的具有较高安全性的促进胃肠系统动力的药物或保健食品，我们已有证据证明维生素B、C对胃肠系统动力的促进作用，特别是在病理状态下，维生素B、C对胃肠系统动力紊乱的治疗和调节作用。另外由于维生素B家族成员众多，并且存在相互依赖的关系，因此维生素B的成分、剂量选择和配伍，对于制备治疗或调节胃肠系统动力紊乱的药物或保健食品至关重要。
目前，制作多维片剂或者多维矿物颗粒的过程是将多种维生素和多种矿物质原料以及成型辅料等一起混合、制粒，经干燥后制得多维颗粒，或再进行压片做成片状。另外，也有将多种维生素等原料和辅料与大豆油混合，添加助悬剂做成多维软胶囊。
但是采用上述工艺方法制成的产品存在一定的不足，因为本身化学性质原因，某些维生素和其他原辅料接触会发生反应，从而使维生素的含量降低，进而导致产品功效降低。
发明内容
A.发明概述
本发明涉及在有此需要之对象中促进胃肠系统动力的方法，其中所述对象患有胃肠系统动力匮乏相关的状态或疾病(即，失调症、病症、症状或者药物或手术引起的功能障碍)。该方法包括向有此需要之对象施用治疗有效量的维生素B和维生素C族组合物。本发明中所指的维生素包括其相应的类似物或衍生物，如维生素B1是指硫胺素或其类似物或衍生物；维生素B2是指核黄素或其类似物或衍生物；维生素B3是指烟酸或其类似物或衍生物，常用的是烟酸或烟酰胺；维生素B5是指泛酸或其类似物或衍生物，常用的是泛酸钙或泛酸钠；维生素B6是指吡哆醇或其类似物或衍生物；维生素B7是生物素或其类似物或衍生物；维生素B9是指叶酸或其类似物或衍生物；维生素B12是指氰钴胺或其类似物或衍生物；维生素C是指抗坏血酸或其类似物或衍生物；等等。本发明提供的一种复合维生素BC族组合物，其可用于预防和/或治疗与胃肠系统动力匮乏相关的状态或疾病。其中所述复合维生素BC族组合物包括维生素B族组合物或其类似物或衍生物和维生素C或其类似物或衍生物。其中所述复合维生素BC族组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合。
另一方面，本发明提供了一种组合物，该组合物包括有效量的维生素B族、维生素C族组合物以及药学上可接受的载体。该组合物的成分包括有效剂量的选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C以及药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7以及药学上可接受的载体。在一个更优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明涉及一种组合物，该组合物包括有效量的维生素BC族组合物以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。该组合物包括有效量的选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的成分或者组合物以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。一个优选实施方案中，该组合物包括有效剂量的选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B9、维生素C中任意八种成分的组合以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。在一个优选实施方案中，该组合物包括有效量的维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C以及有效量的治疗和/或预防胃肠疾病的药物。
促进胃肠动力被用于在有此需要之对象中治疗由药物引起的胃肠功能障碍(例如，阿片类药物，如吗啡引起之肠道功能障碍或便秘)的方法中，该方法包括施用治疗有效量的维生素B、C族组合物。所述对象可正在使用阿片物质或阿片类物质进行手术后疼痛控制或慢性疼痛控制。阿片物质和阿片类物质的实例包括吗啡、可待因、羟考酮、氢可酮(hydrocodone)、美沙酮(methadone)、芬太尼(fentanyl)以及其与抗炎剂(例如对乙酰氨基酚或阿司匹林)的组合。其中所述复合维生素B、C组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。
促进胃肠动力可用于在有此需要之对象中治疗胃轻瘫，其通过施用治疗有效量的维生素B、C族组合物。其中所述复合维生素B、C组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。
在另一实施方案中，促进胃肠动力被用于在有此需要之对象中治疗胃食管反流病(gastro esophageal reflux disease,GERD)之方法中，该方法包括施用治疗有效量的维生素B、C族组合物。其中所述复合维生素B、C组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个具体实施方案中，所述胃食管反流病为夜间胃食管反流病。
本发明还提供了在有此需要之对象中促进胃肠动力以治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)的方法，其通过施用治疗有效量的维生素B、C族组合物来实现。其中所述复合维生素B、C组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。
本发明还提供了在有此需要之对象中促进胃肠动力以治疗便秘的方法，其通过施用治疗有效量的维生素B、C族组合物来实现。所述便秘包括功能性(不良生活习惯、饮食习惯，老年性等无器质性病因的便秘)和药物引起的便秘。其中所述复合维生素B、C组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。
在一个实施方案中，促进胃肠动力被用于在有此需要之对象中治疗由手术引起或相关的胃肠功能障碍(例如手术后肠蠕动减慢)的方法中，该方法包括施用治疗有效量的维生素B、C族组合物。其中所述复合维生素B、C组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。在一个更优选的实施方案中，维生素BC族组合物是包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。
优选的实施方案的成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C。优选实施方案的成分是选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C中任意八种成分的组合。优选实施方案是维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B7、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素C的组合物。优选实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7的组合物。更优选的实施方案是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素B9、维生素B7、维生素C的组合物。
本发明的复合维生素BC族组合物的剂型可以为口嚼片，但不限于此，本发明组合物还可加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧剂、络合剂等药用载体，以常规的制剂方法制成任何一种常用的口服剂型，如分散片、颗粒剂、胶囊剂、口服液等其他剂型。特别的为了避免了维生素BC族组合物多种有效成分接触后相互影响并保持具有良好的稳定性。本发明的复合维生素BC产品可分别由一种或者多种活性成分组合制剂构成。
本发明的复合维生素BC族组合物，其各组份的重量配比可有多种选择，其均对胃肠系统动力有相应的促进作用。在某些实施方案中，其可包含如下重量配比的组份：5-15份维生素B1，5-15份维生素B2，5-25份维生素B3，10-110份维生素B5，5-15份维生素B6，0.01-0.1份维生素B7，5-500份维生素C，0.01-0.1份维生素B12，，0.01-0.1份维生素B9。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物是包含如下重量配比的组份中任意八种成分的组合：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C和0.01份维生素B12。在一个优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9。在一个更优选实施方案中，维生素BC族组合物包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。在一个更优选实施方案中，维生素BC族组合物是如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份维生素B7，15份维生素C，0.04份维生素B9和0.01份维生素B12。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种复合维生素B、C组合物产品(维生素BC产品)，同时也提供一种复合B、C族复合维生素BC产品的制备方法，该方法制得的产品生物利用度高，避免了多种有效成分接触后相互影响，具有良好的稳定性。该复合维生素BC产品的活性成分包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素B5、维生素B7以及其它维生素的一种或者多种。本发明的复合维生素BC产品由三种活性成分组合构成，其中第一种活性成分组合包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12的一种或者多种，第二种活性成分组合包含维生素C、维生素B5的一种或者多种，第三种活性成分组合包含维生素B7或其他维生素。在一个优选实施方案中，其中第一种活性成分组合包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12，第二种活性成分组合包含维生素C和维生素B5，第三种活性成分组合包含维生素B7。在另一个优选实施方案中，其中第一种活性成分组合是维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9和维生素B12，第二种活性成分组合是维生素C和维生素B5，第三种活性成分组合是维生素B7。这三种活性成分组合可做成各自的制剂形式，再采用多种技术方案制成复合维生素BC产品。这三种活性成分组合也可都制成颗粒后，再采用多种技术方案制成复合维生素BC产品。在一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，混合压片，制成复合维生素BC单层片制剂产品；在另一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，每种活性成分组合压成一层，制成复合维生素BC三层片制剂产品；在另一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，分别压片，灌装入胶囊中，制成复合维生素BC胶囊产品；在另一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，分别压片，分别包装或混合包装在不同的瓶子、袋子或药用容器中制成复合维生素BC三种片制剂产品。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
复合维生素BC制剂产品由三种活性成分组合，分别制成颗粒后，压片包装而成，每一种活性成分组合的颗粒配方包含一种或多种活性成分及填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，不同的活性成分对应相同或不同的辅料。在一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，混合压片，制成复合维生素BC单层片制剂产品；在另一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，每种活性成分组合压成一层，制成复合维生素BC三层片制剂产品；在另一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，分别压片，灌装入胶囊中，制成复合维生素BC胶囊产品；在另一个优选实施方案中，将三种活性成分组合分别制成颗粒后，分别压片，分别包装或混合包装在不同的瓶子、袋子或药用容器中制成复合维生素BC三种片制剂产品。
一种复合维生素BC三层片制剂产品，由第一层、第二层和第三层构成，所述第二层位于第一层和第三层之间，每一层由不同的颗粒压片而成，每一层的颗粒配方包含一种或多种活性成分及填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，不同的活性成分对应相同或不同的辅料，本发明通过多种维生素分别制粒后再进行特殊压片，制成三层片形式，使不同的活性成分处于不同的辅料中，既减少了辅料不当造成的活性成分不稳定，也减少了不同活性成分之间的相互影响，从而起到保证活性成分稳定的效果。
本发明所述复合维生素BC三层片制剂产品的第一层的活性成分包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12的一种或者多种，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅、明胶、硬脂酸镁等的一种或多种。将第一层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第一层片总混颗粒。第一层片总混颗粒中包含VB1/VB2/VB3/VB6颗粒，维生素B9颗粒和VB12颗粒。其中，优选的，将0.1-48份维生素B1，0.1-25份维生素B2，0.1-48份维生素B3，1-50份维生素B6，1-100份微晶纤维素，1-100份甘露醇，0.1-8.5份羧甲基纤维素钠，0.1-13份聚维酮K30首先压制成VB1/VB2/VB3/VB6颗粒；0.01-0.20份维生素B9，0.1-22.5份微晶纤维素、0.01-1.0份甘露醇，0.01-1.8份羧甲基淀粉钠，0.1-48.0聚维酮K30压制成维生素B9颗粒；0.001-0.05份维生素B12，0.1-50份微晶纤维素，0.001-0.33份二氧化硅，0.01-3.33份明胶压制成VB12颗粒。其中，另一种优选的活性成分组合是48份维生素B1，25份维生素B2，48份维生素B3，50份维生素B6，0.20份维生素B9和0.05份维生素B12。将以上三种颗粒混合均匀后得到第一层片总混颗粒。
本发明所述复合维生素BC三层片制剂产品的第二层的活性成分包含维生素C、维生素B5的一种或者多种，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30的一种或多种。将第二层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第二层片总混颗粒。第二层片总混颗粒中包含VC颗粒和维生素B5颗粒。其中优选的，以重量份计，将维生素C1-75份，微晶纤维素1-50份，甘露醇1-50份，羧甲基淀粉0.1-3.8份，聚维酮K30 0.1-4.8份压制成VC颗粒；将维生素B5 1-52份，微晶纤维素1-70份，甘露醇1-70份，羧甲基淀粉钠0.1-3.50份，聚维酮K300.01-0.625份压制成维生素B5颗粒。其中，另一种优选的活性成分是75份维生素C，52份维生素B5。将以上两种颗粒混合均匀后得到第二层片总混颗粒。
本发明所述复合维生素BC三层片制剂产品的第三层的活性成分包含维生素B7或其他维生素，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、薄膜包衣材料的一种或多种。将第三层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第三层片总混颗粒。第三层片总混颗粒中包含维生素B7颗粒。其中优选的，以重量份计，维生素B7 0.001-0.05份，微晶纤维素1-25份，甘露醇0.1-25份，羧甲基淀粉钠0.01-1.1份，聚维酮K30 0.01-2.0份，薄膜包衣材料0.1-10.63份压制成维生素B7颗粒；将微晶纤维素1-80份，甘露醇1-80份，羧甲基淀粉钠0.1-4.25份，聚维酮K30 0.1-8.5份压制成空白颗粒。其中，另一种优选的活性成分是0.05份维生素B7。将以上两种颗粒混合均匀后得到第三层片总混颗粒。
将第一层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第一层片总混颗粒；将第二层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第二层片总混颗粒；将第三层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第三层片总混颗粒；将第一层总混颗粒、第二层总混颗粒和第三层总混颗粒压制成三层片。具体的过程包括将第一层总混颗粒倒入三层压片机的第一个物料漏斗中，运行压片机，调节参数，使片重达到目标片重±5％；再将第二层总混颗粒倒入第二个物料漏斗中，调节参数，使(第一层片+第二层片)总重达到目标片重±5％；最后将第三层总混颗粒倒入第三个物料漏斗中，调节参数，使(第一层片+第二层片+第三层片)总重达到目标片重±5％。待三层片片重与硬度稳定后开始正式压片，然后进行包衣、包装。
一种复合维生素BC胶囊，由三种片剂包装在硬壳胶囊中构成，每一种片剂由不同的颗粒压片而成，每一种片剂的颗粒配方包含一种或多种活性成分及填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，不同的活性成分对应相同或不同的辅料，本发明通过多种维生素分别制粒后再进行压片，制成三种不同的片剂，使不同的活性成分处于不同的辅料中，既减少了辅料不当造成的活性成分不稳定，也减少了不同活性成分之间的相互影响，从而起到保证活性成分稳定的效果。
本发明所述胶囊中的第一种片剂，活性成分包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12的一种或者多种，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅、明胶、硬脂酸镁等的一种或多种。将第一种活性成分和辅料混合后制粒，形成第一片总混颗粒。第一片总混颗粒中包含VB1/VB2/VB3/VB6颗粒，维生素B9颗粒和VB12颗粒。其中，优选的，将0.1-48份维生素B1，0.1-25份维生素B2，0.1-48份维生素B3，1-50份维生素B6，1-100份微晶纤维素，1-100份甘露醇，0.1-8.5份羧甲基纤维素钠，0.1-13份聚维酮K30首先压制成VB1/VB2/VB3/VB6颗粒；0.01-0.20份维生素B9，0.1-22.5份微晶纤维素、0.01-1.0份甘露醇，0.01-1.8份羧甲基淀粉钠，0.1-48.0聚维酮K30压制成维生素B9颗粒；0.001-0.05份维生素B12，0.1-50份微晶纤维素，0.001-0.33份二氧化硅，0.01-3.33份明胶压制成VB12颗粒。其中，另一种优选的活性成分组合是48份维生素B1，25份维生素B2，48份维生素B3，50份维生素B6,0.20份维生素B9和0.05份维生素B12。将以上三种颗粒混合均匀后压片得到第一种片剂。
本发明所述胶囊中的第二种片剂，活性成分包含维生素C、维生素B5的一种或者多种，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30的一种或多种。将第二种活性成分和辅料混合后制粒，形成第二片总混颗粒。第二片总混颗粒中包含维生素C颗粒和维生素B5颗粒。其中，优选的，以重量份计，将维生素C1-75份，微晶纤维素1-50份，甘露醇1-50份，羧甲基淀粉0.1-3.8份，聚维酮K30 0.1-4.8份压制成VC颗粒；将维生素B5 1-52份，微晶纤维素1-70份，甘露醇1-70份，羧甲基淀粉钠0.1-3.50份，聚维酮K30 0.01-0.625份压制成维生素B5颗粒。其中，另一种优选的活性成分组合是75份维生素C和52份维生素B5。将以上两种颗粒混合均匀后压片得到第二种片剂。
本发明所述胶囊中的第三种片剂，活性成分包含维生素B7或其他维生素，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、薄膜包衣材料的一种或多种。将第三种活性成分和辅料混合后制粒，形成第三片总混颗粒。第三片总混颗粒中包含维生素B7颗粒和空白颗粒。其中优选的，以重量份计，维生素B7 0.001-0.05份，微晶纤维素1-25份，甘露醇0.1-25份，羧甲基淀粉钠0.01-1.1份，聚维酮K30 0.01-2.0份，薄膜包衣材料0.1-10.63份压制成维生素B7颗粒；将微晶纤维素1-80份，甘露醇1-80份，羧甲基淀粉钠0.1-4.25份，聚维酮K30 0.1-8.5份压制成空白颗粒。其中，另一种优选的活性成分是0.05份维生素B7。将以上两种颗粒混合均匀后压片得到第三种片剂。
通过使用胶囊灌装机，将三种片剂灌装进同一个胶囊中，然后进行包装。优选的，将3片第一种片,2片第二种片和1片第三种片(维生素B7片)灌装进同一个胶囊中，然后进行包装。
一种复合维生素BC三种片制剂产品，由三种片剂构成，每一种片剂由不同的颗粒压片而成，每一种片剂的颗粒配方包含一种或多种活性成分及填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，不同的活性成分对应相同或不同的辅料，本发明通过多种维生素分别制粒后再进行压片，制成三种不同的片剂，使不同的活性成分处于不同的辅料中，既减少了辅料不当造成的活性成分不稳定，也减少了不同活性成分之间的相互影响，从而起到保证活性成分稳定的效果。
将第一种片的活性成分和辅料混合后制粒，形成第一种片颗粒，将第二种片的活性成分和辅料混合后制粒，形成第二种片颗粒，将第三种片的活性成分和辅料混合后制粒，形成第三种片颗粒，分别将三种片剂混合均匀的颗粒转移至旋转压片机中进行压片得到三种不同的片剂并分别进行包衣，将三种片剂分别包装或混合包装在不同的瓶子、袋子或药用容器中。
本发明所述的复合维生素BC三种片制剂产品的第一种片剂，活性成分包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9、维生素B12的一种或者多种，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅、明胶、硬脂酸镁等的一种或多种。将第一种活性成分和辅料混合后制粒，形成第一片总混颗粒。第一片总混颗粒中包含VB1/VB2/VB3/VB6颗粒，维生素B9颗粒和VB12颗粒。其中，优选的，将0.1-48份维生素B1，0.1-25份维生素B2，0.1-48份维生素B3，1-50份维生素B6，1-100份微晶纤维素，1-100份甘露醇，0.1-8.5份羧甲基纤维素钠，0.1-13份聚维酮K30首先压制成VB1/VB2/VB3/VB6颗粒；0.01-0.20份维生素B9，0.1-22.5份微晶纤维素、0.01-1.0份甘露醇，0.01-1.8份羧甲基淀粉钠，0.1-48.0聚维酮K30压制成维生素B9颗粒；0.001-0.05份维生素B12，0.1-50份微晶纤维素，0.001-0.33份二氧化硅，0.01-3.33份明胶压制成VB12颗粒。其中，另一种优选的活性成分组合是48份维生素B1，25份维生素B2，48份维生素B3，50份维生素B6,0.20份维生素B9和0.05份维生素B12。将以上三种颗粒混合均匀后压片得到第一种片剂。
本发明所述的复合维生素BC三种片制剂产品的第二种片剂，活性成分包含维生素C、维生素B5的一种或者多种，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30的一种或多种。将第二种活性成分和辅料混合后制粒，形成第二片总混颗粒。第二片总混颗粒中包含维生素C颗粒和维生素B5颗粒。其中优选的，以重量份计，将维生素C1-75份，微晶纤维素1-50份，甘露醇1-50份，羧甲基淀粉0.1-3.8份，聚维酮K30 0.1-4.8份压制成VC颗粒；将维生素B5 1-52份，微晶纤维素1-70份，甘露醇1-70份，羧甲基淀粉钠0.1-3.50份，聚维酮K30 0.01-0.625份压制成维生素B5颗粒。其中，另一种优选的活性成分组合是75份维生素C和52份维生素B5。将以上两种颗粒混合均匀后压片得到第二种片剂。
本发明所述复合维生素BC三种片制剂产品的第三种片剂，活性成分包含维生素B7或其他维生素，辅料包含微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、薄膜包衣材料的一种或多种。将第三种活性成分和辅料混合后制粒，形成第三片总混颗粒。第三片总混颗粒中包含维生素B7颗粒和空白颗粒。其中优选的，以重量份计，维生素B7 0.001-0.05份，微晶纤维素1-25份，甘露醇0.1-25份，羧甲基淀粉钠0.01-1.1份，聚维酮K30 0.01-2.0份，薄膜包衣材料0.1-10.63份压制成维生素B7颗粒；将微晶纤维素1-80份，甘露醇1-80份，羧甲基淀粉钠0.1-4.25份，聚维酮K30 0.1-8.5份压制成空白颗粒。其中，另一种优选的活性成分组合是0.05份维生素B7。将上述三种片剂分别包装或混合包装在不同的瓶子、袋子或药用容器中形成复合维生素BC三种片制剂产品。
B.定义
除另有定义，这里使用的所有科技术语与本发明所属技术领域的普通技术人员理解含义相同。所有专利文献、专利申请文献、公开的专利文献和其它出版物均作为参考。如本节阐述的定义与上述参考文献所述的定义不一致或相反时，以本节阐述的定义为准。
除非在上下文中明确表明，在此所用“一个”的意思是“至少一个”或“一个或多于一个”。
术语“份”，特别是涉及一个给定的量，是指正负偏差在10％以内的量。
此处所使用的术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”及其任何变体旨在涵盖非独占性的包含物，例如包含、包括或含有一种元素或一列表的元素的过程、方法、加工产品或物质的组合物不仅包括那些元素还可能包括没有明确地列出的或该过程、方法、加工产品或物质的组合物的固有的其它元素。
此处所用的术语“维生素B族组合物”包括所有的维生素B化合物或其类似物或衍生物，如维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)和维生素B6等。本发明中所指的维生素包括其相应的类似物或衍生物，如维生素B1是指硫胺素或其类似物或衍生物；维生素B2是指核黄素或其类似物或衍生物；维生素B3是指烟酸或其类似物或衍生物，如烟酸、烟酰胺等；维生素B5是指泛酸或其类似物或衍生物，如泛酸钙、泛酸钠等；维生素B6是指吡哆醇或其类似物或衍生物；维生素B7是生物素或其类似物或衍生物；维生素B9是指叶酸或其类似物或衍生物；维生素B12是指氰钴胺或其类似物或衍生物；维生素C是指抗坏血酸或其类似物或衍生物，如维生素C棕榈酸酯、维生素C钠、维生素C钙、维生素C钾以及维生素C磷酸酸镁等。
此处所用的术语“类似物”是指结构大致相同、并具有相同生物活性但可以有不同程度活性的任何两个以上分子或者是其中片段。所用术语“衍生物”是指化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的化合物。
附图说明
图1：单次9组分维生素BC给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
图2：单次8组分组合1、组合2给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
图3：单次8组分组合3、组合4给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
图4：单次8组分组合5、组合6给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
图5：单次8组分组合7、组合8、组合9给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
图6：单次维生素BC给药对小鼠小肠能量代谢ATP含量的影响
图7：多次维生素BC给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进功能的影响
图8：多次9组分维生素BC给药对小鼠小肠能量代谢ATP含量的影响
具体实施例
实施例1单次9组分维生素BC给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
1.1实验方法
选用20-25g的C57BL/6小鼠，雄性。随机分为正常对照组、洛哌丁胺模型组、9组分维生素BC低剂量组(0.75X)、维生素BC中剂量组(1.5X)和维生素BC高剂量组(3X)。小鼠禁食不禁水22～24小时后，灌胃给药，给药体积20ml/kg。30min后，一次性皮下注射给予剂量为2.5mg/kg洛哌丁胺(用1％吐温80生理盐水配制)，给药体积为10ml/kg。30分钟后，灌胃给予5％墨汁，给药体积为10ml/kg。给予墨汁20分钟后，脱颈椎处死动物，立即打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部的肠管，测量小肠总长度，从幽门至墨汁前沿为墨汁推进长度，计算小肠墨汁推进率(％)＝(墨汁推进长度/小肠总长度)×100％。
1.2实验药物
维生素BC组成成分表(小鼠)：
Figure BDA0003920019790000181
Figure BDA0003920019790000191
1.3实验结果
实验结果(图1)显示模型组小肠推进率明显低于正常对照组。给予中剂量9组分维生素BC后，小鼠小肠推进率显著增高；随着剂量的提升，高剂量9组分维生素BC的小肠推进药效更加明显，具有剂量依赖性(N＝16)。
实施例2筛选8组分维生素BC给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
2.1实验方法
8组分为从9组分中去除任意一个成分的组合。分别为8组分组合1(去除B1)、8组分组合2(去除B2)、8组分组合3(去除B3)、8组分组合4(去除B5)、8组分组合5(去除B6)、8组分组合6(去除VC)、8组分组合7(去除B7)、8组分组合8(去除B9)、8组分组合12(去除B12)。
2.2实验药物
8组分组合表
Figure BDA0003920019790000192
2.3实验结果
2.3.1单次8组分组合1、组合2给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
实验结果(图2)显示模型组小肠推进率明显低于正常对照组。给予9组分维生素BC后，小鼠小肠推进率显著高于模型组，给予8组分组合1和组合2后的小肠推进率有一定程度提高(N＝8～10)。
2.3.2单次8组分组合3、组合4给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
实验结果(图3)显示模型组小肠推进率明显低于正常对照组。给予9组分维生素BC后，小鼠小肠推进率显著高于模型组，给予8组分组合3后的小肠推进率亦显著性增高，给予8组分组合4(去除维生素B5)后的小肠推进率有一定程度提高(N＝8～10)。
2.3.3单次8组分组合5、组合6给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
实验结果(图4)显示模型组小肠推进率明显低于正常对照组。给予9组分维生素BC后，小鼠小肠推进率显著高于模型组，给予8组分组合5和8组分组合6组后的后的小肠推进率有一定程度提高(N＝8～10)。
2.3.4单次8组分组合7、组合8、组合9给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进率的影响
实验结果(图5)显示模型组小肠推进率明显低于正常对照组。给予9组分维生素BC后，小鼠小肠推进率显著高于模型组，给予8组分组合7、组合8、组合9后的小肠推进率有一定程度提高(N＝8～10)。
实施例3单次维生素BC给药对小鼠小肠能量代谢ATP含量的影响
3.1实验方法
选用20-25g的C57BL/6小鼠，雄性。随机分为正常对照组、9组分维生素BC低剂量组(0.75X)、9组分维生素BC中剂量组(1.5X)和9组分维生素BC高剂量组(3X)。小鼠禁食不禁水22～24小时后，灌胃给药，给药体积20ml/kg。30min后脱颈椎处死动物，剪取上端自幽门处约3cm肠管，放入生理盐水中清洗，排出食糜，用吸水纸擦干放入1.5mL的EP管中液氮速冻。液氮研磨成粉后，抽提ATP。加入Phenol–TE(50mg加入1mL)，充分混匀，室温静置10min，12000g离心10min取上清。1mL加入200μL氯仿和600μL去离子水，震荡20s混匀，12000g离心10min取上清，取20μL加入100μL ATP检测液(碧云天试剂盒)测定发光值。
3.2实验结果
实验结果(图6)显示给予9组分维生素BC后小鼠小肠ATP含量升高，，而与正常组相比，高剂量组小肠ATP含量显著性增高(N＝35-39)。说明维生素BC可能通过提高小肠能量代谢水平从而治疗便秘。
实施例4多次维生素BC给药对洛哌丁胺致便秘小鼠小肠推进功能的影响
4.1实验方法
选用20-25g的C57BL/6小鼠，雄性。随机分为正常对照组、洛哌丁胺模型组、9组分维生素BC低剂量组(0.75X)、维生素BC中剂量组(1.5X)和维生素BC高剂量组(3X)。连续给药七天,一天的剂量分两次给药，上下午各一次。第八天小鼠禁食自由饮水约20～24小时后，灌胃给药，给药体积20ml/kg。30min后，一次性皮下注射给予剂量为2.5mg/kg洛哌丁胺(用1％吐温80生理盐水配制)，给药体积为10ml/kg。30分钟后，灌胃给予5％墨汁，给药体积为10ml/kg。给予墨汁20分钟后，脱颈椎处死动物，立即打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部的肠管，测量小肠总长度，从幽门至墨汁前沿为墨汁推进长度，计算小肠墨汁推进率(％)＝(墨汁推进长度/小肠总长度)×100％。
4.2实验结果
实验结果(图7)显示模型组小肠推进率明显低于正常对照组。给予多剂量9组分维生素BC后，小鼠小肠推进率显著增高；低剂量9组分维生素BC的小肠推进药效同高剂量(N＝30)。
实施例5多次9组分维生素BC给药对小鼠小肠能量代谢ATP含量的影响
5.1实验方法
选用20-25g的C57BL/6小鼠，雄性。随机分为正常对照组、9组分维生素BC低剂量组(0.75X)、9组分维生素BC中剂量组(1.5X)和9组分维生素BC高剂量组(3X)。连续给药七天,一天的剂量分两次给药，上下午各一次。第八天小鼠禁食自由饮水约20～24小时后，灌胃给药，给药体积20ml/kg。30min后脱颈椎处死动物，剪取上端自幽门处约3cm肠管，放入生理盐水中清洗，排出食糜，用吸水纸擦干放入1.5mL的EP管中液氮速冻。液氮研磨成粉后，抽提ATP。加入Phenol–TE(50mg加入1mL)，充分混匀，室温静置10min，12000g离心10min取上清。1mL加入200μL氯仿和600μL去离子水，震荡20s混匀，12000g离心10min取上清，取20μL加入100μL ATP检测液(碧云天试剂盒)测定发光值。
5.2实验结果
实验结果(图8)显示给予多剂量9组分维生素BC后小鼠小肠ATP含量升高，而与正常组相比，高剂量组小肠ATP含量显著性增高(N＝36～40)。说明维生素BC可能通过提高小肠能量代谢水平从而治疗便秘。
实施例6复合维生素BC三层片的制备工艺
6.1第一层片的总混颗粒制备
6.1.1VB1/VB2/VB3/VB6颗粒
表1:VB1/VB2/VB3/VB6颗粒配方
成分 mg/片
维生素B<sub>1</sub> 48
维生素B<sub>2</sub> 25
维生素B<sub>3</sub> 48
维生素B<sub>6</sub> 50
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
6.1.2叶酸颗粒
表2:叶酸颗粒配方
成分 mg/片
叶酸 0.20
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
6.1.3VB12颗粒
表3:VB12颗粒配方
成分 mg/片
维生素B<sub>12</sub> 0.05
加入微晶纤维素、二氧化硅，明胶等辅料，配置粘合剂并进行载药。
6.1.4混合工艺
表4:第一层片总混颗粒配方
Figure BDA0003920019790000231
加入微晶纤维素、二氧化硅，硬脂酸镁等辅料，混合得到第一层片总混颗粒。
6.2第二层片总混颗粒制备
6.2.1VC颗粒
表5:维生素C颗粒配方
成分 mg/片
维生素C 75
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
6.2.2泛酸钙颗粒
表6:泛酸钙颗粒配方
成分 mg/片
泛酸钙 52
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
6.2.3混合工艺
表7:第二层总混颗粒配方
成分 mg/片
维生素C颗粒 183.6
泛酸钙颗粒 196.13
加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅，硬脂酸镁等辅料，混合得到第二层片总混颗粒。
6.3第三层片颗粒
6.3.1生物素颗粒
表8:生物素颗粒配方
Figure BDA0003920019790000232
Figure BDA0003920019790000241
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料、薄膜包衣预混合A，将颗粒转入流化床进行包衣，加入15％(w/w)的包衣液，颗粒理论增重20％。
6.3.2空白颗粒
空白颗粒含有微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
6.3.3混合工艺
表9:第三层片总混合颗粒配方
成分 mg/片
生物素颗粒 63.78
空白颗粒 172.75
加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅，硬脂酸镁等辅料，混合得到第三层片总混颗粒。
6.4三层片压片
将第一层总混颗粒倒入三层压片机的第一个物料漏斗中，运行压片机，调节参数，使片重达到目标片重±5％；再将第二层总混颗粒倒入第二个物料漏斗中，调节参数，使(第一层片+第二层片)总重达到目标片重±5％；最后将第三层总混颗粒倒入第三个物料漏斗中，调节参数，使(第一层片+第二层片+第三层片)总重达到目标片重±5％。待三层片片重与硬度稳定后开始正式压片。
6.5包衣
将片芯放入包衣锅中，控制包衣增重3％～4％。
6.6包装
实施例7复合维生素BC胶囊的制备工艺
7.1第一种片VB片
7.1.1VB1/VB2/VB3/VB6颗粒
表10:VB1/VB2/VB3/VB6颗粒配方
成分 mg/片
维生素B<sub>1</sub> 8
维生素B<sub>2</sub> 4.17
维生素B<sub>3</sub> 8
维生素B<sub>6</sub> 8.33
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
7.1.2叶酸颗粒
表11:叶酸颗粒配方
成分 mg/片
叶酸 0.033
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
7.1.3VB12颗粒
表12:VB12颗粒配方
成分 mg/片
维生素B<sub>12</sub> 0.0083
加入微晶纤维素、二氧化硅，明胶等辅料，配置粘合剂并进行载药。
7.1.4混合工艺和压片
表13:VB片最终的总混颗粒配方
Figure BDA0003920019790000251
加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅，硬脂酸镁等辅料，称取处方量混合得到VB片总混颗粒。将总混颗粒倒入压片机，待片重与硬度稳定后开始正式压片，得到VB片。
7.2第二种片VC/P片
7.2.1VC颗粒
表14:维生素C颗粒配方
成分 mg/片
维生素C 18.75
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
7.2.2泛酸钙颗粒
表15:泛酸钙颗粒配方
成分 mg/片
泛酸钙 13
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
7.2.3最终的混合和压片
表16:VC/P片总混颗粒配方
成分 mg/片
维生素C颗粒 45.9
泛酸钙颗粒 49.03
加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅，硬脂酸镁等辅料，混合得到VC/P片总混颗粒。将总混颗粒倒入压片机，待片重与硬度稳定后开始正式压片，得到VC/P片。
7.3第三种片生物素片
7.3.1生物素颗粒
表17:生物素颗粒配方
成分 mg/片
生物素 0.025
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料、薄膜包衣预混合A，将颗粒转入流化床进行包衣，加入15％(w/w)的包衣液，颗粒理论增重20％。
7.3.2最终的混合和压片
表18:生物素片的总混颗粒配方配方
成分 mg/片
生物素颗粒 76.80
加入羧甲基淀粉钠，二氧化硅，硬脂酸镁等辅料并将各组份混合得到生物素片总混颗粒。将总混颗粒倒入压片机中，待片重与硬度稳定后开始正式压片，得到生物素片。
7.4包衣
将片芯放入包衣锅中，控制包衣增重3％～4％。
7.5灌装胶囊
通过使用胶囊灌装机，将3片VB片，2片VC/P片和一个生物素片灌装进同一个胶囊中。
7.6包装
高密度聚乙烯瓶或泡罩包装。
实施例8复合维生素BC三种片的制备工艺
8.1第一种片
8.1.1VB1/VB2/VB3/VB6颗粒
表19:VB1/VB2/VB3/VB6颗粒配方
成分 mg/片
维生素B<sub>1</sub> 48
维生素B<sub>2</sub> 25
维生素B<sub>3</sub> 48
维生素B<sub>6</sub> 50
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
8.1.2叶酸颗粒
表20:叶酸颗粒配方
成分 mg/片
叶酸 0.20
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
8.1.3VB12颗粒
表21:VB12颗粒配方
成分 mg/片
维生素B<sub>12</sub> 0.05
加入微晶纤维素、二氧化硅，明胶等辅料，配置粘合剂并进行载药。
8.1.4混合工艺
表22:第一种片总混颗粒配方
Figure BDA0003920019790000271
Figure BDA0003920019790000281
加入微晶纤维素、二氧化硅，硬脂酸镁，混合得到第一种片总混颗粒。
8.1.5混合总混颗粒并压片
8.1.6包衣
片剂采用透明薄膜包衣，包衣增重1.5％-4％。
8.2第二种片
8.2.1VC颗粒
表23:维生素C颗粒配方
成分 mg/片
维生素C 75
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
8.2.2泛酸钙颗粒
表24:泛酸钙颗粒配方
成分 mg/片
泛酸钙 52
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30等辅料，配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
8.2.3混合工艺
表24:第二种片总混颗粒配方
成分 mg/片
维生素C颗粒 183.6
泛酸钙颗粒 196.125
加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅，硬脂酸镁等辅料，混合得到第二种片总混颗粒。
8.2.4混合总混颗粒并压片
8.2.5包衣
片剂采用透明薄膜包衣，包衣增重1.5％-4％。
8.3第三种片
8.3.1生物素颗粒
表25:生物素颗粒配方
成分 mg/片
生物素 0.05
加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30、薄膜包衣预混合A，将颗粒转入流化床进行包衣，加入15％(w/w)的包衣液，颗粒理论增重20％。
8.3.2空白颗粒
空白颗粒含有微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30。配制粘合剂并预处理原材料。干混，混合10分钟。湿法制粒，得到软材。湿法筛分,干燥并整粒。
8.3.3混合工艺
表26:第三种片总混合颗粒配方
成分 mg/片
生物素颗粒 63.78
空白颗粒 172.75
加入羧甲基淀粉钠、二氧化硅，硬脂酸镁，混合得到第三种片总混颗粒。
8.3.4混合总混颗粒并压片
8.3.5包衣
片剂采用透明薄膜包衣，包衣增重1.5％-4％。
8.4包装
将三种片放入各自的瓶中。
实施例9复合维生素BC的稳定性研究
9.1单层片的稳定性考察
将VC颗粒、VB1/VB2/VB3/VB6/泛酸钙/重酒石酸胆碱/叶酸/生物素/VB12颗粒，按复合维生素BC三种片制剂产品中的比例总混后，压制成单层片，并初步考察稳定性。
各成分的检测方法如下所列：
9.1.1维生素VB12和生物素检测方法
表27：维生素VB12和生物素检测的HPLC系统
系统 HPLC系统包括泵，自动进样器，柱温箱
色谱柱 Agilent ZORBAX SB-C18，4.6x150mm，5-micron
检测器 DAD检测器，检测波长210nm,360nm
9.1.2叶酸检测方法
表28：叶酸检测的HPLC系统
Figure BDA0003920019790000301
9.1.3泛酸钙分析方法
表15：泛酸钙分析的HPLC系统及色谱参数
Figure BDA0003920019790000302
9.1.4维生素B1，B2，B3，B6的检测方法
表29：HPLC系统及色谱参数
Figure BDA0003920019790000303
9.1.5维生素C的检测方法
取供试品20片，研磨充分，精密称取约相当于0.2g维生素C的供试品粉末，置于碘瓶中，精密量取新沸过的冷水和稀醋酸加入碘瓶中，超声5分钟过后振摇，迅速过滤，精密量取续滤液50mL置于另一碘瓶中，加滴定指示剂，摇匀后立即用碘滴定液滴定，直至溶液显蓝色并在30s内不褪色。
结果：
中间、长期条件2个月含量：叶酸、生物素、VB12、VB1均有降低趋势，其余成分基本稳定。表明除自身降解的可能性外，单层片中各成分间可能有相互作用，需重新开发处方工艺。
表30：复合维生素BC单层片稳定性试验各成分的含量
Figure BDA0003920019790000304
9.2三层片的稳定性考察
根据实施例6中的制备工艺生产的复合维生素BC三层片，各成分的检测方法同单层片，稳定性试验(3.5个月)的含量结果如下：
表31：复合维生素BC三层片稳定性试验各成分的含量
Figure BDA0003920019790000311
9.3复合维生素胶囊的稳定性考察
根据实施例7中的制备工艺生产的复合维生素BC胶囊，各成分的检测方法同单层片，稳定性试验的含量结果如下：
表32：复合维生素BC胶囊胶囊稳定性试验各成分的含量
Figure BDA0003920019790000312
9.4三种片的稳定性考察
根据实施例8中的制备工艺生产的复合维生素BC三种片，各成分的检测方法同单层片，稳定性试验的含量结果如下：
表33：复合维生素BC三种片稳定性试验各成分的含量
Figure BDA0003920019790000321
结论
通过单次给予9组分维生素BC治疗便秘小鼠的小肠推进实验结果显示，9组分维生素BC能有效恢复便秘小鼠的小肠推进率，有剂量依赖性，改善便秘小鼠小肠推进功能从而治疗便秘。
通过单次给予8组分维生素BC治疗便秘小鼠的小肠推进实验结果显示，9组分维生素BC中B1、B2、B3、B5、B6、B7、VC、B9、B12成分分别单独去除后，能够在一定程度上改善便秘小鼠小肠推进率，促进便秘小鼠小肠推进功能。
复合维生素BC三层片制剂产品，复合维生素BC胶囊以及复合维生素BC三种片制剂产品与复合维生素BC单层片相比，各成分含量更加稳定，尤其是在单层片中含量明显下降的VB1、叶酸、VB12和生物素在三层片，胶囊以及三种片中未见明显下降趋势。说明三层片，胶囊以及三种片的制备工艺，能够避免各成分接触造成的相互影响，有效的保证各成分的稳定性。
为了更清楚地描述和理解本发明，我们通过举例的方式详细描述了本发明，但显而易见的是，本技术领域中普通技术人员可以在不背离权利要求的精神和范围的前提下，对本发明做出适当的改变或修改。

Claims (10)

1.一种复合维生素BC族组合物，其可用于预防和/或治疗与胃肠系统动力匮乏相关的状态或疾病。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述复合维生素BC族组合物包括维生素B族组合物或其类似物或衍生物和维生素C或其类似物或衍生物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述复合维生素BC族组合物成分选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、叶酸、生物素、维生素C。
4.根据权利要求3所述的组合物，其包含如下重量配比的组份：10份维生素B1，5份维生素B2，10份维生素B3，10份维生素B5，10份维生素B6，0.01份生物素，15份维生素C，0.04份叶酸和0.01份维生素B12。
5.一种复合维生素B、C族组合物在制备治疗和/或预防与胃肠系统动力匮乏相关的胃肠状态或疾病的药物或保健食品中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述复合维生素BC组合物包括维生素B族组合物或其类似物或衍生物和维生素C或其类似物或衍生物。
7.一种复合维生素BC制剂产品，其特征在于：由三种活性成分组合，分别制成颗粒后，压片包装而成，每一种活性成分组合的颗粒配方包含一种或多种活性成分及填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等辅料，不同的活性成分对应相同或不同的辅料。
8.根据权利要求7所述的复合维生素BC制剂产品，其中所述的制剂产品是复合维生素BC三层片制剂产品。
9.一种复合维生素BC三层片制剂产品的制备方法，该方法包含以下步骤：将第一层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第一层片总混颗粒；将第二层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第二层片总混颗粒；将第三层的活性成分和辅料混合后制粒，形成第三层片总混颗粒；将第一层总混颗粒、第二层总混颗粒和第三层总混颗粒压制成三层片。
10.一种复合维生素BC三种片制剂产品的制备方法，该方法包含以下步骤：将第一种片的活性成分和辅料混合后制粒，形成第一种片颗粒，将第二种片的活性成分和辅料混合后制粒，形成第二种片颗粒，将第三种片的活性成分和辅料混合后制粒，形成第三种片颗粒，分别将三种片剂混合均匀的颗粒转移至旋转压片机中进行压片得到三种不同的片剂并分别进行包衣，将三种片剂分别包装或混合包装在不同的瓶子、袋子或药用容器中。
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