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CN115322255B - 一种优化的Fc变体及其应用 - Google Patents

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CN115322255B CN202210442675.6A CN202210442675A CN115322255B CN 115322255 B CN115322255 B CN 115322255B CN 202210442675 A CN202210442675 A CN 202210442675A CN 115322255 B CN115322255 B CN 115322255B
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Abstract

本发明公开了一种优化的Fc变体及其应用，所述Fc区变体与亲本Fc相比，包含多个位点上的氨基酸突变，所述突变的位置为第239位、第330位、第252位、第254位和第256位，所述Fc区变体的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。与亲本Fc相比，本发明提供的Fc区变体与人FcRn结合增强，与人FcγRⅢa结合增强，具有更强的ADCC活性和更长的体内半衰期，并且具有较好的热稳定性。

Description

一种优化的Fc变体及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种优化的Fc变体及其应用。
背景技术
抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，在包括人在内的大部分哺乳动物中，抗体由两条重链和两条轻链组成。每条多肽链含有两个不同的区域，分别是可变区和恒定区。可变区在不同抗体之间具有明显的序列多样性，负责与特异性抗原结合。恒定区的序列多样性程度较低，负责结合一些天然蛋白并且诱导一些重要的生物化学事件。人类具有五种不同类型的抗体，包括IgA、IgD、IgE、IgG(分成IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型)以及IgM。IgG重链由四个免疫球蛋白(Ig)结构域从N端到C端按照VH-CH1-CH2-CH3的顺序组成，IgG轻链由两个免疫球蛋白结构域从N端到C端按照VL-CL的顺序组成。
在IgG中，Fc区域包含CH2和CH3以及通向CH2的N端铰链区。Fc区域与许多Fc受体和配体相互作用，诱导一系列效应功能。Fc伽马受体(FcγR)是一类重要的Fc受体家族，介导抗体与免疫细胞之间的通讯。在人类中，该受体家族包括FcγRI(CD64)，包括同种型的FcγRIa、FcγRIb、FcγRIc；FcγRII(CD32)，包括同种型FcγRIIa(包括同种异型H131和R131)，FcγRIIb(包括FcγRIIb-1和FcγRIIb-2)、和FcγRIIc；以及FcγRIII(CD16)，包括同种型的FcγRIIIa(包括同种异型V158和F158)和FcγRIIIb(包括同种异型FcγRIIIb-NA1和FcγRIIIb-NA2)。
Fc/FcγR复合物的形成可以将免疫细胞募集到结合抗原的部位，介导细胞毒性和吞噬细胞的效应功能。其中，表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上结合的抗体，随后引起靶细胞裂解的细胞介导的反应称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，即ADCC效应；其中，表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上结合的抗体，随后引起靶细胞的吞噬作用的细胞介导的反应称为抗体依赖性细胞介导的吞噬，即ADCP效应。
Fc上交叠但分开的部位是与补体蛋白C1q的接触面。Fc/C1q复合物的形成可以介导补体依赖性细胞毒性(CDC)，与Fc/FcγR复合物介导ADCC类似。Fc上CH2和CH3之间的位点介导与新生儿受体FcRn的相互作用。
单克隆抗体在治疗上用于多种病症包括癌症、炎症和心血管疾病等。目前对于抗癌疗法，死亡率的任何细微改善都认为是成功的，而抗体的抗肿瘤功效与ADCC效应有关，因此存在增强ADCC效应的重大需求。由于存在增强抗体破坏靶细胞的能力的重大需求，过去在Fc中的突变已经得到了能够增强ADCC、ADCP、CDC效应的一些蛋白，其中DLE突变(S239D/A330L/I332E，编号按照Kabat等人的EU索引)增强了与FcγRIIIa的结合，并且增强了ADCC效应，但是DLE突变减弱了热稳定性。
抗体的半衰期是描述药代动力学PK的重要参数之一，简单来说就是指体内抗体药物血液浓度降至一半所需的时间。IgG与FcRn结合可以将被内吞的(endocytosed)抗体从内体(endosome)中再循环到血液中，该过程导致抗体的血清半衰期在1至3周之间。抗体的注射频率与半衰期有关，较长的体内半衰期可以使用更低的注射频率或剂量。抗体与Fc融合蛋白作为药物使用的注射频率与半衰期有关，较长的体内半衰期可以使用更低的注射频率或剂量。目前现有技术中，在Fc中的突变已经得到了能够增强FcRn结合亲和力和体内半衰期的一些蛋白，其中YTE突变(M252Y/S254T/T256E，编号按照Kabat等人的EU索引)增强了与FcRn的结合，并且增加了体内半衰期，具有改良的药代动力学特性，但是YTE突变减弱了ADCC效应。
因此，本领域需要具有增强的治疗特性的抗体，包括更长的体内半衰期和更强的效应器功能，同时具有较好的热稳定性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种免疫球蛋白Fc区变体，所述Fc区变体与亲本Fc相比，包含多个位点上的氨基酸突变，所述突变的位置为第239位、第330位、第252位、第254位和第256位，所述Fc区变体的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
具体地，第239位的氨基酸由丝氨酸S突变为谷氨酸E。
具体地，第252位氨基酸由甲硫氨酸M突变为酪氨酸Y。
具体地，第254位氨基酸由丝氨酸S突变为苏氨酸T。
具体地，第256位氨基酸由苏氨酸T突变为谷氨酸E。
具体地，第330位氨基酸由丙氨酸A突变为苯丙氨酸F。
具体地，所述免疫球蛋白为人IgG抗体或单克隆抗体。
具体地，所述氨基酸的位置编号按照Kabat等人的EU索引。
具体地，所述Fc变体与人FcγRI受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcγRI受体结合的相对结合活性之比为1，所述Fc变体与人FcγRⅡa受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcγRⅡa受体结合的相对结合活性之比为0.2-0.3，所述Fc变体与人FcγRⅢa受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcγRⅢa受体结合的相对结合活性之比为10。
具体地，酸性环境中，所述Fc变体与人FcRn受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcRn受体结合的相对结合活性之比为10。
本发明还提供了一种多肽，所述多肽包含如权利要求1-10所述的免疫球蛋白Fc区变体。
具体地，所述多肽为IgG抗体或Fc融合蛋白。
本发明还提供了前述的多肽在制备用于杀死异常增生性细胞的药物中的应用。
具体地，所述异常增生性细胞为肿瘤细胞或肿瘤组织相关细胞，所述异常增生性细胞被包含在患者体内。
具体地，所述肿瘤细胞是癌细胞，所述癌细胞是转移性癌细胞。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的Fc区变体，通过特定的氨基酸突变，具备了更优化的治疗特性，与现有技术相比，具有更长的体内半衰期，药代动力学特性得到显著提升，可以使用更低的注射频率或剂量，无需为维持血药浓度而频繁给药，解决了目前抗体药物半衰期短而需不断补足剂量的技术问题，节省了用药成本，对药物的临床研究和实施具有现实意义；
2.本发明提供的Fc区变体，不仅拥有较现有技术更长的半衰期，同时还能够增强ADCC效应，实验验证显示，本发明提供的Fc变体的ADCC效应较现有技术增强了3-7倍，使得抗体的抗肿瘤效应能得到显著提升；
3.本发明提供的Fc区变体，热稳定性较现有技术得到了明显提升，热稳定性的提高，使得抗体的治疗特性得到显著提升，从而提高药物的治疗效率，对于肿瘤的临床治疗具有现实意义。
附图说明
图1为通过SPR测定Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体与人FcγRI(CD64)的结合数据拟合结果图；
图2为通过SPR测定Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体与人FcγRⅡa(H167)的结合数据拟合结果图；
图3为通过SPR测定Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体与人FcγRⅢa(F176)的结合数据拟合结果图；
图4为通过SPR测定Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体在pH6.0环境下与人FcRn的结合数据拟合结果图；
图5为通过SPR测定Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体在pH7.4环境下与人FcRn的结合数据拟合结果图；
图6为报告基因方法检测Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)数据图；
图7为乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)数据图；
图8为报告基因法检测Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体的抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)数据图；
图9为Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体结合C1q的ELISA测试获得的剂量效应曲线；
图10为Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体使用DSF测试热稳定性结果图。
图9中，X坐标表示C1q蛋白浓度，Y坐标表示OD450nm吸光值。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例中所使用的材料、仪器和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例中所使用的技术手段，如无特殊说明，均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
对本发明讨论的所有位置来说，编号依照EU索引，抗体领域技术人员将领会，这些惯例包括免疫球蛋白序列特定区域的非连续编号，从而能够对免疫球蛋白家族中的保守位置有标准化参考。因此，根据EU索引定义的任何给定免疫球蛋白的位置将不必对应于其连续序列。本发明中进行的Fc变体实验在用于治疗转移性乳腺癌的抗HER2抗体Trastuzumab即曲妥珠单抗(Herceptin,Genentech的注册商标)的背景中进行，并不意味着将本发明限制于任何特定的抗体。
实施例一本发明提供的Fc区变体的Fc受体结合分析
如氨基酸序列表SEQ ID NO:1所示，为本发明提供的Fc区变体，本序列为基于EU索引的216位至447位进行突变替换而来，突变位点包括：
第239位的氨基酸由丝氨酸S突变为谷氨酸E；
第252位氨基酸由甲硫氨酸M突变为酪氨酸Y；
第254位氨基酸由丝氨酸S突变为苏氨酸T；
第256位氨基酸由苏氨酸T突变为谷氨酸E；
第330位氨基酸由丙氨酸A突变为苯丙氨酸F。
本实施例通过表面等离子共振法SPR进行测定Trastuzumab和指定的TrastuzumabFc变体与人Fc受体FcyRI、FcyRⅡa、FcyRⅢa以及FcRn结合。
表面等离子共振是一种光学现象，可被用来实时跟踪在天然状态下生物分子间的相互作用，具有高灵敏度和高度定量的特点。操作方式为，先将一种生物分子(靶分子)偶联在生物传感器表面，再将含有另一种能与靶分子产生相互作用的生物分子(分析物)的溶液注入并流经生物传感器表面。
本实施例中，在测定抗体与人FcγR的结合时，先将带有His标签的FcyRI(CD64)或FcγRⅡa(H167)或FcγRⅢa(F176)固定于CM5芯片上，再将Trastuzumab的WT和Fc变体以一定浓度范围流过芯片；在测定抗体与人FcRn的结合时，先将Trastuzumab的WT和Fc变体偶联到CM5芯片表面，再将人FcRn以一定浓度范围在缓冲液中流过芯片。
最后通过1:1模型和Langmiur分析(适用于FcyRI)进行数据拟合，或通过稳定状态模型(适用于FcyRⅡa、FcyRⅢa以及FcRn)进行数据拟合。
Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcyRI的结合数据如下表所示：
Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcγRⅡa的结合数据如下表所示：
Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcγRⅢa的结合数据如下表所示：
Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体在酸性环境下与人FcRn的结合数据如下表所示：
Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体在中性环境下与人FcRn的结合数据如下表所示：
如图1所示，Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcyRI的亲和力基本一致，如图2所示，Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcγRⅡa的亲和力比Trastuzumab降低了约3.7倍，如图3所示，Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcγRⅢa的亲和力比Trastuzumab增强了约10倍，如图4所示，在酸性环境pH6.0时，Trastuzumab Fc的EFYTE变体与人FcRn的亲和力比Trastuzumab增强了约10倍，如图5所示，在中性环境pH7.4时，Trastuzumab和Trastuzumab Fc的EFYTE变体都几乎不结合人FcRn。
综上能够看出，与亲本Fc相比，本发明提供的Fc区变体和FcγRⅢa以及酸性环境中FcRn的亲和力更优，结合能力均得到了显著提升。
实施例二Fc效应功能分析
本实施例对Fc变体进行抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)分析、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)以及补体依赖性细胞毒性(CDC)分析。
通过报告基因法对Trastuzumab及其Fc改造抗体的ADCC效应功能进行检测，并使用Graphpad Prism7软件计算EC50，具体操作为：在Jurkat细胞(ATCC)中稳定整合CD16-V158依赖的荧光素酶报告基因系统，并作为效应细胞。乳腺癌细胞SK-BR-3(ATCC)高表达Trastuzumab的靶点HER2，作为靶细胞；将效应细胞和靶细胞按照一定的比例铺至96孔细胞培养板中，将待测抗体进行梯度稀释后加入细胞板中，人IgG1同型对照做为阴性对照。在37℃孵育4-5h后使用萤光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)检测荧光素酶活性，并使用Graphpad Prism7软件计算EC50。具体数据如下表所示：
如图6所示，图中曲线显示了ADCC对抗体浓度的剂量依赖，根据EC50计算，Trastuzumab Fc的EFYTE变体的ADCC效应比Trastuzumab增强了约7.2倍，而TrastuzumabFc的YTE变体的ADCC效应比Trastuzumab减弱了约1.7倍。
通过乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体的ADCC效应，并使用Graphpad Prism7软件计算EC50，本实施例中，通过检测肿瘤细胞被人外周血单核细胞(PBMC)细胞杀伤后释放的乳酸脱氢酶含量评估Trastuzumab及其Fc改造抗体的ADCC效应功能。具体操作为：使用商业途径购买的PBMC作为效应细胞，乳腺癌细胞SK-BR-3(ATCC)高表达Trastuzumab的靶点HER2，作为靶细胞。将效应细胞和靶细胞按照一定的比例铺至96孔细胞培养板中，将待测抗体进行梯度稀释后加入细胞板中，人IgG1同型对照做为阴性对照。在37℃孵育4-5h后用试剂盒Cytotoxicity Detection Kit Plus(LDH)(Roche)进行检测，并使用Graphpad Prism7软件计算EC50。数据如下表所示：
如图7所示，为乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)，图7的曲线显示了ADCC对抗体浓度的剂量依赖，根据EC50计算，Trastuzumab Fc的EFYTE变体的ADCC效应比Trastuzumab增强了约3.8倍，而Trastuzumab Fc的YTE变体的ADCC效应比Trastuzumab减弱了约5.2倍。
另一重要的FcyR介导的效应功能是抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)。靶细胞的吞噬不仅可导致靶细胞的破坏，而且因为吞噬是抗原呈递细胞摄取和加工抗原的潜在机理，所以ADCP与适应性免疫应答有关。因此，本实施例还验证了本发明提供的Fc变体介导ADCP的能力。
如图8所示，为报告基因法检测Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体的ADCP效应。本实施例通过报告基因法对Trastuzumab及其Fc改造抗体的ADCP效应功能进行检测。在Jurkat细胞(ATCC)中稳定整合CD32依赖的荧光素酶报告基因系统，并作为效应细胞。乳腺癌细胞SK-BR-3(ATCC)高表达Trastuzumab的靶点HER2，作为靶细胞；将效应细胞和靶细胞按照一定的比例铺至96孔细胞培养板中，将待测抗体进行梯度稀释后加入细胞板中，人IgG1同型对照做为阴性对照。在37℃孵育4-5h后，使用萤光素酶报告基因检测试剂盒(Promega)检测荧光素酶活性，并使用Graphpad Prism7软件计算EC50。数据如下表所示：
图8显示了ADCP效应对抗体浓度的剂量依赖，Trastuzumab Fc的EFYTE变体几乎检测不到ADCP效应，而Trastuzumab Fc的YTE变体和DLE变体(S239D/I332E/A330L)都表现出比Trastuzumab更弱的ADCP效应。
Fc上补体蛋白C1q的结合位点与FcyR结合位点接近，因此需谨慎的确定Fc变体是否保持其募集和激活补体的能力。具体数据如下表所示：
Comment Abs C1q ELISA EC50(nM)
Trastuzumab TAD2001-BMK1-IgG1K 34
Trastuzumab+YTE WT2001-cAb21 80
Trastuzumab+DLE TAD2001-BMK1-v9-IgG1K No or weak binding
Trastuzumab+EFYTE WT2001-cAb51 Weak binding
Negative control W332-1.80.12.xAb.hIgG1 32
如图9所示，为Trastuzumab和Trastuzumab Fc变体结合C1q的ELISA测试获得的剂量效应曲线。根据EC50计算，Trastuzumab Fc的YTE变体与C1q的结合比Trastuzumab减弱了约2.4倍，而Trastuzumab Fc的DLE变体几乎不结合C1q，Trastuzumab Fc的EFYTE变体与C1q有较弱的结合，其结合能力介于Trastuzumab Fc的YTE变体和DLE变体之间。实施例三Fc变体热稳定性分析
使用差示扫描荧光法(DSF)测定解链温度Tm，从而衡量Fc变体的热稳定性。抗体的热稳定性越高，就越少自发去折叠而产生免疫原性，具有更好的成药性。
本实施例将抗体与染料混合，当该染料与疏水区域结合时会发荧光。将混合物置于36℃逐渐升高到86℃的温度变化下，随着蛋白去折叠，埋藏在内部的疏水残基开始暴露，荧光强度将急剧增强。Tm值使用QuantStudio7 Flex Real-Time PCR系统测量并计算获得，Tm1值越高代表热稳定性越好，具体数据如下表所示：
如上表中所示，与Trastuzumab相比，Trastuzumab Fc的YTE变体的Tm1降低了5.3℃，Trastuzumab Fc的DLE变体的Tm1降低了18℃，Trastuzumab Fc的EFYTE变体的Tm1降低了9.4℃。由于单克隆抗体的Tm1在55℃以上通常是可以接受的正常范围，本发明的EFYTE变体Tm1在58.5℃，具有正常的热稳定性。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。
序列表
<110> 上海药明生物医药有限公司
上海药明生物技术有限公司
<120> 一种优化的Fc变体及其应用
<130> CPC-NP-22-103255
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 1
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Glu Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Phe Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230

Claims (15)

1.一种免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，所述Fc区变体与亲本Fc相比，包含多个位点上的氨基酸突变，所述突变的位置为第239位、第330位、第252位、第254位和第256位，所述Fc区变体的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，第239位的氨基酸由丝氨酸S突变为谷氨酸E。
3.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，第252位氨基酸由甲硫氨酸M突变为酪氨酸Y。
4.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，第254位氨基酸由丝氨酸S突变为苏氨酸T。
5.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，第256位氨基酸由苏氨酸T突变为谷氨酸E。
6.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，第330位氨基酸由丙氨酸A突变为苯丙氨酸F。
7.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，所述免疫球蛋白为人IgG抗体或单克隆抗体。
8.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，所述氨基酸的位置编号按照Kabat等人的EU索引。
9.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，所述Fc变体与人FcγRI受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcγRI受体结合的相对结合活性之比为1，所述Fc变体与人FcγRⅡa受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcγRⅡa受体结合的相对结合活性之比为0.2-0.3，所述Fc变体与人FcγRⅢa受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcγRⅢa受体结合的相对结合活性之比为10。
10.根据权利要求1所述的免疫球蛋白Fc区变体，其特征在于，酸性环境中，所述Fc变体与人FcRn受体结合和野生型免疫球蛋白Fc区与人FcRn受体结合的相对结合活性之比为10。
11.一种多肽，其特征在于，所述多肽包含如权利要求1-10所述的免疫球蛋白Fc区变体。
12.根据权利要求11所述的多肽，其特征在于，所述多肽为IgG抗体。
13.根据权利要求12所述的多肽在制备用于杀死异常增生性细胞的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的多肽在制备用于杀死异常增生性细胞的药物中的应用，其特征在于，所述异常增生性细胞为肿瘤细胞，所述异常增生性细胞被包含在患者体内。
15.根据权利要求14所述的多肽在制备用于杀死异常增生性细胞的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞是癌细胞，所述癌细胞是转移性癌细胞。
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