CN115137837A - 聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及钯纳米颗粒的应用，公开了聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的应用，包括聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中的应用，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备改善线粒体呼吸功能的产品中的应用，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在增强线粒体代谢酶的表达的产品中的应用。聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒能够逆转衰老引起的线粒体功能下降，以达到延缓衰老、抗衰老的功效。
Description
技术领域
本发明涉及钯纳米颗粒的应用，具体地，涉及聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中的应用，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备改善线粒体呼吸功能的产品中的应用，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备增强线粒体代谢酶的表达的产品中的应用。
背景技术
健康长寿是人们亘古不变的目标。如今，随着人类平均寿命的不断提高，老龄化问题日益突出。衰老已成为日趋严重的医学问题和社会难题，被认为是神经退行性疾病、肿瘤、心血管疾病和糖尿病发病的主要因素，其特征是分子、细胞器、组织甚至整个生物体水平上所出现的退行性变化现象。抗衰老药物的研发和其调控机制的阐明对缓解日益严重的老龄化现象、经济与社会持续发展的压力具有重要的现实意义。
细胞色素c氧化酶(线粒体复合物IV)作为呼吸链的酶复合物，是呼吸链酶中的关键酶，参与氧化磷酸化和三羧酸循环中的许多反应，是线粒体功能发挥和生物合成的重要辅助因子，其酶活性变化直接影响整个呼吸链的功能变化。然而，细胞色素c氧化酶较不稳定且脆弱，易受自由基氧化损伤，其蛋白质亚基的破坏可引起电子传递过程中电子漏失，电子传递效率下降，进一步影响呼吸链功能和细胞能量供应不足，而使机体代谢能力下降，导致衰老及衰老相关疾病。研究发现，在心脏和大脑等线粒体丰富的组织中，多种与衰老相关疾病均与细胞色素c氧化酶的结构和功能紊乱有关；类似地，在神经退行性病变内，线粒体的酶活性也降低。
以往研究已出现通过酶工程的方法重构、表达和纯化线粒体呼吸链酶，然而天然酶面临着稳定性不足、重建和纯化复杂以及制备成本高等问题。因此，开发一种物理化学稳定性高、制备工艺简单、成本低的纳米酶对抗衰老的研究具有极大的意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的天然酶稳定性较差、合成工艺复杂、成本高的问题，提供一种聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的应用，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒能够提高线粒体呼吸功能，并能够逆转衰老引起的功能下降，以达到延缓衰老、抗衰老的功效。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中的应用。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25nm。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
优选地，所述抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。
本发明第二方面提供聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备改善线粒体呼吸功能的产品中的应用。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25nm。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
优选地，所述改善线粒体呼吸功能的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。
本发明第三方面提供聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备增强线粒体代谢酶的表达的产品中的应用。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25nm。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
优选地，所述增强线粒体代谢酶的表达的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。
优选地，所述代谢酶选自柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1中的至少一种。
通过上述技术方案，本发明的有益效果为：
本发明提供了聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的新功能与新用途，发明人首次发现，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒能够增加生物体线粒体的基础呼吸率、最大呼吸率和ATP的产生，进而增强生物体线粒体的呼吸功能，可有效应用于制备改善线粒体呼吸功能的产品中；聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒能够延长生物体的寿命，使老年生物体的咽部运动（进食）能力、头部摆动能力增加，脂褐素累计量下降，可有效应用于制备抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中；此外，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒还具有增强生物体线粒体中代谢酶柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1的功效，可有效应用于制备增强线粒体代谢酶的表达的产品中。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1是实施例1中不同浓度的PVP-Pd NPs与细胞色素c作用后的紫外-可见吸收光谱图；
图2是实施例1中PVP-Pd NPs与细胞色素c作用不同时间后的紫外-可见吸收光谱图；
图3是实施例2中PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫线粒体基础耗氧量和最大耗氧量图，其中，A为PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫线粒体基础耗氧量图，B为PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫线粒体最大耗氧量图；
图4是实施例3中PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫的ATP含量图；
图5是实施例4中PVP-Pd NPs处理组和对照组的、线虫线粒体中各代谢酶mRNA水平图；
图6是实施例5中PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫平均寿命图；
图7是实施例5中PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫存活率图；
图8是实施例6中PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫脂褐质荧光图像；
图9是实施例6中PVP-Pd NPs处理组和对照组的线虫脂褐质定量数据图；
图10是实施例7中PVP-Pd NPs给药组和对照组的线虫头部摆动次数图；
图11是实施例8中PVP-Pd NPs给药组和对照组的线虫咽泵次数图；
图12是实施例9中PVP-Pd NPs给药组和对照组在热应激压力下的线虫存活率和身体弯曲次数图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中的应用。
本发明的发明人在研究过程中，通过观察聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒处理后的生物体（例如线虫、人体）的寿命、衰老相关生理、行为指标的影响，证明聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒能够延长生物体的寿命，使老年生物体的咽部运动（进食）能力、身体弯曲能力增加，脂褐素累计量下降，具有延缓衰老、抗衰老、逆转衰老引起的功能下降的功效，此外，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒还能够增强生物体对外界的急性热胁迫的抵抗作用，可有效应用于制备抗衰老和/或增强生物体抗热应激能力的产品中。
本发明中，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒可以通过商购得到，也可以通过现有技术中公开的方法制备得到。
示例性地，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：在反应溶剂I中，将四氯钯酸钠（Na2PdCl4）与聚乙烯吡咯烷酮（PVP）混合并升温至50-70℃，再与抗坏血酸混合进行反应得到反应液，将所述反应液经分离、纯化得到聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒。
本发明中，四氯钯酸钠可以商购得到，也可以通过氯化钯与氯化钠混合得到。
根据本发明，所述四氯钯酸钠与所述聚乙烯吡咯烷酮可以进行任意比例的混合。为了能够进一步提高聚乙烯吡咯烷酮对钯纳米颗粒的修饰效果，更好地控制聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径，优选地，四氯钯酸钠与聚乙烯吡咯烷酮的摩尔比为1:10-15。
本发明中，反应溶剂I可以采用去离子水，具体地，四氯钯酸钠与聚乙烯吡咯烷酮混合的过程为：将四氯钯酸钠用去离子水配制成浓度为0.04-0.06mol/L的溶液，将聚乙烯吡咯烷酮用去离子水配制成浓度为0.5-0.7mol/L的溶液，然后再以水溶液的形式进行混合。
根据本发明，与抗坏血酸混合的过程为：将抗坏血酸的水溶液以滴加的方式加入；所述反应的条件包括：温度为50-70℃，时间为50-70min。
本发明中，分离、纯化的过程可以采用本领域内常规的固液分离和纯化的方法，例如，可以采用过滤、离心的方式进行固液分离，可以采用洗涤、膜过滤等方式进行纯化。
本发明中，具体地，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒制备过程包括：将氯化钯与氯化钠水溶液混合配置成浓度为0.05mol/L的Na2PdCl4溶液，将10mL Na2PdCl4溶液与10mL去离子水混合，在磁力搅拌下，将10mL浓度为0.6mol/L的聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入到Na2PdCl4溶液中，升温并保持水浴60℃，再将10mL浓度为0.06mol/L的抗坏血酸水溶液在15min内滴加到溶液中，滴加结束后在此温度下继续搅拌60min，得到反应液，将反应液进行固液分离得到分离沉淀，将分离沉淀进行纯化后得到聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒（以下称为PVP-Pd NPs）。
根据本发明，优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25 nm，具体可以为15 nm、17 nm、19 nm、21 nm、23 nm、25 nm，或上述任意两个数值所构成的范围中的任意值。发明人发现，在该优选实施方式下，有利于提高生物体对纳米颗粒的吸收，进而提高纳米颗粒延缓衰老的效果和抗热应激的能力。
根据本发明，优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
本发明中，所述抗衰老的产品可以是延长生物体寿命的产品，也可以是改善生物体咽部运动能力、身体弯曲能力、头部摆动能力等方面运动能力的产品，又或者是降低生物体内脂褐素累积量的产品；增强抗热应激能力的产品可以是增强生物体抵抗外界热胁迫能力（即抗热应激能力）的产品，对于生物体的外界热胁迫指的是以高于生物体生长适应的温度范围最高点，对生物体产生代谢、生长发育胁迫的现象，例如，线虫的外界热胁迫温度可以采用32-40℃。
根据本发明，优选地，所述抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。所述药物或保健品的剂型为口服液、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或丸剂，上述各种剂型的药物或保健品均可以按照本领域常规方法制备，也可以包含药学上或保健品上可接受的载体。所述抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的含量可以根据剂量进行设计与调整。
本发明第二方面提供聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备改善线粒体呼吸功能的产品中的应用。
本发明的发明人进一步通过研究观察发现，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒能够增加生物体线粒体的基础呼吸率、最大呼吸率和ATP的产生，进而增强生物体线粒体的呼吸功能，可有效应用于制备促进线粒体呼吸作用的产品中。
根据本发明，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒可以通过商购得到，也可以通过现有技术中公开的方法制备得到。优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25nm。发明人发现，在该优选实施方式下，有利于提高生物体对纳米颗粒的吸收，进而提高纳米颗粒对生物体线粒体呼吸功能的改善与促进效果。
根据本发明，优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
本发明中，改善线粒体呼吸功能的产品可以是调节线粒体电子传递链紊乱的产品，也可以是调节线粒体代谢酶紊乱的产品，又或者是增加细胞ATP合成的产品。
根据本发明，优选地，所述改善线粒体呼吸功能的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。所述药物或保健品的剂型为口服液、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或丸剂，上述各种剂型的药物或保健品均可以按照本领域常规方法制备，也可以包含药学上或保健品上可接受的载体。所述改善线粒体呼吸功能的产品中聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的含量可以根据剂量进行设计与调整。
本发明第三方面提供聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备增强线粒体代谢酶的表达的产品中的应用。
本发明的发明人还意外地发现，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒具有增强生物体线粒体中柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1的功效，可有效应用于制备增强线粒体代谢酶的表达的产品中。
根据本发明，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒可以通过商购得到，也可以通过现有技术中公开的方法制备得到。优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25nm。发明人发现，在该优选实施方式下，有利于提高生物体对纳米颗粒的吸收，进而提高纳米颗粒对生物体线粒体代谢酶的增强作用。
根据本发明，优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
根据本发明，优选地，所述增强线粒体代谢酶的表达的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。所述药物或保健品的剂型为口服液、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或丸剂，上述各种剂型的药物或保健品均可以按照本领域常规方法制备，也可以包含药学上或保健品上可接受的载体。所述增强线粒体代谢酶的表达的产品中聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的含量可以根据剂量进行设计与调整。
根据本发明，所述代谢酶可以是生物体中任意一种参与线粒体代谢过程的酶。优选地，所述代谢酶选自柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1中的至少一种。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例和对比例中，聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒（PVP-Pd NPs）购自江苏先丰纳米材料科技有限公司、产品编号为XFJ117、其粒径为15-25nm、聚乙烯吡咯烷酮与钯的摩尔比为5:1，细胞色素c购自源叶(上海)有限公司、产品编号为9007-43-6，线粒体氧化磷酸化解偶联剂FCCP购自Selleck公司、产品编号为S8276，氯化钯PdCl2购自阿拉丁试剂(上海)有限公司、产品编号为7647-10-1，FUDR用于抑制线虫产卵，购自阿拉丁试剂(上海)有限公司、产品编号为50-91-9；线粒体ATP检测试剂盒购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司，产品编号为A22066；cts-1、hxk-1、pyc-1和内参基因actin的q-PCR引物由上海生工生物有限公司制备得到，具体引物为文献：The NAD+/Sirtuin Pathway Modulates Longevitythrough Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling，LaurentMouchiroud，et al，Cell，Volume 154，Issue 2，18 July 2013，Pages 430-441中公开的引物序列；q-PCR反转录试剂盒购自Promega试剂有限公司，产品编号为A5001；Taq ProUniversal SYBR aPCR Master mix购自Promega试剂有限公司，产品编号为Q712-02；线粒体ATP检测试剂盒购自碧云天试剂有限公司，产品编号为S0026B；其余化学试剂和原料均为常规的市售品。
以下实施例和对比例中，激光共聚焦显微镜购自日本Nikon公司，发光检测仪购自Promega公司，线粒体功能测定系统Seahorse XF24购自美国Seahorse Bioscience公司，超净工作台购自苏州金净设备科技有限公司。
以下实施例和对比例中，野生型N2秀丽线虫获自秀丽隐杆线虫遗传中心(美国明尼苏达大学)；大肠杆菌OP50购自NTCC典型培养物保藏中心、编号为NTCC445651，其菌液的培养过程为：将大肠杆菌OP50接种至LB培养基中，置于振荡培养箱中以转速为220rpm，温度为37℃进行培养。
以下实施例和对比例中，配置NGM平板的过程为：NaCl 3g、琼脂17g、蛋白胨2.5g，加双蒸水至1000mL，pH调至6.0，灭菌得到基础培养基；55℃水浴平衡15min，防止温度过低导致基础培养基凝固。在超净台中，将基础培养皿、磁力搅拌器、手套、所需添加的物质紫外灭菌后，首先将装有基础培养基的锥形瓶放在磁力搅拌器上搅拌，转速以不产生气泡为标准，然后用酒精棉球把手套擦干净，拆开培养板包装和瓶口封口膜（手套不要触碰瓶口），依次向基础培养基中加入25mL KH2PO4溶液（母液浓度:1M）、1mL CaCl2溶液（母液浓度:1M）、1mL MgSO4溶液（母液浓度:1M），然后在搅拌过程中，再沿着瓶壁缓慢滴加1mL胆固醇溶液（母液浓度:5mg/ml），使其充分与瓶内溶液混匀，直至溶液表面无可见的油滴得到NGM培养基；将NGM培养基倒在9cm直径的培养皿上，尽量使NGM培养基中无可见气泡，倒板后，培养皿室温静止放置一天，培养基凝固后待用。
以下实施例和对比例中，秀丽隐杆线虫的同步化过程为：
将生长状态良好的秀丽隐杆线虫成虫收集到离心管里，加10mL M9缓冲液洗去多余的大肠杆菌OP50；离心管内保留上清液4mL，加入500μL浓度为5M的NaOH溶液和500μL浓度为5 %的次氯酸钠溶液，在涡旋振荡器上振荡3min左右，一边振荡一边在电子显微镜下检测，若虫体断裂则尽快用M9缓冲液清洗3遍，清洗后用微型离心机离心，去掉多余的溶液并留下虫卵，再将500μL虫卵加入到空白NGM培养板上，20℃孵箱中培养12-16h，使得虫卵孵化成同步化的L1幼虫。
实施例1
为了测试PVP-Pd NPs的细胞色素c氧化酶模拟活性，使用60μL浓度为10mg/mL的细胞色素c溶液（以PBS缓冲液为溶剂）分别与400μL不同浓度的PVP-Pd NPs溶液（PVP-Pd NPs浓度分别为0.1μg/ml，0.2μg/mL，1μg/mL，10μg/mL，50μg/mL，100μg/mL）依次添加到含有4mLPBS缓冲溶液(磷酸盐浓度为10mM，pH 7.4)的5mL EP管中，反应60min后进行紫外-可见吸收测量，以PVP-Pd NPs浓度为0作为对照组（control），结果如图1所示。
使用60μL浓度为10mg/mL的细胞色素c溶液（以PBS缓冲液为溶剂）与400μL浓度为1μg/mL的PVP-Pd NPs溶液依次添加到含有4mL PBS缓冲溶液(浓度：10mM，pH 7.4)的5mL EP管中，分别反应2min，7min，11min，15min，19min，22min，26min，30min后进行紫外-可见吸收测量，以反应时间为0作为对照组（control），结果如图2所示。
图1和图2的结果验证了PVP-Pd NPs的类细胞色素c氧化酶活性。从图1可以看出，对照组（control）在铁细胞色素c的α带（550nm）处很容易检测到较高的吸收峰，表明存在二价铁形式的细胞色素c。相比之下，浓度为0.1μg/ml-100μg/mL之间PVP-Pd NPs处理后，二价铁形式的细胞色素c吸收峰下降，且具有浓度依赖性，证明0.1μg/ml-100μg/mL的PVP-PdNPs可以将二价铁形式细胞色素c转化为三价铁形式细胞色素c，证实了PVP-Pd NPs的类细胞色素c氧化酶催化功能。从图2可以看出，在反应体系中加入PVP-Pd NPs后，铁细胞色素c的特征吸收在2min到30min时间范围内逐渐呈现出时间依赖性降低，且在反应7min后即可以明显检测到二价铁形式的细胞色素c吸收峰下降，证实了PVP-Pd NPs的类细胞色素c氧化酶催化功能的反应灵敏性。以上结果表明，PVP-Pd NPs能够在体外模拟细胞色素c氧化酶的活性，催化二价铁形式的细胞色素c的氧化。
实施例2
线粒体的功能对于了解细胞的能量代谢尤为重要，细胞的氧消耗量可以反映线粒体功能。因此可以通过研究线粒体的氧气消耗速率研究PVP-Pd NPs对线粒体呼吸功能的提高作用。将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，每组约50-100条线虫，在20℃孵箱进行培养，在成虫第7天时收集线虫，进行耗氧量测量。具体地，利用线粒体功能测定系统SeahorseXF24来测量线虫耗氧量，具体来说，提前一天将测试板每孔加入1mL水化液置于37℃孵箱中水化过夜，然后将线虫放置在24孔标准Seahorse板中（每孔18条线虫）。利用Seahorse XF-24软件，加载检测模板，每孔中注射线粒体氧化磷酸化解偶联剂FCCP（终浓度：20μM）以引发最大呼吸，以及加入NaN3（终浓度：40mM）用来区分非线粒体呼吸，计算处理组和对照组的平均每条线虫的最大和基础氧消耗速率，结果如图3所示。
从图3可以看出，PVP-Pd NPs能提高老年线虫的线粒体的呼吸作用；具体表现为在成虫第7天，对照组的线虫很容易检测到一定的基础氧气消耗量和最大耗氧量。PVP-Pd NPs处理组与对照组相比，基础耗氧量显著增加(图3中A所示)，最大氧气消耗量也显著增加(图3中B所示)。结果表明，PVP-Pd NPs能够提高线粒体的呼吸功能，因此，PVP-Pd NPs可作为有效的线粒体激活剂，具有重要应用前景。
实施例3
线粒体是细胞进行有氧呼吸和能量转换的主要场所，被喻为细胞的能力工厂，细胞生命活动所需的大部分能量均来自线粒体，线粒体内膜上电子的传递的传递促使质子排到线粒体膜间隙最终经ATP合酶使ADP转化为ATP供能。因此可以通过研究线粒体的ATP产生研究PVP-Pd NPs对线粒体呼吸功能的提高作用。将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，在20℃孵箱进行培养，在成虫第7天时收集线虫，进行线粒体ATP产量的测量，具体地，每组收集大约100-200条同步线虫并将线虫重新悬浮在M9缓冲液中，进行5次冷冻/解冻循环（从液氮到40℃），然后将线虫煮沸20min以释放ATP并在离心前破坏ATP酶活性，根据ATP检测试剂盒的说明，将稀释的上清液用于ATP测量，结果如图4所示。
图4的结果显示，PVP-Pd NPs能提高老年线虫的线粒体的产能；具体表现为在成虫第7天，测到的对照组的线虫株线粒体产生的ATP含量平均值为9597.8RLU/μg蛋白，而与线虫对照组相比，PVP-Pd NPs处理后的线粒体的ATP产生水平明显升高，产生的ATP含量平均值为68111.6RLU/μg蛋白结果。以上结果表明PVP-Pd NPs能显著提高年老个体的线粒体的产能，提高线粒体的呼吸功能。因此，PVP-Pd NPs可作为有效的线粒体激活剂，具有重要应用前景。
实施例4
柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1是参与线粒体糖合成或糖酵解代谢的关键酶，对线粒体的呼吸功能的发挥至关重要。将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，每组约50-100条线虫，在20℃孵箱进行培养48h，收集对照组和PVP-Pd NPs处理后的线虫，使用M9缓冲液清洗三次线虫后，每组线虫管加入1mL TRIZOL（购自Invitrogen生物技术公司）裂解线虫并提取mRNA；使用M-MLV逆转录酶(购自Invitrogen生物技术公司，产品编号为#28025013)合成cDNA，使用SYBR Green Supermix和q-PCR引物对，通过实时PCR（q-PCR）测定柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1的mRNA转录表达水平。
PVP-Pd NPs对线虫线粒体柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc- 1相对内参基因actin的影响，结果如图5所示。
从图5可以看出，PVP-Pd NPs喂养线虫可以提高线粒体的相对于对照组的线虫的代谢酶的表达水平；具体表现为PVP-Pd NPs处理组在喂养L4期的线虫两天后，可以促使葡萄糖代谢酶cts-1、葡萄糖代谢酶hxk-1和葡萄糖合成酶pyc-1的转录水平相对内参基因分别上调至2倍、1.5倍和1.6倍（P<0.05），这表明，PVP-Pd NPs喂养线虫可以有效提高线粒体的代谢功能。
实施例5
将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，在20℃孵箱中进行培养，每组约50-100条线虫，直到成虫死亡，使用电子显微镜隔天统计线虫死亡数目，将死亡的线虫移出培养皿，直到所有线虫死亡；汇总数据，用Graph Pad绘制生存曲线，并计算显著性差异(Log-ranktest)，统计线虫寿命。寿命实验数据见表1，平均寿命的结果如图6所示，存活率的结果如图7所示。
从图6和图7可以看出，对照组中线虫的平均寿命大概是16.6天，与对照组相比，0.5μg/mL的PVP-Pd NPs处理组显著性延长线虫寿命，其平均寿命达到19.7天，最多可延长线虫寿命16.7%（P< 0.001）。PVP-Pd NPs处理组的线虫死亡出现天数和对照组相比要相对推迟，且线虫的最长寿命是30天，而对照组中线虫的最长寿命是24天，PVP-Pd NPs处理组的线虫最长寿命比对照组延迟了6天。结果表明，PVP-Pd NPs能显著延长寿命，具有良好的抗衰老作用。
表1
实施例6
将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，在20℃孵箱中进行培养，直到成虫第1天或第7天，采用激光共聚焦成像方法检测线虫的脂褐质荧光图像（激发：365 nm；发射：420nm），每个实验组随机拍摄10条左右的线虫，结果如图8所示，用Image J软件对每条线虫体内的脂褐质进行定量分析获得线虫的脂褐素荧光强度，数据如图9所示。
脂褐质是一种不可降解的溶酶体内物质，是秀丽隐杆线虫生理年龄的有用生物标志之一，其积累强度与线虫的年龄相关。如图8所示，PVP-Pd NPs喂养线虫可以显著下降成虫第1天和第7天的肠道脂褐素含量；具体表现为，在对照组中，成虫第一天在线虫的肠道中观察到部分发光的脂褐素，随着年龄的增加，在成虫第7天的肠道脂褐素含量相对成虫第一天含量明显增加；而在PVP-Pd NPs处理组中，成虫第1天和第7天的的脂褐素含量分别远少于对照组中成虫第1天和第7天时的脂褐素含量。相对定量分析数据（如图9所示）也同样证明了该发现，具体的，对照组中成虫第1天线虫的肠道脂褐素平均荧光强度是20.4，成虫第7天线虫的肠道脂褐素平均荧光强度值是44.6，表明脂褐素含量随着线虫年龄的增长而增多。而PVP-Pd NPs处理组中成虫第1天线虫的肠道脂褐素平均荧光强度为12.3，相对于对照组（成虫第1天）降低了40%；在PVP-Pd NPs处理组成虫第7天，线虫的肠道脂褐素平均荧光强度是37.1，相对于对照组（成虫第7天）降低了17%。以上结果表明PVP-Pd NPs能够下调不同年龄段生物体肠道脂褐素的含量，具有较好的抗衰老作用。
实施例7
秀丽隐杆线虫的运动与其肌肉组织强度相关，通过对线虫摆动行为的检测，可以反映材料对线虫运动能力及身体机能的影响。为进一步评价PVP-Pd NPs对线虫健康参数的影响，对线虫的身体摆动能力进行测试。将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，每组约50-100条线虫，在20℃条件下进行培养，分别收集连续给药后成虫第1天、第7天和第10天的秀丽隐杆线虫，记录20s内线虫的头部摆动次数；统计数据后，用Graph Pad计算显著性差异(Two-way ANOVA，Sidak multiple comparisons test)，误差棒标识的是平均数标准误差(SEM)，结果如图10所示。
从图10可以看出，在给药2天后，即成虫第1天时，对照组的线虫很容易检测到头部的摆动现象，对照组线虫在20s内头部摆动的平均次数为16.7次，PVP-Pd NPs给药组线虫咽泵的平均次数为17.4次；PVP-Pd NPs给药组和空白组相比没有显著差异性，证明PVP-PdNPs具有生物安全性。在成虫第7天和第10天时，对照组的线虫头部摆动数量相对其成虫第1天明显下降，分别为平均每20s次数为10.5次和9.4次；而PVP-Pd NPs给药组的线虫头部摆动数量下降幅度较小，分别为平均每20s次数为12.1次和11.8次；相对于对照组，PVP-PdNPs给药组在线虫第7天和第10天提升了线虫的头部摆动能力，与对照组具有显著性差异。以上结果表明PVP-Pd NPs具有较好的生物安全性，且有助于提高头部摆动能力，具有延缓衰老相关的运动能力下降的作用。
实施例8
咽部随着衰老会发生退行性衰退，进食能力不断下降，通常可以用线虫咽泵的运动频率来判断其进食能力。线虫吞咽频率的检测过程为：将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-PdNPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，每组约50-100条线虫，在20℃条件下进行培养，分别收集连续给药后成虫第1天、第7天和第10天的秀丽隐杆线虫，在体视显微镜下观察线虫录像并计数30s内咽泵的次数，每组记录10个平行次。对数据进行One-way ANOVAY统计分析，数据结果以Mean±SEM表示，如图11所示。
从图11可以看出，在成虫第一天，对照组线虫咽泵的平均次数为123次，PVP-PdNPs给药组线虫咽泵的平均次数为133次；在成虫第7天，对照组线虫咽泵的平均次数为82次，PVP-Pd NPs给药组线虫咽泵的平均次数为97次；在成虫第10天，对照组线虫咽泵的平均次数为71次，PVP-Pd NPs给药组线虫咽泵的平均次数为85次。可见，PVP-Pd NPs给药组在能显著提高秀丽隐杆线虫成虫1天、第7天和第10天的咽部吞咽频率。以上结果表明，PVP-PdNPs有助于提高咽部运动能力，具有延缓衰老相关的运动能力下降的作用。
实施例9
将PVP-Pd NPs和FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板（PVP-Pd NPs终浓度为0.5μg/mL；FUDR终浓度为80μM，用来抑制秀丽线虫产卵），将FUDR加入到大肠杆菌OP50菌液中混匀，并均匀涂到NGM平板上得到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板（FUDR终浓度为80μM）；采用野生型秀丽隐杆线虫模型，进行线虫同步化处理，待L1期野生型N2秀丽线虫发育到L4期，将一部分L4期线虫株转移到含PVP-Pd NPs和FUDR的NGM平板上作为给药组；将另一部分L4期线虫株转移到不含有PVP-Pd NPs、仅含FUDR的NGM平板上作为对照组，每组约50-100条线虫，在20℃条件下进行培养，在成虫第7天时收集线虫，转移到无PVP-Pd NPs的NGM平板上开展秀丽隐杆线虫的急性氧化应激能力检测：将秀丽隐杆线虫置于35℃恒温培养箱中培养3h，然后转移到空白平板，置于20℃恒温培养箱上恢复1h，对线虫的存活率进行评价，判断死亡的标准同实施例5；并对存活线虫的运动行为能力进行评价，记录20s内的线虫的身体弯曲次数（线虫向前爬行一个波长的距离记为一次身体弯曲）；统计数据，用Graph Pad计算显著性差异(Two-wayANOVA，Sidak multiple comparisons test)，误差棒标识的是平均数标准误差(SEM)，结果如图12所示。
从图12可以看出，急性热应激实验结果显示，对照组的线虫在成虫第七天时经历35℃条件下3h处理后存活率为20.4%，存活的线虫的身体弯曲频率为2.6次/20s；而PVP-PdNPs给药组的线虫在相同处理后的存活率是53.3%，存活的线虫的身体弯曲频率为3.3次/20s，均具有显著性差异。结果表明，PVP-Pd NPs能显著提高线虫急性热压力应激的能力，进而PVP-Pd NPs也能够应用于制备提高生物体急性热应激能力的产品中。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗衰老和/或增强抗热应激能力的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。
3.聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备改善线粒体呼吸功能的产品中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述改善线粒体呼吸功能的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。
5.聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒在制备增强线粒体代谢酶的表达的产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述增强线粒体代谢酶的表达的产品选自药物、保健品和食品添加剂中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述线粒体代谢酶选自柠檬酸合酶cts-1、己糖激酶hxk-1和丙酮酸羧化酶pyc-1中的至少一种。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的应用，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒的粒径为15-25nm。
9.根据权利要求1至7中任意一项所述的应用，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮修饰的钯纳米颗粒中，所述聚乙烯吡咯烷酮与所述钯的摩尔比为1-9:1。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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