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CN115557936B - 一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用 - Google Patents

一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用 Download PDF

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CN115557936B CN202211301550.8A CN202211301550A CN115557936B CN 115557936 B CN115557936 B CN 115557936B CN 202211301550 A CN202211301550 A CN 202211301550A CN 115557936 B CN115557936 B CN 115557936B
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Abstract

本发明公开了可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用，属于饲料添加剂的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该泊马度胺衍生物具有结构本发明通过一种新的方法合成了一种结构新颖的泊马度胺衍生物，并且进行了针对牛胃中脲酶的抑制研究，部分化合物显示在一定浓度下对脲酶具有明显的抑制效果，并且对IDO1酶也具有抑制效果，能够提高机体的免疫力，进而有望能够应用到饲料添加剂中。

Description

一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用
技术领域
本发明属于饲料添加剂的合成技术领域，具体涉及一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用。
背景技术
免疫调节剂(immunomodulatory drugs,IMiD)能够增加T淋巴细胞IL-2的产生，减少促炎性细胞因子的产生，这些作用使其在肿瘤等疾病的临床治疗方面有广泛的应用。泊马度胺(Pomalidomide)是由美国Celgene公司研发的第三代免疫调节药物(Immuno-modulatorydrug，IMiD)，其化学名为4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮，是在第一代IMiD沙利度胺化学结构基础上修饰合成的药物，可增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应、抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成、诱导肿瘤细胞凋亡，在各类恶性肿瘤、免疫性疾病的治疗中受到广泛关注。较一代、二代IMiD而言，泊马度胺相对药理更强、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗肿瘤Chemicalbook、抗炎症反应效果已在多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)前期临床研究中得到广泛认可。目前关于泊马度胺在黑色素瘤方面的治疗报道很少，我们想通过对泊马度胺分子结构进行改造，希望使其具备对黑色素瘤抑制的抑制效果。
脲(Urea)结构片段是药物化学中的重要优势骨架，含有脲结构的化合物通常具有多种生物活性，已成为药物设计中最常用的优势片段之一。结构上，脲由两个氨基通过中间羰基连接起来。羰基可作为氢键受体接受两个氢键，N原子上的质子则可作为氢键给体提供2-4氢键(根据N原子取代基的不同)。脲具有超强的氢键形成能力，能够通过其中一个分子的NH和另一个分子的羰基氧原子形成分子间氢键，进而构建链、带、α或β层等形成组织性结构。因此，在药物分子设计和优化中引入脲结构片段能够提高活性、增加选择性、调控理化性质、有助于克服代谢稳定性、去除毒性药效团等。我们公司设计了一种具有脲类结构的IDO1抑制剂，能够提高机体的免疫力，并且能够抑制脲酶的活性，可作为提高免疫力的饲料添加剂。
泊马度胺分子结构目前被经常用于PROTAC分子中连接E3连接酶的配体，其在目前研究非常热门的蛋白酶降解药物开发中有着举足轻重的地位，因此我们依据PROTAC分子的设计方法，在泊马度胺结构上先引入醚链结构，再醚链的另一端，连接不同取代基的脲类化合物，希望该化合物分子能够通过蛋白质降解的方式来抑制脲酶的活性，用于饲料添加剂。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
1、将一定量的苯甲酸甲酯和碳酸钙加入二氯乙烷溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有氯化碘的二氯乙烷溶液，滴加完后加热至回流搅拌一段时间后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁，搅拌过滤，滤液再加入一定量的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和三乙胺和N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应一段时间后浓缩，然后用乙醚洗涤浓缩物多次，然后把浓缩物加入甲苯中，再加入三苯基膦和碘单质，加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水份，然后再加入一定量的醋酸钯和三乙胺，氮气保护下搅拌一段时间后加入无水甲酸，保持氮气氛围，调节反应体系温度至80℃，反应结束后停止反应，趁热过滤反应液，加入水，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮。
2、将一定量的苯甲酸甲酯和碳酸钙加入二氯乙烷溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有一定量氯化碘的二氯乙烷溶液，滴加完后加热至回流搅拌一段时间后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁，搅拌过滤，滤液再加入一定量的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和三乙胺和N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应一段时间后浓缩，然后用乙醚洗涤浓缩物多次，然后把浓缩物加入丙三醇中，置于高压反应釜中，再加入一定量的三苯基膦氯化钯和乙酰丙酮钼和碱性物质，搅拌均匀后真空排除反应釜内的空气，然后通入一氧化碳，使反应釜内压力达到一定数值，缓慢加热至一定温度℃，保持反应釜内压力不变，反应结束后过滤反应液，将反应体系趁热加入水，再加入二氯甲烷，搅拌后过滤反应液，滤液分出有机相，水相用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮。
3、把一定量的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮和铜粉和亚硝酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下搅拌室温搅拌一段时间后加入溶有Ν,Ν-二甲基乙二胺和碘化锌和碘化亚铜的N,N-二甲基甲酰胺50mL，保持氮气保护氛围，缓慢升温至一定温度，反应完全后将反应液倒入水中，过滤反应液，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮。
4、在高压反应釜中，把一定量的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮和乙酸钯加入N,N-二甲基甲酰胺和乙醇和四氢呋喃和丙酮的混合溶液中，搅拌后向反应釜内通入氢气，先置换反应体系的气体三次，然后使反应釜氢气压力达到一定数值，加热至50℃，搅拌反应至原料反应完全，然后将反应液倒入水中，过滤反应液，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮。
5、将一定量的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入N,N-二异丙基乙胺，在室温条件下搅拌反应至原料2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮反应完全，将反应液搅拌后倒入水中继续搅拌一段时间，然后用二氯甲烷萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩后经硅胶柱层析分离得到叠氮中间体化合物。
6、将一定量的2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醛和乙酸加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮，在室温条件下搅拌一段时间后将反应体系降温至0℃，缓慢滴加溶有三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的N,N-二甲基甲酰胺中，滴加完后升温至室温，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后加入乙醇溶解，在氮气保护下加热至回流，反应一段时间降至0℃，有固体析出，抽滤后烘干得到叠氮中间体化合物。
7、将一定量的叠氮中间体化合物和4-胺基苯乙炔或3-胺基苯乙炔加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂，再加入碘化亚铜，氮气保护，加热至80℃，回流反应一段时间用二氯甲烷萃取，合并有机相，再加入异氰酸苯酯类化合物，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析分离得到目标化合物。
本发明的技术优势：本发明把泊马度胺和脲类化合物通过长醚链连接起来，脲类结构可以作为IDO1抑制剂，泊马度胺可以作为E3泛素酶的配体，得到的小分子可以降解IDO1酶活，并且对脲酶具有抑制作用，并且开发了一种简单高效的碘苯生成硝基苯的方法，同时开发了一种醛基与苯胺缩合连接的方法的，适合工业化大生产。
附图说明
图1是实施例1制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。
图2是实施例12制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。
图3是实施例13制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。
图4是实施例18制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在带有搅拌装置的反应瓶中，将苯甲酸甲酯1.4g和碳酸钙3g加入二氯乙烷100mL溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有氯化碘4g的二氯乙烷溶液100mL，滴加完后加热至回流搅拌1.5h，然后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁10g，搅拌20min过滤，滤液再加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐1.7g和三乙胺1g和N,N'-二环己基碳酰亚胺2g，在室温条件下搅拌反应15h，浓缩后用乙醚50mL洗涤浓缩物多次，然后把浓缩物加入甲苯100mL中，再加入三苯基膦2.6g和碘单质3g，加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水份，然后再加入醋酸钯0.23g和三乙胺1g，氮气保护下搅拌30min，然后加入无水甲酸1.5g，保持氮气氛围，调节反应体系温度至80℃，反应5h，停止反应，趁热过滤反应液，滤液中加入水100mL，搅拌后用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，真空浓缩再经石油醚洗涤后烘干得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮3.59g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.59-2.47(m,2H),2.06-2.00(m,1H)。
实施例2
在带有搅拌装置的反应瓶中，将苯甲酸甲酯1.4g和碳酸钙3g加入二氯乙烷100mL溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有氯化碘4g的二氯乙烷溶液100mL，滴加完后加热至回流搅拌1.5h，然后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁10g，搅拌20min过滤，滤液再加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐1.7g和三乙胺1g和N,N'-二环己基碳酰亚胺2g，在室温条件下搅拌反应15h，浓缩后用乙醚50mL洗涤浓缩物多次，然后把浓缩物加入丙三醇150mL中，置于高压反应釜中，再加入三苯基膦氯化钯0.28g和乙酰丙酮钼0.65g和N,N-二甲基乙醇胺1.8g，搅拌均匀后真空排除反应釜内的空气，然后通入一氧化碳，使反应釜内压力达到1.5MPa，缓慢加热至120℃，保持反应釜内压力不变，反应5h，停止反应，过滤反应液，将反应体系趁热加入水100mL，再加入二氯甲烷50mL，搅拌后过滤反应液，滤液分出有机相，水相用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮3.11g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.59-2.47(m,2H),2.06-2.00(m,1H)。
实施例3
在带有搅拌装置的反应瓶中，将苯甲酸甲酯1.4g和碳酸钙3g加入二氯乙烷100mL溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有氯化碘4g的二氯乙烷溶液100mL，滴加完后加热至回流搅拌1.5h，然后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁10g，搅拌20min过滤，滤液再加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐1.7g和三乙胺1g和N,N'-二环己基碳酰亚胺2g，在室温条件下搅拌反应15h，浓缩后用乙醚50mL洗涤浓缩物多次，然后加入丙三醇150mL中，置于高压反应釜中，再加入三苯基膦氯化钯0.28g和乙酰丙酮钼0.6g和叔丁醇钾1.7g，搅拌均匀后真空排除反应釜内的空气，然后通入一氧化碳，使反应釜内压力达到1.5MPa，缓慢加热至95℃，保持反应釜内压力不变，反应12h，停止反应，过滤反应液，讲反应体系趁热加入水100mL，再加入二氯甲烷50mL，搅拌后过滤反应液，滤液分出有机相，水相用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮3.65g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.59-2.47(m,2H),2.06-2.00(m,1H)。
实施例4
在带有搅拌装置的反应瓶中，把2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮3.9g和铜粉0.19g和亚硝酸钾1.7g加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，在氮气保护下搅拌室温搅拌1h，然后加入溶有Ν,Ν-二甲基乙二胺1.8g和碘化锌0.32g和碘化亚铜0.19g的N,N-二甲基甲酰胺50mL，保持氮气保护氛围，缓慢升温至120℃，反应6.5h后过滤反应液，滤液系置于0℃，在氮气保护下按照实验室危化品使用规则加入溶有亚硝酸胺0.7g的乙醇溶液50mL，滴加过程中注意保持氮气和低温，滴加完后搅拌30min，进一步转化未反应完全的反应物，然后将反应液倒入水200mL中，搅拌过滤反应液，然后用二氯甲烷100mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮2.14g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.16(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.60-2.48(m,2H),2.06-2.01(m,1H)。
实施例5
在带有搅拌装置的反应瓶中，把2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮3.9g和铜粉0.38g和亚硝酸钾1.7g加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，在氮气保护下搅拌室温搅拌1h，然后加入溶有Ν,Ν-二甲基乙二胺2.7g和碘化锌0.32g和碘化亚铜0.19g的N,N-二甲基甲酰胺50mL，保持氮气保护氛围，缓慢升温至120℃，反应4h后过滤反应液，滤液系置于0℃，在氮气保护下加入溶有亚硝酸胺0.7g的乙醇溶液50mL，滴加过程中注意保持氮气和低温，滴加完后搅拌30min，然后将反应液倒入水200mL中，搅拌过滤反应液，然后用二氯甲烷100mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮2.76g，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.16(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),2.89-2.81(m,1H),2.60-2.48(m,2H),2.06-2.01(m,1H)。
实施例6
在高压反应釜中，把2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮3g和乙酸钯0.23g加入N,N-二甲基甲酰胺5mL和乙醇10mL和四氢呋喃50mL和丙酮50mL的混合溶液中，搅拌后向反应釜内通入氢气，先置换反应体系的气体三次，然后使反应釜氢气压力达到0.5MPa，加热至50℃，搅拌反应20h，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水100mL中，过滤反应液，然后用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮2.47g。
实施例7
在带有搅拌装置的反应瓶中，将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮3.9g和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺2.2g加入N,N-二甲基甲酰胺100mL中，搅拌溶解后再加入N,N-二异丙基乙胺2.5g，在室温条件下搅拌40min，TLC监控原料2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮反应完全后，将反应液搅拌后倒入水中继续搅拌一段时间，然后用二氯甲烷萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩后经硅胶柱层析分离得到叠氮中间体化合物4.36g。
实施例8
在带有搅拌装置的反应瓶中，将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醛2.2g和乙酸10mL加入N,N-二甲基甲酰胺100mL中，搅拌溶解后再加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮2.8g，在室温条件下搅拌30min，然后将反应体系降温至0℃，缓慢滴加溶有三乙酰氧基硼氢化钠3.1g的N,N-二甲基甲酰胺100mL中，滴加完后升温至室温，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷80mL萃取多次，合并有机相，浓缩后加入乙醇溶解，在氮气保护下加热至回流，反应2h，降至0℃，有固体析出，抽滤后烘干得到叠氮中间体化合物4.49g。
实施例9
在带有搅拌装置的反应瓶中，将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醛2.2g和乙酸10mL加入N,N-二甲基甲酰胺100mL中，搅拌溶解后再加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮2.8g，在室温条件下搅拌30min，然后将反应体系降温至0℃，缓慢滴加溶有硼氢化钠1.1g的N,N-二甲基甲酰胺70mL中，滴加完后升温至室温，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷80mL萃取多次，合并有机相，浓缩后加入乙醇刚好完全溶解，在氮气保护下加热至回流，反应2h，降至0℃，有固体析出，抽滤后烘干得到叠氮中间体化合物4.16g。
实施例10
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和4-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应6h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-三氟甲基异氰酸苯酯2.1g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物5.89g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.86-9.70(m,1H),8.42(s,1H),7.76(d,J＝4.0Hz,2H),7.69(d,J＝4.0Hz,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,2H),7.58-7.54(m,3H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),4.54(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.85(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.58–3.50(m,12H),2.90-2.85(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.04–1.98(m,1H),1.88-1.80(m,1H)。
实施例11
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和3-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应9h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-甲氧基异氰酸苯酯1.65g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物2.82g；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.58(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.27-7.18(m,5H),6.96–6.89(m,2H),6.75(d,J＝12.0Hz,2H),6.46–6.42(m,1H),5.62(s,1H),4.94(dd,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.45–4.40(m,2H),3.74(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.60(s,3H),3.45-3.41(m,7H),3.29–3.26(m,4H),2.82–2.72(m,1H),2.46-2.38(m,2H),1.91(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例12
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和3-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应7h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-溴异氰酸苯酯2.2g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.86(s,2H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.57(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.49–7.45(m,5H),7.42-7.35(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.59(s,1H),5.09(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.89(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.60–3.53(m,10H),3.44(s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.07–2.02(m,1H)。
实施例13
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和3-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-氯异氰酸苯酯1.7g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物3.71g。
实施例14
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和3-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应12h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-三氟甲基异氰酸苯酯2.1g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物5.16g。
实施例15
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和3-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应8h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-氟异氰酸苯酯1.55g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物4.14g。
实施例16
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和4-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应4h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-氟异氰酸苯酯1.55g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物5.33g。
实施例17
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和4-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-腈基异氰酸苯酯1.6g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物4.72g。
实施例18
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和4-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-溴异氰酸苯酯2.2g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物3.96g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.84(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.52(m,3H),7.47-7.43(m,5H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),6.58(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),4.54(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.85(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.58–3.51(m,10H),3.43-3.41(m,2H),2.91–2.85(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.04–2.01(m,1H)。
实施例19
在带有搅拌装置的反应瓶中，将叠氮中间体化合物4.8g和4-胺基苯乙炔1.4g加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂200mL中(三者体积比为1：1：1)，再加入碘化亚铜0.19g，氮气保护，加热至80℃，回流反应7h，TLC监控原料反应完全，停止反应，用二氯甲烷50mL萃取4次后，合并有机相，再加入4-氯异氰酸苯酯1.7g，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到目标化合物5.57g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.83(s,1H),8.80(s,1H),8.41(s1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.49(m,5H),7.34(d,J＝4.0Hz,2H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),4.54(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.85(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.58–3.50(m,10H),3.42(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),2.91–2.85(m,1H),2.60-2.57(m,1H),2.03–2.01(m,1H)。
实施例20
细胞复苏后，将HeLa细胞以每孔5x104的密度接种到96孔培养板中，将DMEM培养液加入孔中，将96孔板放入5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。24小时后，将人IFN-γ(经培养液稀释)和测试化合物溶液(经培养液稀释成不同浓度0.1，1，10，0.3，3，30μM)添加至每个孔，每孔20μL。将96孔板放入5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。48小时后，从每个孔中取出140μL上清液，并转移至新的96孔板中。将20μL6.1N的三氯乙酸加入到每个孔中，混合后并在50℃下培养30分钟。然后将反应混合物在2500rpm下离心10分钟，并将每孔100μL上清液转移至另一个96孔板中，并与100μL 2％(w/v)对-二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液混合。使用酶标仪在480nm下测量L-犬尿氨酸衍生的黄色产物含量。每一种药物都用同一批次不同代数的细胞进行三次实验，并使用Graphpad Prism 5.0使用非线性回归计算化合物IC50值。实施例10，11，12，13，14，15，16，17，18和19的IC50值分别为>100，>100，3.5，30.82，>100，>100，>100，>100，50.2，>100μM。
实施例21
我们选择针对IDO1活性最好的实施例12，13和18所得到的化合物进行体外脲酶抑制实验：选择12个月左右的黄牛，经过饲喂1h后，用特制瘤胃液采集器经人工瘤胃瘘管采集瘤胃液400mL，通过4层纱布过滤后备用。每个培养管按下表中的量加入相应的试剂后，滴加4滴液体石蜡，置(39.0±0.5)℃恒温水浴振荡器上轻摇。分别培养8h，从各组取出部分培养管，立即加入4滴饱和氯化汞溶液并摇匀，以终止反应。用凯氏半微量-饱和氧化镁蒸馏法测定各管氨态氮含量。我们可以发现所设计的实施例12得到的化合物随着时间的延长对脲酶的抑制活性越来越显著，具有非常显著的抑制作用；并且通过CCK8实验，对人肾上皮细胞系293T细胞具有低毒，IC50值>100μM。
组别 对照组 试验1组 试验2组
瘤胃液/mL 5 5 5
人工唾液/mL 5 5 5
可溶性淀粉/mg 6 6 6
尿素氮/mg 5 5 5
实施例12产物/mg 0 4 8
实施例13产物/mg 0 4 8
实施例18产物/mg 0 4 8
抑制率(％)＝(对照组氨含量-试验组氨含量)÷对照组氨含量×100％
编号 时间(h) 对照组抑制率 试验1组抑制率 试验2组抑制率
实施例12产物 8 0％ 42.77％ 61.53％
实施例13产物 8 0％ 28.64％ 39.76％
实施例18产物 8 0％ 20.49％ 27.25％
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物，其特征在于，该泊马度胺衍生物的分子结构为： 其中R为甲氧基、溴、氯或氟原子。
2.根据权利要求1所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，制备具体过程：将一定量的叠氮中间体化合物和4-胺基苯乙炔或3-胺基苯乙炔加入到蒸馏水、四氢呋喃和叔丁醇的混合溶剂，再加入碘化亚铜，氮气保护，加热至80℃，回流反应一段时间用二氯甲烷萃取，合并有机相，再加入异氰酸苯酯类化合物，搅拌反应一段时间后用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂的硅胶柱层析分离得到泊马度胺衍生物；所述的叠氮中间体化合物与4-胺基苯乙炔或3-胺基苯乙炔与碘化亚铜的投料量摩尔比为1：1：0.2；所述的叠氮中间体化合物与异氰酸苯酯类化合物的投料量摩尔比为1：1～1.1；所述叠氮中间体为所述异氰酸苯酯类化合物为4-甲氧基异氰酸苯酯、4-溴异氰酸苯酯、4-氯异氰酸苯酯或4-氟异氰酸苯酯。
3.根据权利要求2所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述叠氮中间体的制备具体过程为：将一定量的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入N,N-二异丙基乙胺，在室温条件下搅拌反应至原料2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮反应完全，将反应液搅拌后倒入水中继续搅拌一段时间，然后用二氯甲烷萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩后经硅胶柱层析分离得到叠氮中间体化合物；所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮与2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺与N,N-二异丙基乙胺的投料量摩尔比为1：1：2。
4.根据权利要求2所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述叠氮中间体的制备具体过程为：将一定量的2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醛和乙酸加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮，在室温条件下搅拌一段时间后将反应体系降温至0℃，缓慢滴加溶有三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完后升温至室温，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后加入乙醇溶解，在氮气保护下加热至回流，反应2h，降至0℃，有固体析出，抽滤后烘干得到叠氮中间体化合物；所述的2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醛与2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮与三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠的投料量摩尔比为1：1：1.2～3。
5.根据权利要求4所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮的制备具体过程为：在高压反应釜中，把一定量的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮和乙酸钯加入N,N-二甲基甲酰胺和乙醇和四氢呋喃和丙酮的混合溶液中，搅拌后向反应釜内通入氢气，先置换反应体系的气体三次，然后使反应釜氢气压力达到一定数值，加热至50℃，搅拌反应至原料反应完全，然后将反应液倒入水中，过滤反应液，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-胺基异吲哚啉-1,3-二酮；所述的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮和乙酸钯的投料量摩尔比为1：0.1；所述的反应釜氢气压力为0.3～0.5MPa。
6.根据权利要求5所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮的制备具体过程为：把一定量的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮和铜粉和亚硝酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下搅拌室温搅拌一段时间后加入溶有Ν,Ν-二甲基乙二胺和碘化锌和碘化亚铜的N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持氮气保护氛围，缓慢升温至一定温度，反应一段时间后过滤，滤液系置于0℃，在氮气保护下加入溶有亚硝酸胺的乙醇溶液，滴加过程中注意保持氮气和反应液为0℃，滴加完后搅拌后反应液倒入水中，过滤反应液，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮；所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮与铜粉与亚硝酸钾的投料量摩尔比为1：0.3～0.6：1.5～2；所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮与Ν,Ν-二甲基乙二胺与碘化锌与碘化亚铜的投料量摩尔比为1：2～3：0.1：0.1；所述的一定温度为100～120℃。
7.根据权利要求6所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮的制备具体过程为：将一定量的苯甲酸甲酯和碳酸钙加入二氯乙烷溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有一定量氯化碘的二氯乙烷溶液，滴加完后加热至回流搅拌一段时间后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁，搅拌过滤，滤液再加入一定量的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和三乙胺和N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应一段时间后浓缩，然后用乙醚洗涤浓缩物多次，然后把浓缩物加入丙三醇中，置于高压反应釜中，再加入一定量的三苯基膦氯化钯和乙酰丙酮钼和碱性物质，搅拌均匀后真空排除反应釜内的空气，然后通入一氧化碳，使反应釜内压力达到一定数值，缓慢加热至一定温度，保持反应釜内压力不变，反应结束后过滤反应液，将反应体系趁热加入水，再加入二氯甲烷，搅拌后过滤反应液，滤液分出有机相，水相用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮；所述的苯甲酸甲酯与三苯基膦氯化钯的投料量质量比为1：0.2；所述的苯甲酸甲酯与乙酰丙酮钼和碱性物质的投料量摩尔比为1：0.2：1～2；所述的碱性物质为N,N-二甲基乙醇胺或叔丁醇钾；所述的反应釜内压力为1～1.5MPa；所述的一定温度为100～120℃。
8.根据权利要求6所述的可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮的制备具体过程为：将一定量的苯甲酸甲酯和碳酸钙加入二氯乙烷溶液中，搅拌后再缓慢滴加溶有氯化碘的二氯乙烷溶液，滴加完后加热至回流搅拌一段时间后冷却过滤反应液，再加入无水硫酸镁，搅拌过滤，滤液再加入一定量的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐和三乙胺和N,N'-二环己基碳酰亚胺，在室温条件下搅拌反应一段时间后浓缩，然后用乙醚洗涤浓缩物多次，然后把浓缩物加入甲苯中，再加入三苯基膦和碘单质，加热至回流，通过分水器除去反应体系中的水份，然后再加入一定量的醋酸钯和三乙胺，氮气保护下搅拌一段时间后加入无水甲酸，保持氮气氛围，调节反应体系温度至80℃，反应结束后停止反应，趁热过滤反应液，加入水，搅拌后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后得到2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-碘基-异吲哚-1,3-二酮；所述的苯甲酸甲酯与碳酸钙与氯化碘的投料量摩尔比为1：2.5～3：2～2.5；所述的苯甲酸甲酯与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐与三乙胺与N,N'-二环己基碳酰亚胺的投料量摩尔比为1：1：1：2；所述的苯甲酸甲酯与三苯基膦与碘单质与醋酸钯与第二次加入的三乙胺的投料量摩尔比为1：1.2：1.2：0.1：1；所述的苯甲酸甲酯与无水甲酸的投料量摩尔比为1：3。
9.如权利要求1所述的泊马度胺衍生物在制备抑制IDO1酶活性或抑制脲酶活性药物中的应用。
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