CN115212300A - 一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用 - Google Patents
一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用。该组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂；肝肿瘤抗原包括抗原肽、抗原肽的定点突变产物、包括抗原肽的全长蛋白中的至少一种，其中，抗原肽包括AFP、CD133、CEA、EZH2、EpCAM、GPC3、HER2、HSP27、HSP90、MAGEA3、MAGEA4、MART1、NY‑ESO‑1、MUC1、TERT中的至少一种；免疫检查点抑制剂包括anti‑PD1、anti‑PD‑L1、anti‑CTLA4、anti‑LAG3、anti‑TIM3、anti‑TIGIT中的至少一种。本发明提供的组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，该组合物中的肝肿瘤抗原蛋白或其肽段能够诱导患有肝癌的受试者进行免疫以产生相应的抗原特异性CD8+T淋巴细胞，与免疫检查点抑制剂进行联合使用对肝癌具有良好的免疫治疗疗效。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用。
背景技术
肝癌在全球癌症发病率及死亡率中位于前列，严重危害人类的健康。肝细胞癌是肝癌中最常见的类型，约占总病例数的90％。大多数肝癌在发现时已是中晚期，多激酶靶向药物索拉非尼和仑伐替尼对晚期肝癌患者的疗效有限。目前，阿替利珠单抗(anti-PD-L1)联合贝伐珠单抗(anti-VEGF) 的免疫疗法已被批准用于晚期不可手术切除肝癌患者的一线治疗，但接受该方案治疗的患者体内的肿瘤仍会继续进展。因此，迫切需要找到新的治疗靶点以改善肝癌的预后。
肿瘤免疫治疗已在多种肿瘤中被证明是一种非常有前景的肿瘤治疗策略，设计能够高效识别肿瘤细胞内表达异常的肿瘤抗原使机体产生特异性免疫以杀灭肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的常用方式，该方法的关键在于选择合适的抗原靶标。在肝癌的肿瘤发生过程中，存在多种蛋白(即肿瘤抗原)的异常表达，根据肝癌肿瘤内这些异常表达的肿瘤抗原设计出可高效识别并对肝癌细胞产生持久杀伤的特异性免疫反应将极大地提高肝癌治疗的有效性和安全性。但由于这些异常表达的抗原曾在个体发育过程的不同阶段都出现过，导致这些肿瘤抗原的低免疫原性均较低，并且由于肝脏内特殊的免疫微环境，单纯以这些肿瘤抗原作为肿瘤疫苗进行免疫治疗的效果十分有限。
发明内容
本发明提供一种用于肝癌免疫治疗的组合物及其应用，该组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，该组合物中的肝肿瘤抗原蛋白或其肽段能够诱导患有肝癌的受试者进行免疫以诱导其产生相应的抗原特异性CD8+T淋巴细胞，与免疫检查点抑制剂进行联合使用对肝癌具有良好的免疫治疗疗效。将本发明提供的组合物应用于肝癌治疗药物的制备中，使得制备的药物对肝癌的治疗效果显著，这对肝癌的临床治疗具有极其重要的意义。
根据本发明的第一个方面，提供一种用于肝癌免疫治疗的组合物，该组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂；肝肿瘤抗原包括抗原肽、抗原肽的定点突变产物、包括抗原肽的全长蛋白中的至少一种，其中，抗原肽包括AFP、CD133、CEA、EZH2、EpCAM、GPC3、HER2、HSP27、HSP90、MAGEA3、MAGEA4、 MART1、NY-ESO-1、MUC1、TERT中的至少一种；免疫检查点抑制剂包括 anti-PD1、anti-PD-L1、anti-CTLA4、anti-LAG3、anti-TIM3、anti-TIGIT中的至少一种。
本发明提供的用于肝癌免疫治疗的组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，与单纯采用肝肿瘤抗原相比，本发明通过将肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂进行联合，肝肿瘤抗原蛋白或其肽段能够诱导患有肝癌的受试者进行免疫以产生相应的抗原特异性CD8+T淋巴细胞，与免疫检查点抑制剂联合进行联合使用对肝癌具有良好的免疫治疗疗效，这对肝癌的临床治疗具有极其重要的意义。
优选地，上述组合物中的肝肿瘤抗原包括AFP、EpCAM、GPC3、NY-ESO-1、 MUC1或上述抗原肽的定点突变产物中的至少一种。
优选地，上述组合物中的肝肿瘤抗原包括AFP、EpCAM、GPC3、NY-ESO-1、 MUC1或上述抗原肽的定点突变产物中的两种或三种。
优选地，上述肝肿瘤抗原包括AFP抗原肽的定点突变产物。
优选地，以AFP抗原肽的定点突变产物为AFP499抗原肽，AFP499抗原肽由将AFP蛋白的第499位氨基酸由N突变为Y所得到。
本方案对肝肿瘤抗原蛋白AFP的特定位点上的氨基酸进行突变，能够增加肝肿瘤抗原AFP蛋白的免疫原性，使得本发明提供的组合物能够诱导肝癌患者体内能够产生更多的抗原特异性CD8+T淋巴细胞，从而提高肝癌患者的免疫治疗疗效。
优选地，上述组合物中的免疫检查点抑制剂包括anti-PD1、anti-PD-L1、 anti-CTLA4、anti-LAG3、anti-TIM3、anti-TIGIT中的两种或三种。
优选地，在上述用于肝癌免疫治疗的组合物中，肝肿瘤抗原与免疫检查点抑制剂的质量比为0.01～100:1～1000。
优选地，上述肝肿瘤抗原为经过体外提纯的全长蛋白或肽段。
优选地，用于表达上述肝肿瘤抗原的基因表达载体包括病毒载体、DNA质粒中的至少一种。
优选地，病毒载体包括慢病毒、腺病毒、腺相关病毒载体。
优选地，上述用于肝癌免疫治疗的组合物还包括佐剂，佐剂包括氢氧化铝佐剂、明矾佐剂、脂质体佐剂、MF59佐剂、AS01佐剂、AS03佐剂、AS04佐剂、 CpG1018佐剂、Poly IC佐剂、GM-CSF佐剂、anti-CD40佐剂中的至少一种。
根据本发明的第二个方面，提供上述用于肝癌免疫治疗的组合物在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。
本发明提供的用于肝癌免疫治疗的组合物含有肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，将该组合物应用于肝癌免疫治疗的药物的制备中，使得制备的药物对肝癌的治疗效果显著，这对肝癌的临床治疗具有极其重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的野生型AFP抗原肽氨基酸序列突变前和突变后的免疫原性比较图；
图2为实施例2提供的用于肝癌免疫治疗的组合物对肝癌小鼠进行联合免疫治疗的效果图；
图3为实施例3提供的用于肝癌免疫治疗的组合物对肝癌小鼠进行联合免疫治疗的效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明提供的技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1AFP肿瘤抗原肽的免疫原性
对小鼠AFP肿瘤抗原肽进行突变以研究其免疫原性，其突变位点具体为：将AFP蛋白的第499位氨基酸由N突变为Y，得到了突变后AFP499抗原肽 (SSYSYRRL)。对突变前的野生型AFP抗原肽(SSYSNRRL)和经过突变后得到的AFP499抗原肽(SSYSYRRL)的免疫原性进行测定，其中，突变前后的AFP抗原肽的免疫原性均以T淋巴细胞的产生量作为指标，结果如图1所示。
由图1可知，与突变前的野生型AFP抗原肽(SSYSNRRL)相比，经过突变后得到的AFP499抗原肽(SSYSYRRL)的免疫原性显著增加，能够高效诱导出特异性识别AFP抗原的T淋巴细胞。
实施例2AFP肝肿瘤抗原肽联合免疫检查点抑制剂anti-PD1
本实施例提供一种用于肝癌免疫治疗的组合物，该组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，其中，肝肿瘤抗原为经过突变的AFP抗原肽，该AFP抗原肽的第499为氨基酸由N突变为Y，免疫检查点抑制剂为anti-PD1。
在实际应用中，可依据实际情况采用相应的佐剂与肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂搭配使用，可选的佐剂有：氢氧化铝佐剂、明矾佐剂、脂质体佐剂、MF59 佐剂、AS01佐剂、AS03佐剂、AS04佐剂、CpG1018佐剂、Poly IC佐剂、GM-CSF 佐剂、anti-CD40佐剂。
将本实施例提供的组合物中的AFP抗原肽以0.01～100mg的剂量，每间隔 1～25周，以生理盐水或注射用水溶解后，并辅以佐剂注射至肝癌小鼠体内，成功诱导小鼠体内产生AFP抗原特异性CD8+T淋巴细胞后，对肝癌小鼠联合使用免疫检查点抑制剂anti-PD1(即将200mg免疫检查点抑制剂anti-PD1注射至肝癌小鼠体内)，对肝癌小鼠的存活率进行统计，同时将肝癌小鼠的肝脏组织进行分离和观察，结果如图2所示。
由图2的内图A可知，未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)与单独采用经过突变处理的AFP肝肿瘤抗原肽对肝癌小鼠进行注射后(AFP)，两组肝癌小鼠的存活时间无显著性差异；未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)与单独采用免疫检查点抑制剂anti-PD1对肝癌小鼠进行注射后(anti-PD1)，两组肝癌小鼠的存活时间无显著性差异；与未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)、单独采用经过突变处理的AFP肝肿瘤抗原肽对肝癌小鼠进行注射(AFP)、单独采用免疫检查点抑制剂anti-PD1对肝癌小鼠进行注射(anti-PD1)相比，将经过突变处理的AFP 肝肿瘤抗原肽与免疫检查点抑制剂anti-PD1对肝癌小鼠进行联合免疫治疗(联合)可显著延长肝癌小鼠的存活时间。
由图2的内图B可知，在未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)、单独采用经过突变处理的AFP肝肿瘤抗原肽对肝癌小鼠进行注射(AFP)、单独采用免疫检查点抑制剂anti-PD1对肝癌小鼠进行注射(anti-PD1)这三组肝癌小鼠的肝组织中均能明显看到肝肿瘤体积较大，且三组肝癌小鼠的肝肿瘤体积无显著性差异；而将经过突变处理的AFP肝肿瘤抗原肽与免疫检查点抑制剂anti-PD1对肝癌小鼠进行联合免疫治疗(联合)，可以看到肝癌小鼠的肝组织中的肝肿瘤体积减小。
实施例3AFP、MART1肝肿瘤抗原肽联合免疫检查点抑制剂anti-PD-L1
本实施例提供一种用于肝癌免疫治疗的组合物，该组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，其中，肝肿瘤抗原包括AFP抗原肽和MART1抗原肽，AFP 抗原肽AFP抗原肽的第499为氨基酸由N突变为Y，免疫检查点抑制剂包括 anti-PD-L1。
在实际应用中，可依据实际情况采用相应的佐剂与肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂搭配使用，可选的佐剂有：氢氧化铝佐剂、明矾佐剂、脂质体佐剂、MF59 佐剂、AS01佐剂、AS03佐剂、AS04佐剂、CpG1018佐剂、Poly IC佐剂、GM-CSF 佐剂、anti-CD40佐剂。
本实施例提供的组合物中的肝肿瘤抗原(经过突变处理的AFP抗原肽+ MART1抗原肽)以0.01～100mg的剂量，每间隔1～25周，以生理盐水或注射用水溶解后，注射到肝癌小鼠体内，成功诱导肝癌小鼠体内产生靶向AFP和MART1 的抗原特异性CD8+T淋巴细胞后，对肝癌小鼠联合使用免疫检查点抑制剂(即将免疫检查点抑制剂anti-PD-L1 300mg注射到肝癌小鼠体内)，对肝癌小鼠的存活率进行统计，同时将肝癌小鼠的肝脏组织进行分离和观察，结果如图3所示。
由图3的内图A可知，未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)与采用 AFP+MART1抗原肽对肝癌小鼠进行免疫(AFP+MART1)，这两组肝癌小鼠的存活时间无显著性差异；未经任何处理的小鼠(对照组)与单独采用免疫检查点抑制剂anti-PD-L1对肝癌小鼠进行注射(anti-PD-L1)，这两组肝癌小鼠的存活时间无显著性差异；与未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)、单独采用免疫检查点抑制剂anti-PD-L1(anti-PD-L1)、采用AFP+MART1肝肿瘤抗原肽对肝癌小鼠进行免疫(AFP+MART1)相比，将经过突变处理的AFP肝肿瘤抗原肽、MART1 抗原肽与免疫检查点抑制剂anti-PD-L1对肝癌小鼠进行联合免疫治疗(联合)可显著延长肝癌小鼠的存活时间。
由图3的内图B可知，在未经任何处理的肝癌小鼠(对照组)、采用 AFP+MART1肝肿瘤抗原肽(AFP+MART1)、单独采用免疫检查点抑制剂 anti-PD-L1对肝癌小鼠进行免疫(anti-PD-L1)，这三组肝癌小鼠的肝组织中均能明显看到肝肿瘤的体积较大，且这三组肝癌小鼠的肝肿瘤体积无显著性差异；而将经过突变处理的AFP肝肿瘤抗原肽、MART1抗原肽与免疫检查点抑制剂 anti-PD-L1对肝癌小鼠进行联合免疫治疗(联合#1和联合#2)，可以看到肝癌小鼠的肝组织中的肝肿瘤体积明显减小。
由上述内容可知，本发明提供的用于肝癌免疫治疗的组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂，与单纯采用肝肿瘤抗原相比，本发明通过将肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂进行联合，将肝肿瘤抗原蛋白或其肽段对患有肝癌的受试者进行免疫以诱导其产生相应的抗原特异性CD8+T淋巴细胞，同时对受试者联合使用免疫检查点抑制剂，对肝癌具有良好的免疫治疗疗效，这对肝癌的临床治疗具有极其重要的意义。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，但这些修改或替换均在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述组合物包括肝肿瘤抗原和免疫检查点抑制剂；
所述肝肿瘤抗原包括抗原肽、所述抗原肽的定点突变产物、包括所述抗原肽的全长蛋白中的至少一种，其中，所述抗原肽包括AFP、CD133、CEA、EZH2、EpCAM、GPC3、HER2、HSP27、HSP90、MAGEA3、MAGEA4、MART1、NY-ESO-1、MUC1、TERT中的至少一种；
所述免疫检查点抑制剂包括anti-PD1、anti-PD-L1、anti-CTLA4、anti-LAG3、anti-TIM3、anti-TIGIT中的至少一种。
2.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述肝肿瘤抗原包括AFP、EpCAM、GPC3、NY-ESO-1、MUC1或上述抗原肽的定点突变产物中的至少一种。
3.如权利要求2所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述肝肿瘤抗原包括AFP、EpCAM、GPC3、NY-ESO-1、MUC1或上述抗原肽的定点突变产物中的两种或三种。
4.如权利要求2所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述肿瘤抗原包括AFP抗原肽的定点突变产物。
5.如权利要求4所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：以所述AFP抗原肽的定点突变产物为AFP499抗原肽，所述AFP499抗原肽由将AFP蛋白的第499位氨基酸由N突变为Y所得到。
6.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂包括anti-PD1、anti-PD-L1、anti-CTLA4、anti-LAG3、anti-TIM3、anti-TIGIT中的两种或三种。
7.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述肝肿瘤抗原与所述免疫检查点抑制剂的质量比为0.01～100:1～1000。
8.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：用于表达所述肝肿瘤抗原的基因表达载体包括病毒载体、DNA质粒中的至少一种；
所述病毒载体包括慢病毒、腺病毒、腺相关病毒载体。
9.如权利要求1所述用于肝癌免疫治疗的组合物，其特征在于：所述组合物还包括佐剂，所述佐剂包括氢氧化铝佐剂、明矾佐剂、脂质体佐剂、MF59佐剂、AS01佐剂、AS03佐剂、AS04佐剂、CpG1018佐剂、Poly IC佐剂、GM-CSF佐剂、anti-CD40佐剂中的至少一种。
10.如权利要求1～9任意一项所述用于肝癌免疫治疗的组合物在制备用于治疗肝癌的药物中的应用。
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| CN111836639A (zh) * | 2018-01-26 | 2020-10-27 | 河谷细胞有限公司 | 用于联合癌症疫苗和免疫辅助疗法的组合物和方法 |
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-
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Patent Citations (2)
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