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CN115181138B - 一种制备坎格雷洛（Cangrelor）中间体腺苷-2-硫酮的方法 - Google Patents

一种制备坎格雷洛（Cangrelor）中间体腺苷-2-硫酮的方法

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CN115181138B CN202210895423.9A CN202210895423A CN115181138B CN 115181138 B CN115181138 B CN 115181138B CN 202210895423 A CN202210895423 A CN 202210895423A CN 115181138 B CN115181138 B CN 115181138B
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Abstract

本发明涉及一种制备坎格雷洛(Cangrelor)中间体腺苷‑2‑硫酮的方法。具体而言，利用含有还原剂的溶剂处理腺苷‑2‑硫酮粗品，进而高收率的获得高纯度腺苷‑2‑硫酮。

Description

一种制备坎格雷洛(Cangrelor)中间体腺苷-2-硫酮的方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及制备坎格雷洛(Cangrelor)中间体腺苷-2-硫酮的方法。
背景技术
坎格雷洛(N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’腺苷酸带(二氯亚甲基)二磷酸四钠盐的单酐，Cangrelor)为二磷酸腺甘(ADP)的受体P2Y12的抑制剂，通过抑制腺甘酸环化酶活性，达到抑制血小板聚集作用，其适应症为经皮动脉介入治疗和动脉综合症中，防止血栓形成。
CN1042430C和J.Med.Chem.1999,42,213-220中记载了坎格雷洛的合成方法，包括以下步骤：
其中，式1化合物又由腺苷-2-硫酮经烷基化制备获得，其关系到坎格雷洛工艺收率和坎格雷洛的质量，腺苷-2-硫酮是合成坎格雷洛的重要中间体，
期刊文献Nucleosides&Nucleotides第12卷1期，第1-20页，1993年1月公开了利用式3a化合物制备该关键中间体的方法，具体方法包括将化合物3a溶于25ml水中，与175ml甲醇和50ml二硫化碳混合，加热110℃反应5h，冷却，收集黄色结晶固体，水洗，乙醇洗，干燥，得该中间体，
US3989682A公开了在高压条件下进行上述反应步骤制备腺苷-2-硫酮的方法。另一方面，CN105893800A也公开了一种制备腺苷-2-硫酮的工艺，即将5ml四氢呋喃和式3化合物(27g)、100ml甲醇、100ml二硫化碳和500ml二甲基亚砜加入反应瓶中，140-150℃搅拌12h，然后减压蒸馏除去溶剂，用乙醇、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥得到产物24g。
现有文献中方法更多的关注工艺可操作性，却很少关注工艺所得样品的质量。然而，现有的方法不可以避免产生杂质，尤其是HPLC检测保留时间为16.7min左右杂质，现鉴定为二硫化物，如下所示，
有时粗品含有不低于25％的二硫化物杂质。二硫化物杂质的存在一方面降低工艺收率，另一方面增加工艺后续工艺纯化的难度。为此，需要开发一种高效去除二硫化物杂质进而高收率的获得腺苷-2-硫酮的方法。
发明内容
本发明提供了一种制备腺苷-2-硫酮(2-硫代腺苷)或其盐的方法，包括b)将腺苷-2-硫酮粗品加入含有还原剂的醇类溶液中，搅拌，过滤；c)将步骤b)所得样品加入酸性溶液中，搅拌，过滤得目标产物，即高纯度腺苷-2-硫酮或其盐，
进一步地，所述方法还包括步骤a)5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟或其盐任选在碱性条件下与二硫化碳反应以形成腺苷-2-硫酮粗品的步骤。
在一些实施方案中，步骤a)中碱性试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。在另一些实施方案中，步骤a)中所用溶剂选自但不限于水、甲醇、乙醇或二甲亚砜中的至少一种。US3989682A和CN105893800A中方法均可以作为示例存在，并将相关内容引入本文以示说明。
进一步地，在某些实施方案中，5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟或其盐在氢氧化钠水溶液中与二硫化碳在高压釜中反应以形成腺苷-2-硫酮粗品。
在某些实施方案中，5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟或其盐(3a)在氢氧化钠甲醇溶液中与二硫化碳反应以形成腺苷-2-硫酮粗品。
在另一些实施方案中，5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟或其盐(3a)在氢氧化钠甲醇溶液中与二硫化碳在高压条件反应以形成腺苷-2-硫酮粗品。在一些实施方案中，所述高压条件为2～15大气压，可以2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或任意两数之间数值。
在一些实施方案中，5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟(3a)与二硫化碳摩尔比为1:1～1:4，包括1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.2、1:2.5、1:3、1:3.2、1:3.4、1:4或任意两数之间任意值。
另一方面，步骤a)反应温度为60～140℃，包括60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃或任意两数之间任意值。
在一些实施方案中，申请人发现5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟或其盐，例如其盐酸盐在与二硫化碳制备腺苷-2-硫酮粗品过程中不可避免的生成HPLC检测保留时间为16.7min的杂质，尤其在高温条件下。经分离鉴定，确定该杂质为二硫化物，即二分子腺苷-2-硫酮聚合产物，其结构、核磁和质谱鉴定数据如下，
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,2H),7.55(s,4H),5.81(d,J＝6.0Hz,2H),5.43(d,J＝6.1Hz,2H),5.16(d,J＝4.9Hz,2H),4.95(t,J＝5.6Hz,2H),4.56(q,J＝5.7Hz,2H),4.12(q,J＝4.4Hz,2H),3.90(q,J＝4.1Hz,2H),3.55(ddt,J＝49.3,11.9,4.9Hz,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ161.92,156.27,150.77,139.67,118.15,87.51,86.08,73.89,70.99,62.05,39.95.
HRMS(ESI)m/z Found:597.1300Calcd.:C20H24N10O8S2:(M+H)+597.1298.
在一些实施方案中，步骤a)所得腺苷-2-硫酮粗品中含有不少于25％的二硫化物杂质。在一些实施方案中，步骤a)所得腺苷-2-硫酮粗品中二硫化物杂质含量为20％。在一些实施方案中，步骤a)所得腺苷-2-硫酮粗品中二硫化物杂质含量为15％。令人意外的，当二硫化物杂质与还原剂接触时，会发生降解进而再转化为腺苷-2-硫酮。在一些实施方案中，步骤b)中还原剂选自亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾或水合肼。这样一方面提高了工艺的收率，同时减轻了后期工艺纯化难度和成本，
另一方面，发明人还进一步发现不同还原剂对二硫化物作用不同，但均在可以接受范围内。在一些实施方案中，步骤b)中所述还原剂选自亚硫酸氢钠。在一些实施方案中，步骤b)中所述还原剂选自硼氢化钠。在一些实施方案中，步骤b)中所述还原剂选自水合肼。
另一方面，在一些实施方案中，步骤b)中所述醇类溶剂选自但不限于甲醇、乙醇和水中的至少一种。在一些实施方案中，步骤b)中所述醇类溶剂选自甲醇。
另外，步骤b)搅拌时温度维持合适的温度利于步骤a)所得杂质的分解，例如二硫化物。在一些实施方案中，步骤b)搅拌时温度维持在40～100℃，可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或任意两数之间任意值。在另一些实施方案中，步骤b)中还原剂投料量预计为二硫化物的0.5～2倍摩尔量，可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0或任意两数之间任意值。
进一步地，在另一些实施方案中，步骤c)中酸性试剂选自盐酸或硫酸。酸性溶液的存在一方面可以分解步骤b)中过剩的还原剂，一方面可以进一步其他杂质的溶解以获得高纯度的腺苷-2-硫酮。
在一些实施方案中，酸性溶液浓度选自0.1-6mol/L，包括但不限于0.1mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L、2.5mol/L、3mol/L、3.5mol/L、4mol/L、4.5mol/L、5mol/L、5.5mol/L、6mol/L或任意两数之间任意值。
在一些实施方案中，制备腺苷-2-硫酮或其盐的方法，包括：
a)5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟或其盐，例如其盐酸盐在氢氧化钠甲醇溶液中与二硫化碳在60～140℃反应以形成腺苷-2-硫酮粗品，浓缩；
b)将步骤a)所得样品加入含有还原剂的醇类溶液中，搅拌，过滤，其中所述还原剂选自亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾或水合肼，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和水；
c)将步骤b)所得样品加入酸性溶液中，搅拌，过滤得目标产物腺苷-2-硫酮或其盐，其中所述酸性试剂选自盐酸或硫酸。
本发明另一方面还提供了制备腺苷-2-硫酮或其盐的方法，包括式(II)化合物即二硫化物在还原剂条件下转化为腺苷-2-硫酮的步骤，
在一些实施方案中，所述还原剂选自但不限于亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾或水合肼。在一些实施方案中，所述所用溶剂选自醇类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇和水中的至少一种。在一些实施方案中，反应温度维持在40～100℃，可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或任意两数之间任意值。
在一些实施方案中，二硫化物与还原剂的摩尔比为0.2:1～2:1，可以为0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1.0:1、1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1、2.0:1或或任意两数之间任意值。在一些实施方案中，二硫化物与还原剂的摩尔比为0.5:1～1.1:1。
进一步地，本发明制备腺苷-2-硫酮的方法中还包括前述步骤所得样品加入酸性溶液中，搅拌，过滤的步骤。在一些实施方案中，所述酸性溶液选自盐酸或硫酸溶液。在另一些实施方案中，酸性溶液浓度选自0.1-6mol/L，包括但不限于0.1mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L、2.5mol/L、3mol/L、3.5mol/L、4mol/L、4.5mol/L、5mol/L、5.5mol/L、6mol/L或任意两数之间任意值。
另一方面，本发明制备腺苷-2-硫酮或其盐的方法还包括洗涤、干燥的步骤。
进一步地，本发明所述方法制备所得腺苷-2-硫酮或其盐纯度不低于98％，可以为98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高。
本发明另一方面还提供了制备坎格雷洛的方法，包括前述制备腺苷-2-硫酮或其盐的方法步骤，以及腺苷-2-硫酮或其盐制备坎格雷洛的方法，
在一些实施方案中，腺苷-2-硫酮或其盐制备坎格雷洛的合成方法可参见CN1042430C和J.Med.Chem.1999,42,213-220中所述，并将相关内容引入本文中以示说明。
另一方面，本发明还提供制备坎格雷洛的方法，其包括前述二硫化物转化为腺苷-2-硫酮或其盐的方法步骤，以及腺苷-2-硫酮或其盐制备坎格雷洛的方法，
另外，本发明还提供了二硫化物(式II化合物)在制备坎格雷洛中的用途。
本发明所述化合物的盐为化合物与常规酸成盐的产物，例如腺苷-2-硫酮与盐酸反应得到腺苷-2-硫酮盐酸盐。常规酸包括如盐酸、硫酸或磷酸。
本发明中腺苷-2-硫酮可以以互变异构体形式存在，如下所示，
本发明“过滤”操作只是分离固体液体的一种方式的表述，并不只指某一种操作。实际生产中甩滤或离心等均属于这类。
本发明中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，反应釜压力，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
本发明中“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
附图说明
图1：二硫化物1H NMR谱图.
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明中，但这些实施例并非限制本发明中的范围。
本发明中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Thermo U3000配备DAD检测器，色谱柱：Thermo公司的AQ C18(2.1×50mm，1.7μm)，流动相：A相由0.14％Na3PO4水溶液(pH6)构成，B相由0.14％Na3PO4(pH6)甲醇水溶液(甲醇：水1:1v/v)构成，甲醇为色谱级，梯度洗脱；检测波长：260-300nm。
MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120～1300。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
实施例1
在10L反应釜中，加入1kg 5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟盐酸盐2L甲醇水(7:1)溶液中，加入氢氧化钠调节pH至9-10，并加入5L二硫化碳，在高压、120℃反应5-6h，冷却至室温，浓缩得粗品，HPLC检测含量85.27％。
将上步所得固体加入4L甲醇溶液，并加入152.2g硼氢化钠(1.1当量)，加热至65～70℃搅拌2-3h，冷却，过滤，用于甲醇洗涤，随后将所得固体加入2L盐酸(1mol/L)中，加热至80～90℃搅拌1-2h，冷却，过滤，用纯化水洗涤，60-80℃真空干燥得目标产物，HPLC检测含量99.1％，收率88％。
实施例2
在500ml反应瓶中，加入10g 5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟盐酸盐200ml甲醇水(8:1)溶液中，加入氢氧化钠调节pH至9-10，并加入50ml二硫化碳，在高压、130℃反应7h，冷却至室温，浓缩得粗品，HPLC检测腺苷-2-硫酮的含量75.27％。经柱层析分离得二硫化物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,2H),7.55(s,4H),5.81(d,J＝6.0Hz,2H),5.43(d,J＝6.1Hz,2H),5.16(d,J＝4.9Hz,2H),4.95(t,J＝5.6Hz,2H),4.56(q,J＝5.7Hz,2H),4.12(q,J＝4.4Hz,2H),3.90(q,J＝4.1Hz,2H),3.55(ddt,J＝49.3,11.9,4.9Hz,4H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ161.92,156.27,150.77,139.67,118.15,87.51,86.08,73.89,70.99,62.05,39.95.
HRMS(ESI)m/z Found:597.1300Calcd.:C20H24N10O8S2:(M+H)+597.1298.
实施例3
将实施例2所得二硫化物2g加入至12ml甲醇溶液中，搅拌分散得混悬液，加入0.253g硼氢化钠，加热至65～70℃搅拌1-2h，冷却，过滤，用甲醇洗涤。随后将所得固体加入盐酸溶液(1mol/L)中，加热至80～90℃搅拌1-2h，冷却，过滤，用纯化水洗涤，60-80℃真空干燥得目标产物0.90g，HPLC检测含量98.11％。
实施例4
分别取实施例2方法所得二硫化物2g，同时参照实施例3方法考察不同还原剂对二硫化物转化腺苷-2-硫酮的影响，具体情况见表1
表1
实施例5
将2kg二硫化物(参照实施例2方法制备得到)加入到12L甲醇溶液中，搅拌分散得混悬液，加入127g硼氢化钠，加热至65～70℃搅拌1-3h，冷却，过滤，用甲醇洗涤。随后将所得固体加入盐酸溶液(1mol/L)中，加热至80～90℃搅拌2-3h，冷却，过滤，用纯化水洗涤，60-80℃真空干燥得目标产物953g，收率95％，HPLC检测含量98.55％。

Claims (8)

1.一种制备腺苷-2-硫酮或其盐的方法，包括式(II)化合物在还原剂条件下转化为腺苷-2-硫酮的步骤，所述还原剂选自亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、硼氢化钠、硼氢化钾或水合肼,反应溶剂选自甲醇、乙醇和水,
。
2.根据权利要求1所述的方法，其中反应温度维持在40～100℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中二硫化物与还原剂的摩尔比为0.2:1～2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中还包括前述步骤所得样品加入酸性溶液中，搅拌，过滤的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中酸性试剂选自盐酸或硫酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中酸性溶液浓度选自0.1-6mol/L。
7.根据权利要求6所述的方法，其中酸性溶液浓度选自1mol/L或2mol/L。
8.一种制备坎格雷洛(Cangrelor)的方法，包括权利要求1-7所述制备方法步骤，以及腺苷-2-硫酮或其盐制备坎格雷洛的步骤，
。
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