CN115154611B - 免疫检查点抑制剂与抗衰老药物联合在制备肿瘤治疗产品中的用途 - Google Patents
免疫检查点抑制剂与抗衰老药物联合在制备肿瘤治疗产品中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了免疫检查点抑制剂与抗衰老药物联合在肿瘤治疗和肿瘤治疗产品中的用途，提供一种新的有效治疗肿瘤的药物、治疗策略。所提供的ICIs联合抗衰老药物治疗方案，疗效优于目前包括ICIs治疗、ICIs联合化疗等在内的治疗方案。ICIs联合抗衰老药物的作用过程中，可选择性去除衰老细胞，逆转免疫系统衰老状态，减少肿瘤对免疫微环境的抑制作用，以提高多种实体瘤的治疗效果。而且，本发明应用的抗衰老药物的毒副作用较化疗药物更低，可降低不良反应发生率，为患者保障更为良好的生理机能和生活质量，使患者更大程度的获益于ICIs治疗。基于本发明提供的用途或产品，能为进一步提升实体瘤的临床疗效及预后提供新策略及新思路。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及一种免疫检查点抑制剂与抗衰老药物联合在制备肿瘤治疗产品中的用途。
背景技术
现有技术中，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为基础的治疗方法，包括免疫检查点联合化疗等，在多种实体瘤中取得了良好的疗效。但是，仍然存在一部分患者无法获益，甚至出现疾病进展。因此，需要进一步研究其作用机制，以提供新治疗策略，促进更多患者获益。
另一方面，细胞衰老，是指正常增殖的细胞在受到包括复制耗竭和DNA损伤在内的各种应激反应时所处的永久性细胞周期停滞状态。衰老细胞对凋亡具有抵抗力，并分泌一系列促炎因子和蛋白酶，称为衰老相关分泌表型(Senescence-associated secretoryphenotype，SASP)。SASP招募炎症细胞来重塑细胞外基质，引发不适当的细胞死亡，诱导纤维化并抑制干细胞功能。用抗衰老药物选择性消除衰老细胞或用抗衰老药物破坏SASP是对抗广泛的年龄相关疾病的潜在策略。目前，对于免疫系统衰老的研究显示，免疫系统衰老会导致全身各组织的损害，而且，可能免疫衰老与肿瘤进展之间存在复杂作用。免疫系统衰老与肿瘤进展之间涉及的因素较多，包括环状单磷酸腺苷(cyclic AMP或3',5'-cyclicadenosine monophosphate，cAMP)的影响、葡萄糖竞争和肿瘤微环境中的致癌应激等。该类因素可以诱导T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的衰老。这些衰老的免疫细胞可能与肿瘤进展密切相关。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种不足，提供免疫检查点抑制剂与抗衰老药物联合在肿瘤治疗或制备肿瘤治疗产品中的用途，提供一种新的有效治疗肿瘤的药物、治疗策略，促进肿瘤患者获益。
本发明采取的技术方案是：
在本发明的一个方面，提供了免疫检查点抑制剂和抗衰老药物联合用于肿瘤治疗的用途。具体地，提供了一种用于治疗实体瘤的联合用药方案：ICIs联合抗衰老药物。在本发明的一个以上实施例中，本发明人发现，与单独施用免疫检查点抑制剂或共同施用免疫检查点抑制剂和顺铂的常规情况相比，在将免疫检查点抑制剂和抗衰老药物联合施用至患有癌症的个体的情况下，获得了优异的抗癌作用和安全性。
免疫检查点抑制剂(ICIs)与抗衰老药物联合治疗中，可以选择性清除衰老细胞，减少肿瘤微环境中SASP等，改善肿瘤中免疫抑制微环境，逆转免疫系统衰老状态；结合免疫检查点抑制剂的作用，进一步减少肿瘤细胞本身对免疫细胞的抑制作用，以提高肿瘤治疗效果。即选用ICIs联合抗衰老药物，能显著提高抗肿瘤反应，便于更好提高患者生存率。本发明的一个以上实施例中，选择免疫检查点抑制剂与抗衰老药物联合治疗小鼠肿瘤模型，并取得了良好疗效，即ICIs与抗衰老药物的联合优于目前包括ICIs治疗、ICIs联合化疗等在内的治疗方案。
在本发明的另一个方面，提供了免疫检查点抑制剂和抗衰老药物联合在制备肿瘤治疗产品中的用途。选用ICIs联合抗衰老药物，提高抗肿瘤反应，可以更好提高患者生存率。改善免疫系统衰老状况，是本申请提出的提高肿瘤治疗效果新策略。
在本发明的又一个方面，提供了抗衰老药物在制备增强肿瘤免疫检查点抑制剂治疗敏感性的药物中的用途。
进一步地，肿瘤包括头颈鳞癌、膀胱癌和/或乳腺癌。
进一步地，免疫检查点抑制剂包括PD-1抗体、PD-L1抗体和/或CTLA-4抗体。
进一步地，抗衰老药物包括达沙替尼和/或槲皮素。进一步地，抗衰老药物包括达沙替尼和槲皮素。
在本发明的又一个方面，提供了一种药物组合物，包括抗衰老药物和免疫检查点抑制剂。
进一步地，抗衰老药物包括达沙替尼和/或槲皮素。即抗衰老药物选自由以下组成的组中的任一种：达沙替尼、槲皮素及其组合。
进一步地，免疫检查点包括PD-1、PD-L1和/或CTLA-4。即免疫检查点选自由以下组成的组中的任一种：PD-1、PD-L1、CTLA-4及其组合。
进一步地，所述免疫检查点抑制剂是特异性结合所述免疫检查点的抗体。
进一步地，所述免疫检查点抑制剂包括PD-1抗体、PD-L1抗体和/或CTLA-4抗体。即免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组中的任一种：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体及其组合。
进一步地，所述肿瘤包括头颈鳞癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑癌、食道癌、皮肤癌、胸腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、直肠癌、胆囊癌、胆道癌和/或胰腺癌。即所述肿瘤是选自由以下组成的组中的任一种：头颈鳞癌、膀胱癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、脑癌、食道癌、皮肤癌、胸腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、子宫癌、直肠癌、胆囊癌、胆道癌、胰腺癌及其组合。
进一步地，所述肿瘤包括头颈鳞癌、膀胱癌和/或乳腺癌。所述头颈鳞癌具体包括口腔癌、咽癌、喉癌等。
在本发明的又一个方面，提供了一种抗肿瘤药物，包括前述药物组合物和药学上可接受的辅料。
在本发明的又一个方面，提供了一种药盒，包括：第一容器，以及位于所述第一容器中的抗衰老药物，或含有抗衰老活性成分的药物；第二容器，以及位于所述第二容器中的抗免疫检查点的抑制剂，或含有抗免疫检查点的抑制剂的药物。
进一步地，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1和/或CTLA-4。
进一步地，所述免疫检查点的抑制剂包括PD-1抗体、PD-L1抗体和/或CTLA-4抗体。
本发明与现有治疗方案相比较有如下有益效果：本发明治疗方案为ICIs联合抗衰老药物治疗多种实体瘤，其疗效优于目前包括ICIs治疗和ICIs联合化疗等在内的治疗方案。在ICIs联合抗衰老药物的作用过程中，可选择性去除衰老细胞，逆转免疫系统衰老状态，减少肿瘤对免疫微环境的抑制作用，提高多种实体瘤的治疗效果，进一步地，结合免疫检查点抑制剂自身作用，使得实体瘤治疗效果得到显著提升。而且，本发明应用的抗衰老药物的毒副作用较化疗药物低，可降低不良反应发生率，能为患者保障更为良好的生理机能和生活质量，使得患者更大程度的获益于ICIs治疗。进一步地，目前尚未有本治疗方案的报道，本发明公开的技术方案能为进一步提升实体瘤的临床疗效及预后提供一种新策略及新思路。
附图说明
图1显示：两次独立实验，每次将4NQO化学诱导的口腔癌模型C57野生型小鼠分为四组给药；A.分别予以Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-L1、Anti PD-L1联合顺铂、AntiPD-L1联合D+Q治疗后头颈鳞癌小鼠的生存时间情况；B.分别予以Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-1、Anti PD-1联合顺铂、Anti PD-1联合D+Q治疗后头颈鳞癌小鼠的存活比例情况；
图2显示：将MB49细胞注射到C57小鼠腋窝下构建的膀胱癌移植瘤模型分为四组，分别予以Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-L1、Anti PD-L1联合顺铂、Anti PD-L1联合D+Q治疗后小鼠肿瘤图片；
图3显示：三次独立实验，分别构建三次MB49膀胱癌移植瘤模型，每次实验将小鼠分为四组给药：A.分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-L1、Anti PD-L1联合顺铂、Anti PD-L1联合D+Q治疗后小鼠肿瘤生长曲线；B.分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-1、Anti PD-1联合顺铂、Anti PD-1联合D+Q治疗后小鼠肿瘤生长曲线；C.分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti CTLA-4、Anti CTLA-4和顺铂、Anti CTLA-4联合D+Q治疗后小鼠肿瘤生长曲线；
图4显示：三次独立实验，分别构建三次E0771乳腺癌移植瘤模型，每次实验将小鼠分为四组给药：A.分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-L1、Anti PD-L1联合顺铂、Anti PD-L1联合D+Q治疗后小鼠肿瘤生长曲线；B.分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-1、Anti PD-1联合顺铂、Anti PD-1联合D+Q治疗后小鼠肿瘤生长曲线；C.分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti CTLA-4、Anti CTLA-4联合顺铂、Anti CTLA-4联合D+Q治疗后小鼠肿瘤生长曲线；
图5显示：膀胱癌移植瘤模型实验(对应图3)中四组小鼠的存活比例；
图6显示：乳腺癌移植瘤模型实验(对应图4)中四组小鼠的存活比例；
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
现结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实施例仅是为了解释本发明，但不构成对本发明的限制。在以下实施例中所用到的试验样本及试验过程包括以下内容(如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到)。
实施例
一、ICIs(免疫检查点抑制剂)联合抗衰老药物对化学诱导的小鼠头颈鳞癌的作用：
本实验使用4-NQO化学诱导的小鼠模型；采购40只6-8周野生型C57小鼠(集萃药康，江苏)喂养于SPF屏障间，将4-硝基喹啉-N-氧化物(以下称4-NQO)(Sigma Aldrich,N8141，5G)以500mg/kg溶解于聚乙二醇中备用；在使用4-NQO时，将其添加入小鼠的饮水中使其浓度为50mg/kg；持续以50mg/kg 4-NQO喂养小鼠16周后停止，换用普通纯净水喂养，18周左右取材小鼠舌以及口腔粘膜做HE切片确认头颈鳞癌发生。
实验一：构建20只口腔癌小鼠并分为4组，每组5只，对4组小鼠分别予以①Isotype(来源于BioXcell，BE0090，同型抗体对照)+Vehicle(溶剂)、②Anti PD-L1(BioXcell，BE0361)、③Anti PD-L1联合顺铂(Anti PD-L1来源于BioXcell，BE0361；顺铂来源于SigmaAldrich，PHR1624)、④Anti PD-L1联合达沙替尼和槲皮素(Anti PD-L1来源于BioXcell，BE0361；达沙替尼(Dasatinib)来源于Selleck，S1021；槲皮素(Quercetin)来源于Selleck，S2391；下述内容中将简称达沙替尼+槲皮素为D+Q)药物治疗，其中Anti PD-L1为腹腔注射，每周一次，单次注射量为200ug/鼠；顺铂溶解于PBS中，顺铂单次腹腔注射用量为2mg/kg，每周两次；D+Q单次用量为5/50mg/kg，即单次用量达沙替尼5mg/kg、槲皮素50mg/kg，经口灌胃，每周两次。
实验二：构建20只头颈鳞癌小鼠并分为4组，每组5只，并对四组小鼠分别给予药物治疗。与第一次实验不同的是，将各组中的Anti PD-L1替换为Anti PD-1(Anti PD-1来源于BioXcell,BE0273)。即分别给予4组Isotype+Vehicle、Anti PD-1、Anti PD-1联合顺铂、Anti PD-L1联合D+Q的药物治疗。同样的，Anti PD-1为腹腔注射，每周一次，且单次注射量为200ug/鼠；其余的药物来源、处理方法均与实验一相同。
在实验一、实验二中，记录药物治疗后口腔癌小鼠的存活比例(Percentsurvival)，其作为治疗效果的评价标准。具体地，将小鼠的人道终点视为小鼠死亡(即皮下肿瘤大小达到1500mm3时认为小鼠死亡)。
结果如图1显示：在实验一、实验二给药的所有实验组中，相比于免疫检查点抑制剂单独使用或免疫检查点抑制剂联合顺铂，免疫检查点抑制剂(Anti PD-L1或Anti PD-1)联合抗衰老药物(D+Q)治疗的口腔癌小鼠生存比例更大，表明了Anti PD-L1联合抗衰老药物或者Anti PD-1联合抗衰老药物D+Q相对于单用ICIs或者ICIs联合顺铂具有更好的抗肿瘤效果。即免疫检查点抑制剂联合抗衰老药物的治疗方式下，抗肿瘤效果显著优于免疫检查点抑制剂单独使用或免疫检查点抑制剂结合顺铂的治疗方式。
二、ICIs联合抗衰老药物对小鼠膀胱癌、乳腺癌移植瘤的作用：
(一)、小鼠膀胱癌模型实验：
1.实验一：将20只C57小鼠分为4组，每组5只，将2×106个MB49细胞(美森细胞，浙江)(细胞培养条件：DMEM高糖培养基，10％FBS，1％抗生素)注射到20只C57小鼠腋窝下，每日观察小鼠肿瘤生长情况，等到小鼠肿瘤大小约为100mm3时，开始对4组口腔癌小鼠分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-L1、Anti PD-L1联合顺铂、Anti PD-L1联合D+Q治疗，给药剂量和方式同前述4NQO头颈鳞癌模型实验，每三天用游标卡尺测量肿瘤大小，计算肿瘤体积(公式为1/2长×宽2)；
2.实验二：采用相同数量的C57小鼠并按照实验一同样的方式分为4组、构建膀胱癌模型。具体地，给药过程中，将实验一中各组的Anti PD-L1换为Anti PD-1，其余同实验一；即本实验二中对4组膀胱癌小鼠分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-1、AntiPD-1联合顺铂、Anti PD-1联合D+Q治疗。
3.实验三：采用相同数量的C57小鼠并按照实验一同样的方式分为4组、构建膀胱癌模型。具体地，给药过程中，将实验一中各组的Anti PD-L1换为Anti CTLA-4，其余同实验一；即本实验三中对4组膀胱癌小鼠分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti CTLA-4、Anti CTLA-4联合顺铂、Anti CTLA-4联合D+Q治疗。
(二)、小鼠乳腺癌模型实验：
1.实验一：将20只C57小鼠分为4组，每组5只，将5×106个E0771细胞(美森细胞，浙江)(细胞培养条件：DMEM高糖培养基10％FBS 1％抗生素)注射到20只C57小鼠腋窝下，每日观察小鼠肿瘤生长情况，等到小鼠肿瘤大小约为100mm3时，开始对4组乳腺癌小鼠分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-L1、Anti PD-L1联合顺铂、Anti PD-L1联合D+Q治疗，给药剂量和方式同前述4NQO头颈鳞癌模型实验，每三天用游标卡尺测量肿瘤大小，计算肿瘤体积(公式为1/2长*宽2)；
2.实验二：采用相同数量的C57小鼠并按照实验一同样的方式分为4组、构建乳腺癌模型。具体地，给药过程中，将实验一中各组的Anti PD-L1替换为Anti PD-1，其余同实验一；即本实验二中对4组乳腺癌小鼠分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti PD-1、AntiPD-1联合顺铂、Anti PD-1联合D+Q治疗。
3.实验三：采用相同数量的C57小鼠并按照实验一同样的方式分为4组、构建乳腺癌模型。具体地，给药过程中，将实验一中各组的Anti PD-L1换为Anti CTLA-4，其余同实验一；即本实验三中对4组乳腺癌小鼠分别给予Isotype+Vehicle(对照组)、Anti CTLA-4、Anti CTLA-4联合顺铂、Anti CTLA-4联合D+Q治疗。
将以上实验测量出肿瘤大小数据绘制成肿瘤生长曲线图；统计分析使用GarphPadPrism8.3.0分析，使用双因素方差分析(Two-way ANOVA)，Eror-bars:standard error ofthe mean。
发现在四种治疗方式的组别之间，免疫检查点抑制剂(Anti PD-L1/Anti PD-1/Anti CTLA-4)联合抗衰老药物(D+Q)治疗的癌症小鼠的肿瘤最小，且该点在本实验中膀胱癌和乳腺癌小鼠模型上表现一致，证实免疫检查点抑制剂(ICIs)联合抗衰老药物D+Q相比于单用ICIs治疗或者ICIs联合顺铂治疗具有更好的抗肿瘤效果。如图2、3所示，在膀胱癌移植瘤模型中，ICIs联合抗衰老药物D+Q治疗效果显著，且显著优于其他组别；如图4所示，在乳腺癌移植瘤模型中，ICIs联合抗衰老药物D+Q治疗效果显著，且显著优于其他组别。
同时，本实验还记录了膀胱癌、乳腺癌小鼠在治疗后的生存情况；具体地，将小鼠的人道终点视为小鼠死亡(即皮下肿瘤大小达到1500mm3时认为小鼠死亡)，绘制小鼠生存曲线图(如图5、图6所示)，发现ICIs(Anti PD-L1/Anti PD-1/Anti CTLA-4)联合抗衰老药物D+Q治疗的癌症小鼠存活比例显著大于其余三组，且该点在本实验中膀胱癌和乳腺癌小鼠上表现一致，证明ICIs联合抗衰老药物D+Q相对于单用ICIs或者ICIs联合顺铂具有更好的抗肿瘤效果，并能延长患癌个体的生存期。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (4)
1.免疫检查点抑制剂和抗衰老药物联合在制备头颈鳞癌、膀胱癌或乳腺癌治疗产品中的用途，免疫检查点抑制剂包括PD-1抗体BioXcell-BE0273和/或PD-L1抗体BioXcell-BE0361，抗衰老药物为达沙替尼和槲皮素。
2.抗衰老药物在制备增强头颈鳞癌、膀胱癌或乳腺癌免疫检查点抑制剂治疗敏感性的药物中的用途，抗衰老药物为达沙替尼和槲皮素，免疫检查点抑制剂包括PD-1抗体BioXcell-BE0273和/或PD-L1抗体BioXcell-BE0361。
3.一种治疗头颈鳞癌、膀胱癌或乳腺癌的药物组合物，其特征在于，包括抗衰老药物和免疫检查点抑制剂，抗衰老药物为达沙替尼和槲皮素，免疫检查点抑制剂包括PD-1抗体BioXcell-BE0273和/或PD-L1抗体BioXcell-BE0361。
4.一种抗头颈鳞癌、膀胱癌或乳腺癌肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求 3所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。
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