CN115135398B

CN115135398B - 用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备

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Publication number: CN115135398B
Application number: CN202180014597.3A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·勒韦尔; 塞巴斯蒂安·汉特; 斯特凡·施拉克; 马丁·勒特霍尔德
Original assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Current assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Priority date: 2020-02-14
Filing date: 2021-02-04
Publication date: 2025-09-30
Anticipated expiration: 2041-02-04
Also published as: KR20220134028A; EP4103299A1; WO2021160521A1; DE102020103925A1; CN115135398A; US20230073721A1

Abstract

一种用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备(10)，所述一次性设备包括多个膜色谱模块(12)，所述膜色谱模块固定地安置在预设的网格中。所述一次性设备(10)还包括用于联接所述膜色谱模块(12)和用于将所述膜色谱模块(12)彼此间连接的管路系统。所述膜色谱模块(12)，尤其是关于膜吸附器类型、结构类型和/或结构尺寸，和/或所述管路系统的管路，对于期望的工艺预配置或可预配置。在多个膜色谱模块(12)的上侧或下侧上能够安置有盖装置(56)和/或底部装置(58)，所述盖装置和/或所述底部装置将膜色谱模块(12)在预设的网格中保持原位。在所述盖装置(56)和/或所述底部装置(58)中形成所述一次性设备(10)的管路系统的至少一部分，其中在所述膜色谱模块(12)之间具有连接管路。在一种用于利用一次性设备(10)分离或净化大量的物质混合物的方法中，这种一次性设备(10)具有多个自动阀(44)和传感器(48、50、52、56)，所述传感器与控制单元连接，基于对由所述传感器(48、50、52、56)测量到的参数的评估来控制所述自动阀(44)。

Description

用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备

技术领域

本发明涉及一种用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备。

背景技术

通常，在高品质有效物质的药物生产中，一次性设备由于借此能够实现的高的灵活度以及节省时间、投资和运行耗费，如清洁及其验证和检查而变得越来越普遍。对于更大的规模(大批量生产过程)越来越期望一次性设备，其中用于这种系统的成本不应上升为不切实际的高度。

WO 2017/032560 A1示出一种可完全预消毒的、接线完毕的和可完整测试的一次性过滤设备，所述一次性过滤设备设计为用于大量的过滤过程。所述一次性过滤设备包括多个标准大小的一次性过滤胶囊，所述一次性过滤胶囊在预设的网格中设置并且通过管路相互连接。过滤胶囊由刚性的保持件承载。为了对过滤胶囊的整个单元进行排气，能够设有共同的空气过滤器。

从DE 10 2017 111 133 A1中已知一种预配置的一次性过滤设备。所述过滤设备包括通过刚性的管路相互连接的多个一次性过滤胶囊，所述一次性过滤胶囊固定地安置在通过刚性的保持件普遍预设的网格中。在该过滤设备中，压力稳定的观察窗口集成到位于排气接口和无菌空气过滤器之间的排气管路中，其中所述无菌空气过滤器设置用于所有过滤胶囊的排气。观察窗口允许：升高至空气过滤器的介质对于操作员而言是可见的。一旦操作员识别到：水或其它介质升高至空气过滤器，所述操作员就会关闭管路中的相关的排气阀，并且在必要时采取另外的措施。

已知的过滤设备能够借助于无菌连接器或软管焊接或非无菌的方式例如通过三夹连接集成到工艺布置的过滤线中，进而在交付给用户之后“准备就绪”。在交付之前对过滤设备进行灭菌是可行的。

发明内容

本发明的目的是，借助于优化的和灵活的一次性设备在用户方简化大量的物质混合物的分离或净化，并且将其更安全地设计。

所述目的通过本发明的特征的一次性设备来实现。根据本发明的一次性设备的有利的和符合目的的设计方案在本文中给出。

根据本发明的用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备包括多个膜色谱模块，所述膜色谱模块固定地安置在预设的网格中。一次性设备还包括用于联接膜色谱模块和用于将膜色谱模块彼此间连接的管路系统。膜色谱模块，尤其是其关于膜吸附器类型、结构类型和/或结构尺寸，和/或管路系统的管路方面，对于期望的工艺进行预配置或可预配置。

关于根据本发明的一次性设备的应用领域方面，必须在小的介质体积，如其例如在研发新工艺时在实验室中被使用那样(实验室规模)，和大的介质体积之间进行区分，其中所述大的介质体积在生产过程中使用(生产规模)。尽管很难在小的和大的介质体积之间进行明确地界定，但是Stefan Fischer-Frühholz所著的公开文献“Membranadsorber-Chromatographische Aufreinigung in neuen Dimensionen”,GIT Labor-Fachzeitschrift 06/2004，第603页至605页，GIT出版社两合公司，Darmstadt(达姆施塔特)，所述公开文献能够在互联网中以下述网址调用：http://microsite.sartorius.com/en/biotechnology/laboratory/products_applicatio ns/membrane_adsorbers/literature/pdfs/Fischer-F_2004_MA_Aufreinigung_in_neuen_Dimensionen.pdf，给出关于以下内容的要点：哪些物质混合物量或流速范围更可能与分析相关联以及哪些量或流速范围更可能与生产相关联。但是，原则上，与相应的具体的应用领域(疫苗、抗体等)无关地，低于一升的量通常属于实验室规模。

本发明基于以下认知：借助适宜的措施，大量的膜色谱工艺能够简单并且仍然可变地执行。膜色谱法用于抛光应用(尤其是去除病毒、DNA以及宿主细胞蛋白)。其它典型的应用是肽的浓缩、净化和脱盐、废物流和分析物收集、蛋白质净化和样品制备。较新的一个应用领域是在疫苗生产中的病毒净化。在根据本发明的一次性设备的膜色谱模块中使用能够是单层或多层的薄的、合成的、多孔的膜。膜的表面能够以已知方式例如借助配体来改性，以便能够结合特定的分子。膜也能够由非织造材料(纤维层)形成，所述非织造材料同样经过改性。

由于多个膜色谱模块固定地安置在预设的网格中，然而关于膜色谱模块的类型和管路的连接方面是预配置的或可预配置的，借助根据本发明的一次性设备在一次性设备的空间需求相对小的情况下能够实现在生产规模方面特定的、个性化地设计的工艺。由于用于模块的预设的网格，管路系统的优选刚性的管路能够是非常短的，使得材料和安装耗费最小化。所述管路能够配置为，仅保留相对小的死体积。尤其，在并行流入膜色谱模块(并行化)的管路布置的情况下，能够确保均匀的流入(对此将在稍后更详细地探讨)。在更换缓冲液时，预期会发生相对少的反混，使得例如在清洁之后，较少量的冲洗介质就足矣。

模块化构造的一次性设备能够在配备有膜色谱模块及其连接之后，作为整体被密封地包装，并且随后进行预灭菌(尤其通过伽马或热蒸汽灭菌)，使得其在交付给用户之后能够立即投入运行，而不必添加或修复组件。

优选地，至少一些膜色谱模块由于其高的填充密度和多种多样的组合可能性而构成为卷绕模块。尤其，所述卷绕模块提供了以下可能性：通过并行化能够简单地扩大工艺。

在根据本发明的一次性设备的一个有利的实施方式中特别重要的是，所述一次性设备具有至少两个相互分开的入口，并且优选还具有分派给不同的介质的多个出口。因此可行的是，能够毫不费力地为模块提供不同的介质，这尤其在平衡/洗涤、供料和洗脱的工艺步骤方面是有利的。由于多个分开的入口和出口，不必再冲洗与模块连接的管路。缓冲液能够直接进入模块中。不必将软管和/或塑料法兰与阀块在上游连接。入口或出口能够设有连接器，所述连接器又能够与缓冲液罐直接连接。不再需要交替地连接或断开连接。所有这些优点都造成风险最小，尤其关于错误供料和不期望的介质混合或污染方面风险最小。

原则上，膜色谱模块本身也能够具有至少两个相互分开的入口，并且优选也具有多个出口。尤其在模块串联连接时，模块的这种构成方案可能是有利的。

按照根据本发明的一次性设备的一个优选的实施方式，在至少一个膜色谱模块，尤其是卷绕模块上游连接有预过滤器，其中所述预过滤器优选包含折叠式过滤元件。这种预过滤器用于：去除聚集体或团块。建议约为0.45μm的孔径。

管路系统的至少一些管路优选构成为刚性的管路。刚性的管路，尤其是用于一次性设备的多个膜色谱模块的刚性的共同的入口管路和/或刚性的共同的出口管路能够构成为具有限定的直径的压力稳定的管。这表示：直径不是任意选择的，并且在运行期间不会由于材料拉伸等而变化。因此，在流入膜色谱模块时，产生介质的均匀的压力分布和均匀的流动速度，这尤其在使用色谱凝胶时是有利的。在将膜色谱模块与(细的)软管连接时这不易实现，因为通常会存在不同的软管长度和不同的软管直径，因而在运行期间无法确保其一致性，尤其在高压和压力波动的情况下如此。

用于根据本发明的一次性设备的刚性的管道的具体直径的选择基于以下认知和考虑：吸附器的典型流速和2.5m/s的最大流速(建议，以便能够保持小的压力损失和剪切力)作为基础。如果供应管路的自由横截面面积与吸附器体积有关，则自由横截面面积应至少为1.5cm²/L的膜体积，优选至少为2cm²/L。为了避免不必要的死体积，该值不应大于5cm²/L。然后，能够根据这些规定值确定管道的适宜的直径。

通常，刚性的管道比软管管路更坚固、更耐压且更安全，意即防故障安全性更高。工艺能够更快地执行，因为更高的运行压力是可行的。

此外，在使用刚性的分配管时有利的是，由于共同的流入量，引起流动平稳并且减少压力冲击。

根据要借助根据本发明的一次性设备执行的工艺的类型和要求，膜色谱模块能够以不同的方式设置(连接)。原则上，以下运行类型是可行的，其中(i)一些、优选所有的膜色谱模块并行地被流入(在下文中称为并行化)，(ii)至少一组模块与另一组模块并行地被流入，而在该组内的模块按顺序地被流入，或(iii)所有膜色谱模块按顺序地被流入。

关于对测量结果的评估，在并行化的情况下(运行模式(i))重要的是，穿过各个膜色谱模块的流动路程的总和分别是等长的(从流入接口穿过模块1到流出接口的路程＝从流入接口穿过模块2到流出接口的路程等)。如果例如从流入接口直至模块的入口的路程在第一模块处是短的，而在第二模块处是长的，与此相应地，从出口直至流出接口的路程在第一模块处必须是长的，而在第二模块处是短的。只有这样才能够实现具有窄的宽度的清晰界定的洗脱峰。以这种方式，在供料步骤中避免了模块的过早过载。

运行模式(ii)和(iii)具有以下优点：在膜色谱模块之一中发生膜破裂的情况下，蛋白质能够被下游的膜色谱模块收集。原则上，该优势适用于按顺序连接至少一些模块的所有运行模式。一次性设备的总容量相应被更好地充分利用。

根据本发明的一个特殊方面，在管路系统的管路中在多个部位处设有由控制单元控制的自动阀设置。在这些部位处，能够有针对性地释放或中断穿流的介质的流，以便能够在工艺期间实现不同的流动路径。

在管路系统中在设置有阀的部位处，优选存在附加的入口和出口。因此能够以简单的方式实现：用相应合适的缓冲介质对一个膜色谱模块或一组模块个性化地供料。

关于根据本发明的一次性设备的结合/洗脱操作(B/E)有意义的是，将至少一个一次性电导率传感器和/或pH传感器和/或一次性UV传感器设置在一个膜色谱模块或一组连接在一起的膜色谱模块的入口上游和/或出口下游。将传感器装置设置在一个膜色谱模块或一组模块的上游以及下游允许：能够将所测量到的参数的输入值和输出值相互比较，进而例如能够识别膜破裂。在使用更耗费的传感器装置或光谱仪(拉曼、FT-IR、UV、荧光)时，能够在一个膜色谱模块或一组膜色谱模块的入口上游和/或出口下游分析物质混合物的成分。

此外，关于与参数相关地控制根据本发明的一次性设备的运行方面，能够将至少一个一次性压力传感器和/或一次性流量传感器设置在管路系统的管路之一中。例如，能够在小规模的预试验中确定最佳流速率。在一次性设备的实际运行中，然后能够借助于传感器的测量值以最佳的流速率作为期望值进行开环控制或闭环控制。此外，压力传感器能够用于：能够识别系统中的过压，使得能够立即启动紧急关断。如果根据本发明的一次性设备在连续执行的方法中使用，其中在色谱之后或之前进行进一步的工艺步骤，则重要的是，能够了解流速率，并且必要时将其设定为适宜的值。因此，例如体积穿流量能够适配于上游和下游的步骤。

根据本发明的一次性设备的一个特别有利的实施方式如下产生：一个或多个传感器与控制单元连接，所述控制单元也控制自动阀。借助这种结构，一次性设备的自动控制能够根据测量到的运行参数在无需手动干预的情况下实现。阀的自动控制也能够实现：同时执行多个工艺或部分工艺，其方式为：将阀连接为，使得管路形成分开的、相互独立的管路分支连同相关的膜色谱模块。

如已经指出的，根据本发明的一次性设备能够在已组装好的状态下形成封闭的且预消毒的单元，所述单元能够作为整体储存和运输。因此可行的是，能够交付具有已经在缓冲介质中平衡的膜色谱模块的一次性设备。这使得用户省去执行附加的工艺步骤，并且防止了在用户方的可能的错误。模块也能够包含储存介质，尤其是乙醇。因此降低了可提取和可浸出的水平，因为已经在乙醇中对其进行预提取。还可行的是，在将模块储存在乙醇中之前已经对其进行冲洗，进而降低了可提取和可浸出的水平。在交付之前进行冲洗还能够实现：在制造商处执行完整性测试。在交付一次性设备时，必要时包含在模块中的用于稳定所述膜的介质，尤其是甘油已经被冲洗掉。因此，填充在冲洗步骤之前进行。

关于在根据本发明的一次性设备中使用的膜色谱模块的排空和排气，期望的是，膜色谱模块在其使用位置处直立，这例如能够通过一次性设备的刚性的保持件来实现。在所述设备的所有膜色谱模块都处于直立位置时，能够可选地设有中央空气过滤器，以用于对膜色谱模块的整个单元进行排气。这表示：所有膜色谱模块都能够在唯一的部位处进行排气。此外，在所有膜色谱模块都处于直立位置时，能够在最低部位处将其全部排空。在该部位处能够设置有用于排空的中央收集装置。

本发明的一个基本上独立于所使用的模块(在此为膜色谱模块)的类型的特殊方面是提供安置在多个膜色谱模块的上侧或下侧上的盖装置和/或底部装置。盖装置和/或底部装置具有双重功能。一方面，其将膜色谱模块在预设的网格中保持原位。另一方面，在盖装置中形成一次性设备的管路系统的至少一部分，其中在膜色谱模块之间具有连接管路。因此，一次性设备的空间需求进一步减小，因为就此而言能够省去单独的软管或管道。

根据盖装置和/或底部装置的一个特殊的构成方案，所述盖装置和/或底部装置具有相互固定地连接的各个区段，这些区段分别与膜色谱模块相关联。

此外，盖装置和/或底部装置，尤其是其区段具有可个性化地预配置的或可预配置的接口和管路段。因此，能够根据模块的类型由各个区段创建个性化地配置的管路系统，其中每个膜色谱模块以期望的方式结合到一个或多个流动路径中。在相应的配置之后，无需附加的/外部的流体分配装置或阀。更确切地说，能够直接连接所有需要的介质并且经由自动阀直接由控制单元控制。因此能够省去否则需要的附加的软管、阀等。通过预先确定每种工艺介质的相关联的端口，能够显著地降低混淆风险。

一个或多个传感器或光谱装置能够直接安置在盖装置或底部装置的一个或多个否则未被使用的接口上。为此不需要附加的管路，使得产生非常紧凑的结构。

根据本发明的一个基本的替选方案，根据本发明的一次性设备的色谱模块也能够填充有色谱凝胶或整体色谱材料，而不填充有色谱膜。尤其，所有或一些模块能够包含高度交联的、多孔的聚甲基丙烯酸甲酯材料，所述材料具有明确定义的通道尺寸分布。结合部位的高的表面可及性能够实现超过树脂基的柱以及能够实现基于对流的快速传质的能力。这种模块的特点在于其与流动无关的性能、低的反压力和其多样性，这可以有助于更快地分离、浓缩、净化、去除和分析生物材料。整体的色谱材料尤其适用于在净化非常大的生物分子，如病毒颗粒、囊泡、蛋白质、RNA、质粒和其它形式的DNA时的苛刻要求。

如已经指出的，提供上述盖装置和/或底部装置基本上无关于：一次性设备是否具有膜色谱模块，填充有凝胶或整体材料的色谱模块，或者概括来说一次性过滤单元，尤其是过滤胶囊。

本发明还提供了一种用于利用根据本发明的一次性设备分离或净化大量的物质混合物的方法，其中所述一次性设备具有多个自动阀和传感器，尤其是至少一个一次性电导率传感器、一次性UV传感器、一次性压力传感器或一次性流量传感器，所述传感器与控制单元连接。根据本发明的方法提出，基于对由传感器测量到的运行参数的评估来控制自动阀。由于变化的工艺步骤，阀的自动控制特别是在结合/洗脱模式中是有利的。

对于由传感器测量到的运行参数能够预先定义信号阈值，使得根据超过或低于信号阈值，执行预设的工艺步骤，例如自动执行用于收集所选择的和分离的部分的阀的切换顺序。

附图说明

从以下的说明书和所参考的附图中得出本发明的其它特征和优点。在附图中示出：

图1示出根据第一实施方式的根据本发明的一次性设备的立体图；

图2示出在没有保持件的情况下的根据第二实施方式的根据本发明的一次性设备的示意图；

图3示出根据本发明的一次性设备的组件的示意性布置；

图4示出具有盖装置和底部装置的根据第三实施方式的另一根据本发明的一次性设备的立体图；

图5示出在第一运行模式中的图4中的一次性设备；

图6示出在第二运行模式中的图4中的一次性设备；

图7示出在第三运行模式中的图4中的一次性设备；

图8示出在第四运行模式中的图4中的一次性设备；

图8a示出穿过在第四运行模式中的图4中的一次性设备的流动路径；

图9示出在第五运行模式中的图4中的一次性设备；

图9a示出穿过在第五运行模式中的图4中的一次性设备的盖装置的流动路径。

具体实施方式

在图1示出用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备10，下文对其进行更详细的描述。然后尤其关于作为膜色谱设备的优选的实施方案方面阐述所述设备的可能的修改。

一次性设备10包括多个膜色谱模块12。膜色谱模块12由刚性的保持件14(机架)在预设的布置(网格)中保持在直立位置中。在图1中示出的实施例中，六个膜色谱模块12以3×2网格设置。显然，具有更多或更少的膜色谱模块12的其它网格也是可行的，其中优选的是尽可能紧凑的布置。保持件14包括至少两个相对置的侧壁16，所述侧壁通过横梁18相互连接。用于各个膜色谱模块12的保持机构20设置在横梁18上。保持机构20设有弹性材料。因此，在一次性设备10的运输期间和运行期间，为膜色谱模块12提供冲击和振动阻尼。

膜色谱模块12完全地或至少大部分地通过刚性的、压力稳定的管道22相互连接。刚性管道22确保在没有压力波动的情况下的均匀的流动行为。管道22的走向通过所提供的一次性设备10的运行来确定。在图1中示出六个膜色谱模块12的完全并联连接。但是，也能够提供膜色谱模块12的部分的并联连接或完全或部分的串联连接。管道22具有为此所需的通向各个膜色谱模块12的分支24。就此而言需要的是，将管道22固定在保持件14上。

在图2中示意性地示出根据本发明的一次性设备10的另一实施方式，然而不具有相关的保持件14。该实施方式的特殊性是膜色谱模块12的布管。代替管道22和分支24，在此设有由塑料制成的刚性的、标准化的流入和流出单元26。对于每个膜色谱模块12设有其自身的流入和流出单元26，所述流入和流出单元具有流入装置28和流出装置30，所述流入装置和流出装置与相应的膜色谱模块12的端侧的流入和流出接口相协调。流入装置28和流出装置30完全相同或至少大部分相同地构成。

连接支柱或壳体壁32在流入装置28和流出装置30之间延伸，以便能够将这两个装置相互连接。在后一种情况下，膜色谱模块12被完全环绕的壳体壁32包围，进而被保护免受外部影响。

流入装置28和流出装置30分别具有两个相反的外部接口34。通过适宜的连接构件36，例如三夹连接，能够将多个流入和流出单元26相互连接。在此，膜色谱模块12的流入侧的外部接口34与相邻的膜色谱模块12的流入侧的外部接口34连接。同样，一个膜色谱模块12的流出侧的外部接口34与相邻的膜色谱模块12的流出侧的外部接口34连接。在任何情况下，在连接部之间提供密封件。以这种方式，任意数量的膜色谱模块12能够接合在一起，以用于并行的流入。不需要的外部接口34通过适宜的封闭件38密封。该封闭件38或盲盖同样借助于适宜的连接构件36安置。

流入和流出单元26能够一件式地构成为套件或构成为预制的单元。尤其，多个流入装置28和/或流出装置30能够在其安置到膜色谱模块12上之前一件式地构成或预安装。

膜色谱模块12定向为，使得其被从下向上被穿流，这确保了均匀的流体静力条件。但是，反向运行也是可行的，意即从上向下穿流。

在膜色谱模块12之间能够设有截止阀，使得能够有针对性地阻断在特定的膜色谱模块12之间的连接。这能够实现单个膜色谱模块12或一组连接在一起的膜色谱模块的有针对性的、无菌的排气。

截止阀也能够用于完整性测试，其中吸附膜在用测试气体检测到可能的不期望的旁路之前被润湿。以与在过滤胶囊中基本上相同的方式在膜色谱模块12处执行完整性测试。借助于截止阀和具有无菌空气过滤器的共同的排气管路也可行的是，一起测试一组模块12。完整性测试能够在交付一次性设备10之前就已经进行，使得用户省去该耗费。

最重要的、优选用于操作一次性设备10所需的所有阀位于一次性设备10的同一侧上，这实现改进的概览和简化的可操作性。

一次性设备10的阀或其至少一部分以及其它装置能够是自动化的，意即可编程的控制单元(未示出)在工艺或工艺步骤期间接管对这些组件的控制。

下面描述用于优化一次性设备10的措施。膜色谱模块12优选为多层卷绕的卷绕模块，其床层高度优选为1mm至30mm。为了均匀的穿流符合目的的是，在模块中使用同一批次的膜。

膜色谱模块12的连接被预配置，以用于期望的分离或净化工艺。因此，能够通过相应地预配置的管路走向来实现不同的运行方式。尤其，膜色谱模块12能够串行(按顺序)或并行地被流入。还可行的是，膜色谱模块12的一个或多个组(条、块)并行地被流入，而一组内的模块12按顺序地被流入。由于预设的网格，柔性的软管或刚性的管道连接管路可能变得非常短，使得材料和安装耗费，但是还有死空间，意即无功能的区域被最小化。

一次性设备10的膜色谱模块12都通过共同的入口管路和共同的出口管路相互连接，必要时具有用于模块的并行运行的分支。所述管路是死空间优化的，其方式为所述管路具有与最大的流动速度相协调的最大直径和对于分配或汇合最小所需的长度。关于这方面，为了防止回混，管路直径也保持为尽可能小。

此外，为整个一次性设备10提供至少一个共同的、死空间优化的排出管路，要处置的介质能够通过所述排出管路排出。然而优选的是，用于具有多个入口和出口的膜色谱模块12的盖装置和底部装置，这将在稍后更详细地被描述。

由于一次性设备10的紧凑的、死空间优化的构造方式，所需的工艺介质的体积减少到最小值，使得一方面降低了用于随后的处理步骤的成本和耗费，所述成本和耗费由于使用不同的工艺介质而是必需的。

在一次性设备10中使用的膜色谱模块12能够是不同类型的。这尤其涉及在模块12中使用的膜吸附器类型。

在通向一个或多个膜色谱模块12的入口管路中，能够集成有预过滤器，例如呈过滤胶囊的形式。预过滤器的有效的过滤面显著小于相关联的一个或多个膜色谱模块12。

一次性设备10具有至少一个，优选至少两个出口并且优选具有至少两个入口。因此，模块12能够借助至少两种、必要时甚至借助三种或更多种不同的介质来运行，所述介质交替地或分开地输入/排出(平衡/洗涤、加载和洗脱)。

入口和出口分别设有一次性阀(所述一次性阀能够构成为多路阀)，还有共同的入口管路和共同的出口管路以及必要时其它的连接管路。阀优选是自动化的，例如阀与一次性设备10的控制单元连接，所述控制单元能够释放和阻断相应的入口和出口或管路。由于自动阀，能够在不改造一次性设备10的情况下实现不同的运行方式，尤其是关于选择性地按顺序或并行地流入膜色谱模块12或模块组方面。

由于灵活的互连，在膜色谱模块中吸附器的容量也能够被更好地利用。在串联连接中，在过载的情况下连接在下游的第二膜色谱模块12能够承受连接在上游的第一模块12的破裂。如果第一模块12已满，则将所述第一模块洗脱/清洁。在此期间，能够可选地继续加载第二模块12。然后在再生之后将第一模块12连接在下游。

对膜色谱模块12的按顺序穿流能够实现：将不同的工艺步骤彼此关联，尤其是不同的色谱类型。

通过在连接管路中的中断部位——即在阀所设置于的位置处——的附加的入口和出口，用对于相应的膜色谱模块12或对于相应的模块组12所需的缓冲介质来个性化地供料是可行的。这在将具有不同的膜吸附器类型的相继的膜色谱模块12互连时是尤其重要的。

在图3中示出根据本发明的一次性设备10的组件的实例性布置。要分离或净化的物质混合物和一种或多种缓冲液能够经由供应管路40输送至一个或多个膜色谱模块12。膜色谱模块12还能够具有另外的入口，例如以用于单独地供应冲洗介质。

在被供应至膜色谱模块12之前，物质混合物穿流过预过滤器42。在穿过膜色谱模块12之后，将介质或缓冲液填充到袋中。

根据一次性设备10的相应的运行模式(冲洗、穿流、结合/洗脱、完整性测试、洗涤、消毒、清洁)，借助于多个阀44能够设定不同的流动路径。预过滤器42和膜色谱模块12能够经由排气阀46排气。

尤其关于一次性设备10在结合/洗脱时的运行方面，设有至少一个一次性电导率传感器48和/或一次性pH传感器50和/或一次性UV传感器52。一个或多个传感器48、50、52设置在膜色谱模块12的出口或一次性设备10的预过滤器42下游。在串联连接膜色谱模块12的情况下，一个或多个传感器48、50、52设置在最后的工艺步骤之后，可选地还设置在第一工艺步骤之前和/或在各个工艺步骤之间。

此外，在管路系统中在关键部位处设置有压力传感器54和/或流量传感器，其连同一个或多个一次性电导率传感器48、一次性pH传感器50和/或一次性UV传感器52与一次性设备10的控制单元连接。

因此，一次性设备10的对运行参数的连续测量和与这些参数相关的自动控制是可行的。

具有膜色谱模块12的一次性设备10能够在穿流模式(FT)下运行，然而特别优选可在结合/洗脱模式(B/E)下运行。在B/E模式下，自动的阀切换过程和基于传感器测量值的自动调节由于变化的工艺步骤而是特别有利的。

传感器48、50、52的经由定义确定的信号阈值，能够使在FT或B/E模式12中用于收集所选择的和分离的部分的阀切换顺序自动化(自动采样)。

借助一次性设备10，也能够同时执行多个工艺或部分工艺。对于这种情况提出，管路与相关的膜色谱模块12形成至少两个分开的、相互独立的管路分支。

由于集成到管路中的阀，能够灵活地创建这种独立的管路分支。与附加的入口和出口以及设置在该处的pH和/或电导率和/或UV传感器相结合，通过运行至少两个并行的系统或系统组，其中一个在加载运行方式中，另一个在洗脱运行方式中，在一定程度上连续的运行方式是可行的。通过附加的串联连接，在借助于可预灭菌、预组装、无菌或非无菌地安装的系统的连续运行中能够设置有多个净化步骤(在洗脱完成之后的无缝加载)。

整个一次性设备10在已组装好的状态下是封闭的并且能够以预消毒的方式运输。这提供了以下可能性：使膜色谱模块12在缓冲介质中平衡或以装载有产品溶液方式交付所述膜色谱模块。也能够在交付之前就进行完整性测试。因此节省了用户的冗长的准备步骤。

在图4至9中，一次性设备10的多个膜色谱模块12以不同的运行模式示出。在此的一个特点是刚性的一次性盖装置56和刚性的一次性底部装置58。这些装置56、58代替保持件14并且单独地将膜色谱模块12在预设的布置(网格)中保持原位。盖装置56和底部装置58能够一体地形成或由相互固定地连接的各个元件组成。在任何情况下，盖装置56和底部装置58被分成各个区段60，所述区段分别与膜色谱模块12相关联。

盖装置56和底部装置58，更准确地说是每个区段60，包括可个性化地预配置或可预配置的接口62和管路段64。区段60的接口62和管路段64与相关的膜色谱模块12的入口或出口以及邻接的区段60的接口流体连通或不连通(根据配置)。每个区段60的接口62的数量是可变的，并且接口62原则上能够被任意地占用或阻断。管路段64也能够跨区段地设置。

传感器48、50、52、52、54和/或光谱装置能够安置，尤其是插接在盖装置56和/或底部装置58上，更准确地说在未经使用的接口62上。

借助盖装置56和底部装置58，通过相应的配置可行的是，关于一个或一组膜色谱模块12的用于物质混合物(产品入口)和用于洗脱缓冲液(缓冲液入口)的入口，确保流体均匀分布，意即直至相应的出口的相应的流动路径是等长的。因此在光谱中实现窄的、可清晰识别的峰值(高分辨率)。

如已经提及的，一次性设备10能够在穿流模式(FT)或结合/洗脱(B/E)模式下运行。下面描述具有盖装置56和底部装置58的一次性设备10在B/E模式下的运行。

在图4中得出将区段60的各个接口62a到62k用于在B/E模式下的运行：

经由标有“产品”的入口接口62a标记经处理的产品流(pH值、电导率等通过缓冲液预先调整)。

标有“通气/缓冲液”的入口接口62b在FT模式下提供用于对膜色谱模块12进行通气。在B/E模式下，其用于供应处理缓冲液，例如以进行用于离子交换色谱等的加载调整。

用于清洁膜色谱模块12的吸附膜的氢氧化钠溶液经由具有标记“NaOH”的入口接口62c供应。

标有“流体4”的入口接口62d用于供应洗脱缓冲液。

标有“流体5”的入口接口62e能够实现供应平衡缓冲液和/或洗涤缓冲液。

经由标记为“换气/加压空气”的出口接口62f能够在B/E模式下进行排气。

经由标有“产品”的出口接口62g排出所输送的产品流。

标有“NaOH”、“流体4”、“流体5”和“缓冲液”的出口接口62h、62i、62j、62k用于排出相应的介质。至少介质NaOH、流体5和缓冲液也能够全部传导到所提及的出口接口62h、62j、62k之一上，使得能够将共同的废物袋(waste bag)用于清除。

通常，在B/E运行中发生以下工艺步骤：

1.填充和排气，通常用缓冲液进行，以便能够用液体来润湿膜色谱模块12。

2.可选的完整性测试。

3.消毒，通常用碱液进行，以便能够减少在首次使用之前的细菌负荷(生物负载)。

4a.(可选地)用缓冲液，尤其是高盐缓冲液进行处理，以便能够使所有配体和结合位点达到相同的水平上(固定相)。

4b.关于4a的替选方案：用缓冲液进行冲洗，以便能够去除碱液。

5.用(必要时其它)缓冲液平衡，以用于设定柱平衡，使得配体能够结合。

6.装载目标分子。

7.至少一个洗涤步骤，优选用平衡缓冲液进行，以便能够去除未结合的蛋白质残留物或已结合的污染物。

8.用洗脱缓冲液进行洗脱，以便能够从柱中溶出蛋白质。

9.用缓冲液进行洗涤，以便能够去除残留物和污染物。

10a.用酸或碱进行可选的清洁，以便能够从基质去除残留物和污染物。在对同一批次中的膜色谱模块12进行处理或洗涤之后再次使用设备10(批次内再次使用)。

10b.关于10a的替选方案：将膜色谱模块12保存在储存溶液(例如乙醇)中。在对同一批次中的膜色谱模块12进行消毒或处理或洗涤之后再次使用设备10(批次内再次使用)。

10c.关于10a和10b的替选方案：丢弃膜色谱模块12，不再次使用。

当然，这个典型的过程能够根据方法和要求而变化，特别是在步骤的顺序和中间步骤的数量方面。例如，能够进行多个洗涤步骤，和/或能够用不同的洗脱缓冲液重复洗脱步骤等。

下面描述了关于在B/E模式中的特定的工艺步骤中使用盖装置56和底部装置58的一些细节。

如在图5中所示出的，为了对膜色谱模块12进行消毒(用于显著地减少细菌数量的特定的清洁和消毒过程)，系统(膜色谱模块12的复合结构)经由盖装置56的标记有NaOH的入口接口62c用氢氧化钠溶液填充。在此，底部装置58的标记有NaOH的出口接口62h首先保持关闭，以便能够经由标记有“通风/加压空气”的出口接口62f对系统进行排气。随后以穿流法对系统进行消毒，其中打开NaOH出口接口62h。在经过预设的接触时间之后，氢氧化钠溶液经由出口接口62f从系统中被压出，而入口接口62c被封闭。最后，再次封闭入口接口62c和出口接口62f，并且设定阀44，使得膜色谱模块12并联地连接。

在消毒之前，系统通常仍用缓冲液进行冲洗，包括排气。在图6中示出的该可选步骤用于在某些离子交换色谱法中所需的加载设定。为此，系统经由标记有“流体5”的入口接口62e填充有适宜的缓冲液。出口接口最初保持封闭，以便能够经由标记有“通风/加压空气”的出口接口62f对系统进行排气。随后能够可选地以穿流法对系统进行处理，其中打开出口接口62j。在经过预设的接触时间之后，再次关闭入口接口62e和出口接口62f，并且所述阀44设定为，使得并联地连接膜色谱模块12。如果用盐浓度较低的类似的缓冲液执行随后的平衡步骤(尤其是CEX)，则通常不需要将缓冲液从系统中压出。因此能够放弃重新排气。如果仍然应需要压出缓冲液，则按照之前描述的消毒步骤进行。

在图7中示出用缓冲液对系统进行平衡。所述系统经由标记有“通风/缓冲液”的入口接口62b在穿流法中用适宜的缓冲液进行处理，其中打开出口接口62k。在经过预设的接触时间之后，入口接口62b和出口接口62k再次关闭，并且阀44设定为，使得并联连接膜色谱模块12。通常不需要将缓冲液从系统中压出。因此能够放弃重新排气。如果仍需要压出缓冲液，根据之前描述的消毒步骤进行。

图8示出对产品溶液进行净化的获取/加载步骤。对于该过程，系统经由标记有“产品”的入口接口62a运行。系统被穿流并且被加载直至预先确定的最大量的(体积)，所述量低于已知的穿透量(通常为10％DBC值(动态结合容量)的70％)足够多。在此时间内，产品出口接口62g保持打开，并且省去所谓的穿流(替选地，在FT模式中，产品将在穿流中获得)。产品的浓度能够可选地通过传感器，尤其是UV传感器52和/或电导率传感器48直接在流入之前和直接在被穿流的膜色谱模块12的组之后被确定。

一旦达到预先确定的注入体积，一次性设备10的控制单元就切换到下一工艺步骤(洗脱)。之前还进行至少一个洗涤步骤，以便能够从色谱床洗涤非特异性结合的材料。

当达到系统的容量时，意即当吸附膜将预先确定的最大值的目标产品结合到配体上时(10％DBC值的例如70％)，关闭入口接口62a和出口接口62g。

在图4中示出的实施方式的一个特点在于，在净化时，各个膜色谱模块12的加载是同步的。这如下实现：流入和流出路径设计为S形的并且彼此镜像相反地设置。

图8a示出了穿过盖装置56的流动路径，所述流动路径在下文中称为流入路径。该流入路径伸展为，使得在膜色谱模块12的3×3网格中，最初在外排中的三个模块12被流入，然后经由第一连接路段66在相邻的中间排中的三个模块12被流入，并且最后经由第二连接路段68在相对置的外部的排中的其余三个模块12被流入。两个连接路段66、68在网格中位于相对置的侧上。

在盖装置56的每个区段60中设有流入路径的分支，所述分支通入相关联的膜色谱模块12的上部入口中。相应地，相应的膜色谱模块12的下部出口通入在底部装置58中形成的流出路径。

如已经提及的，流出路径的穿过底部装置58的区段60的伸展走向与流入路径在盖装置56中的伸展走向是镜像反转的。这表示：关于流动方向，在流入路径中的第一膜色谱模块12也是在流出路径中的第一模块12，在流入路径中的第二膜色谱模块12也是在流出路径中的第二模块12，等等。

因此确保：从流入接口(在此是入口接口62a)穿过第一模块12直至流出接口(在此是出口接口62g)的路径总体上分别与从流入接口穿过其它模块12直至流出接口的路径一样长。

这是在色谱图中获得明显的窄峰的前提条件。

在图9中示出产品溶液的净化的洗脱步骤。对于该过程，系统经由标计有“流体4”的入口接口62d运行。系统被穿流，并且由于缓冲液，目标分子被洗脱到流动相中。在此期间，出口接口62i保持打开，并且洗脱液(排出的由溶剂和溶解的物质构成的混合物)被收集在产品袋(product bag)或另一容器(塑料箱、不锈钢罐等)中。产品的浓度通过传感器，尤其是UV传感器52和/或电导率传感器48在已被穿流的膜色谱模块12的组之后的流出路径中确定。一旦色谱图达到基线，意即当浓度降至约为0时，则终止洗脱。然后不再发生缓冲液流入。留在系统中的缓冲液通过标计有“通风/加压空气”的出口接口62f被压出。在此，入口接口62d关闭。

必要时，在洗脱时不会等到完全达到基线，以便能够避免通常不想要的洗脱稀释(洗脱峰被“切割”)。如果应再次使用在同一批次中的膜色谱模块12(批次内再次使用)，要注意的是，由于洗脱不完全，结合位点仍被“阻塞”。然后在新的循环开始之前，进行另一洗涤步骤，可选地进行清洁。根据峰值交叉点，缓冲液被压入产品流或通向废物袋(wastebag)的流动路径中，并且随后关闭出口接口62f。

与在净化步骤中类似地，关于在洗脱步骤中使洗脱峰同步方面，流入和流出路径设计为S形的并且彼此间镜像反转地设置，如在图9a中所示出的。在流入路径和流出路径中的膜色谱模块12的顺序因此与净化步骤相比是相同的。在此也适用：关于流动方向，在流入路径中的第一膜色谱模块12也是在流出路径中的第一模块12，在流入路径中的第二膜色谱模块12也是在流出路径中的第二模块12，等等。通常，在此的目标也是，从流入接口(在此是入口接口62d)穿过相应的模块12直至流出接口(在此是出口接口62i)的路径都是尽可能刚好等长的。

因为膜吸附器的容量在大多数情况下不足以在一次流程中净化完整的生产批次，因此通常，如已经说明的，使用所谓的多循环设计方案，其中膜色谱模块12被再次使用(批次内再次使用)。在这种情况下，在洗脱之后，在洗涤或消毒步骤中重新开始该工艺。代替洗涤步骤，也能够开始平衡步骤。

在多循环运行的情况下，在单次循环中的所有洗脱液经由确定的出口与其它介质完全分开地被传导，并且收集在袋子或其它容器中(Pooling，汇集)。

由于设置在一次性设备10中的、与控制单元连接的多路阀44，易于实现上述工艺步骤的自动化或至少部分自动化。对此起决定性作用的是传感器48、50、52、54，所述传感器一方面用信号通知介质/缓冲液何时进入或离开系统，并且另一方面输出实际的色谱图的信号。通过定义信号阈值，能够限定以下交叉点，在所述交叉点处控制单元能够自动地进行切换。这在下文中根据两个实例简短地阐述。

1.实例：作为清洗介质的1摩尔的氢氧化钠溶液，由于高的pH值，易于与运行缓冲液区分开来。需要充分去除清洁介质：在消毒步骤之后，必须用充足的缓冲液进行冲洗，直至在系统出口处的pH值(必要时还有电导率)达到(或具有)限定的值。在这种情况下，将用于冲洗缓冲液的入口接口62e和出口接口62j切换到用于平衡缓冲液或其它缓冲液的入口接口62b或出口接口62k。

2.实例：开始洗脱并且达到最大UV值。在经过一定的体积之后，信号衰减到预设的信号阈值。该事件被识别并且用于：从入口接口62d和出口接口62i自动地变换到用于氢氧化钠溶液的入口接口62c和出口接口62h(只要在其上游不存在另一冲洗步骤)，以便能够初始化下一循环。

在一次性设备10中使用的材料(也用于可能的柔性的软管管路等)都能够被灭菌，尤其借助于伽马辐射、热量或气体处理，或可高压灭菌。因此，一次性设备10也能够在灭菌之前进行预清洁(冲洗)。一次性设备10因此能够在预安装的、意即准备连接的状态下被灭菌和包装，或者首先包装并且与包装一起被灭菌。在交付给客户之后，整个一次性设备10能够在该处借助于已经预安装的无菌连接器(例如)或入口和出口软管的无菌焊接而装入现有的工艺线中，意即其能够立即准备使用。优选地，在一次性设备10的入口和出口处以无菌屏障的方式进行交付。如果在交付之前已经进行了预清洁，则对于用户而言也省去用于自由冲洗，例如去除用于稳定膜的甘油的耗费。

为了能够实现专业地处置一次性设备10，其包含在高压釜中的灭菌步骤，膜色谱模块12在一次性设备10中相互连接，使得所述膜色谱模块能够无需大的耗费地相互连接。分离优选无菌地借助于产品(Aseptic Tube Sealing System，无菌管密封系统)或进行，以便能够避免污染。为了清除，选择分开的区段的大小和重量，以便使其能够被人携带并且移入高压釜中。每个分开的过滤区段具有至少一个阀，所述阀能够在高压灭菌期间被打开，以便能够避免在灭菌期间在过滤区段中的过压。

附图标记列表：

10用于分离或净化的一次性设备

12膜色谱模块

14保持件

18横梁

20保持机构

22管道

24分支

26流入和流出单元

28流入装置

30流出装置

32壳体壁

34外部接口

36连接构件

38封闭件

40供应管路

42预过滤器

44阀

46排气阀

48电导率传感器

50pH传感器

52UV传感器

54压力传感器

56盖装置

58底部装置

60区段

62a-k接口

64管路段

66第一连接路段

68第二连接路段

Claims

1.一种用于分离或净化大量的物质混合物的一次性设备（10），所述一次性设备具有：

多个膜色谱模块（12），所述膜色谱模块固定地安置在预设的网格中，和

用于联接所述膜色谱模块（12）和用于将所述膜色谱模块（12）彼此间连接的管路系统，

其中所述膜色谱模块（12）关于膜吸附器类型、结构类型和/或结构尺寸，和/或所述管路系统方面，对于期望的分离或净化工艺进行预配置或能够预配置，

其特征在于，

对于所述多个膜色谱模块（12）设有盖装置（56）和底部装置（58），所述盖装置和所述底部装置分别安置在所述膜色谱模块（12）的上侧和下侧上，并且将所述膜色谱模块（12）借助于所述盖装置（56）和/或底部装置（58）在预设的网格中保持原位，

其中在所述盖装置（56）和所述底部装置（58）中形成所述一次性设备（10）的管路系统的至少一部分，其中在所述膜色谱模块（12）之间具有连接管路，

其中所述盖装置（56）和所述底部装置（58）具有相互固定地连接的各个区段（60），这些区段分别与一个膜色谱模块（12）相关联，

其中所述膜色谱模块（12）设置为，使得所述膜色谱模块（12）中的一些膜色谱模块或所有膜色谱模块自流入路径起被并行地流入，或使得至少一组膜色谱模块与至少一组另外的膜色谱模块被并行地流入，其中在一组内的膜色谱模块按顺序地被流入，

其中穿过被并行地流入的所述膜色谱模块（12）的流动路径分别是等长的并且流入和流出路径彼此镜像相反地设置，

其中所述一次性设备（10）在盖装置（56）和/或底部装置（58）处具有至少两个相互分开的入口，所述入口分别设有一次性阀并且分派给不同的介质，并且

其中所述盖装置（56）和所述底部装置（58）的区段（60）具有个性化地预配置的或可个体化地预配置的接口（62）和管路段（64）。

2.根据权利要求1所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述膜色谱模块（12）中的至少一些膜色谱模块构成为卷绕模块。

3.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

在至少一个膜色谱模块（12）上游连接有预过滤器。

4.根据权利要求3所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述预过滤器包含折叠式过滤元件。

5.根据权利要求4所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述预过滤器具有0.45μm的孔径。

6.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述管路系统的至少一些管路构成为刚性的管路。

7.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

在所述管路系统的管路中在多个部位处设有自动的阀（44），所述自动的阀受控制单元控制。

8.根据权利要求7所述的一次性设备（10），

其特征在于，

在所述管路系统中的设置有自动的阀（44）的部位处设有附加的入口和出口。

9.根据权利要求7所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述一次性设备具有至少一个一次性电导率传感器（48）和/或一次性pH传感器（50）和/或一次性UV传感器（52），其设置在一个膜色谱模块（12）或一组连接在一起的膜色谱模块（12）的入口上游和/或出口下游。

10.根据权利要求7所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述一次性设备具有至少一个一次性压力传感器（54）和/或一次性流量传感器，其设置在所述管路系统的管路之一中。

11.根据权利要求9所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述一次性电导率传感器（48）和/或所述一次性pH传感器（50）和/或所述一次性UV传感器（52）与所述控制单元连接。

12.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述一次性设备（10）在已组装好的状态下形成封闭的且预消毒的单元，其中所述膜色谱模块（12）在缓冲介质中已得到平衡。

13.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

所述膜色谱模块（12）在其使用位置中直立。

14.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

至少一个传感器或光谱装置安置在所述盖装置（56）或所述底部装置（58）的未被使用的接口（62）上。

15.根据权利要求1或2所述的一次性设备（10），

其特征在于，

设有填充有色谱凝胶或整体色谱材料的色谱模块来代替所述膜色谱模块（12）。

16.一种用于利用根据权利要求1至15中任一项所述的一次性设备（10）分离或净化大量的物质混合物的方法，

其中所述一次性设备（10）具有多个自动的阀（44）和与控制单元连接的传感器，其中基于对由所述传感器测量到的参数的评估来控制所述自动的阀（44）。

17.根据权利要求16所述的方法，

其特征在于，

所述传感器包括至少一个一次性电导率传感器（48）或一次性pH传感器（50）或一次性UV传感器（52）或一次性压力传感器（54）或一次性流量传感器。

18.根据权利要求16或17所述的方法，

其特征在于，

为所述参数预先定义信号阈值，并且

根据超过或低于所述信号阈值，自动地执行分离或净化的预设的工艺步骤。

19.根据权利要求18所述的方法，

其特征在于，

根据超过或低于所述信号阈值，自动地执行用于收集所选择的和分离的部分的阀切换顺序。