CN115116561A - 一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医学技术领域，公开了一种药物‑靶蛋白‑精神分裂症互作网络的构建方法及其应用。本发明通过构建药物‑靶蛋白‑疾病相互作用网络，以及收集精神分裂症的候选基因，使用多维互作组从中筛选出可能用于缓解甚至治疗精神分裂症的新药物。本发明药物‑靶蛋白‑精神分裂症互作网络的构建方法为精神分裂症相关预防或治疗药物重新定位，所构建的互作网络检测现有药物的新临床用途提供基础。可以加快药物开发过程，节省大量人力、财力。

Description

一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法及其应用

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法及其应用。

背景技术

精神分裂症是一种严重的精神疾病，全世界的终生患病率约为0.4％。它可能对患者及其护理人员产生破坏性影响，并给医疗保健系统带来巨大成本。精神分裂症是一种异质性疾病，具有阳性症状(妄想、幻觉、思维障碍)；阴性症状(快感缺乏、意志消沉、社交退缩、思想贫乏)和认知功能障碍。随着对精神分裂症了解和临床研究不断深入，精神分裂症也逐渐被划分为不同分型，如根据精神分裂症发病年龄分为早发性和晚发性精神分裂症，根据体征和症状、病程、病理生理相关性、风险和病因因素以及治疗反应等维度不同分为缺陷型和非缺陷型精神分裂症。

精神分裂症的病因仍然知之甚少，在过去几年中，已经开发出许多不同的抗精神病药，并测试了它们在减轻精神分裂症的阳性症状和维持稳定性方面的有效性和安全性。尽管有多种抗精神病药物可用于减轻精神分裂症的症状，但对这些药物的反应率低于预期，它们作用缓慢，并且经常产生严重的不良副作用。

目前的抗精神病药物治疗主要依赖于靶向大脑多巴胺D2受体，但正在开发通过谷氨酸受体、甘氨酸转运蛋白或α-7-烟碱乙酰胆碱受体起作用的新型药物。然而到目前为止，这些新方法都没有带来治疗上的突破。尽管抗精神病药在治疗精神分裂症的阳性症状方面具有无可争议的功效，但是对于大多数患者，药物对包括阴性和认知症状在内的所有症状都无效，并且严重的副作用持续存在。虽然后续开发的新药能减轻运动副作用的产生，但出现了其他安全性和耐受性问题。自从1950年代初期抗精神病治疗出现以来，随后的进展一直不大。而现在依旧缺少针对精神分裂症不同分型的不同症状及发病模式对用于治疗的药物进行筛选，精神分裂症各个领域的病理生理学的异质性需要多种治疗方法，从而找出针对不同分型的有效药物是精神分裂症领域最重要的研究问题之一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法，包括以下步骤：

(1)通过药物数据库收集药物-靶蛋白相互作用关系，筛选出人类靶点以及符合FDA标准的药物；

(2)通过疾病数据库将疾病映射到精神分裂症相关基因，整合出疾病-致病基因相互关系；

(3)使用Python将所述药物-靶蛋白相互作用关系和所述疾病-致病基因相互关系整合，构建得药物-蛋白-精神分裂症相互作用网络。

本发明的药物-蛋白-精神分裂症相互作用网络提供了一种系统地了解药物如何治疗疾病的通用方法，系统地识别与治疗相关的蛋白质，预测哪些精神分裂症相关基因会改变药物疗效或导致药物治疗的严重不良反应，多维相互作用组可以很容易地扩展以添加与疾病相关的其他节点类型。

本发明的药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络可以从不同精神分裂症分型的不同表达模式出发，根据其差异表基因找到影响对应靶点的药物，从而对不同分型精神分裂症起到治疗作用。

作为本发明所述的药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法的优选实施方式，在所述步骤(2)中，收集精神分裂症候选基因，并通过测序，得到缺陷型精神分裂症差异基因和早发性精神分裂症差异基因；所述候选基因、缺陷型精神分裂症差异基因和早发性精神分裂症差异基因为致病基因；通过Cytoscape和R将所述致病基因映射在人类蛋白相互作用网络上，从中筛选出精神分裂症-致病基因相互作关系。

作为本发明所述的药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法的优选实施方式，所述精神分裂症候选基因包括ABL2、ALDOA、ARHGAP1、ABR、SLC25A6、ARNT、ACACA、APAF1、STS、ACVR2A、APBA2、ASCL1、ADRA1A、BIRC3、SERPINC1、JAG1、APOE、RERE、AGT、FAS、ATP2A2、AK4、AQP6、ATP2B4、AKT1、AR、ATRX、ALDH1A1、ARL4D和KIF1A；所述缺陷型精神分裂症差异基因包括ABR、ALAD、ARHGAP1、ACLY、ALAS1、ARNT、ACO2、ABCD1、ARRB1、ACTG1、ALDH1A1、GET3、ACTN4、ALDH3B1、ATIC、ACVR1B、ALOX15B、ATOX1、ACVR2B、APLP2、TNFRSF17、ADCY7、APP、ZFP36L1、AP2A1、APRT、ZFP36L2、AKT1、ARF3、ARHGAP1；所述早发性精神分裂症差异基因包括ABCF1、AQP3、POLR3D、ACVR18、ARHGAPS、BNIP1、PLIN2、ARHGDIA、KLF9、ADORA2A、ARHGDIB、C3AR1、PARP1、ATF3、TMEM258、AGER、ATP5F1D、CFAP410、AHR、ATPSF1E、CBFA2T3、ALDOA、ATP6V1A、SLC25A6、ATP6V1C1、CCNE1、FAS、BMI1、CCNH。

第二方面，本发明将所述构建方法所得药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络在筛选预防或治疗精神分裂症药物中应用。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，根据所述药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络中的节点类型赋予权重和重启概率，从疾病和药物节点开始重启随机游走，通过游走节点的频率计算药物和疾病对多维相互作用组中的节点的影响情况计算药物和疾病扩散曲线；分别计算所述药物和疾病的扩散曲线与精神分裂症相关疾病扩散曲线SIM，通过所述SIM比较并分别计算出两两之间的欧式距离，通过所述距离对给定精神分裂症进行预测药物排序。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，所述节点赋予权重为W＝{'indication':3.541889556309463,'protein':4.396695660380823,'drug':3.2071696595616364}，步行者在给定步骤继续步行而不是重新开始的概率α＝0.8595436247434408。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，通过L2范数分别计算药物和疾病的扩散曲线与精神分裂症相关疾病扩散曲线SIM。

本发明的扩散曲线在药物-疾病治疗建模中提供了预测能力和可解释性，可以确定与治疗精神分裂症相关的蛋白质。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，治疗精神分裂症的所述药物包括Rilonacept、Tetrabenazine、lsometheptene、Zuclopenthixol、Droperidol、Acetophenazine、lloperidone、Dopamine、Ketanserin、Enzastaurin、Vilazodone、Epicriptine、Dihydrexidine、Flupentixol、Taurine、Benzphetamine、Piceatannol、Citalopram、Butabarbital和Cinnarizine。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，治疗早发性精神分裂症的所述药物包括Veliparib、Talazoparib、Niraparib、Fingolimod、E-2012、Rucaparib、Olaparib、Mexiletine、Nadroparin、Aldesleukin、Denileukin diftitox、Asparagine、Vinblastine、Auranofin、Rivanicline、Mesalazine、Dupilumab、Aspirin、Muromonab和Ribavirin。

作为本发明所述的应用的优选实施方式，治疗缺陷型精神分裂症的所述药物包括Tasonermin、A-674563、Castanospermine、Belantamab mafodotin、Bexarotene、lpilimumab、Thyrotropin alfa、Reversine、Puromycin、Anisomycin、Botulinum toxintype A、Glycolic acid、Pazopanib、Aminolevulinic acid、Alfacalcidol、Dimethylfumarate、Pexidartinib、Wortmannin、Bezafibrate和Cediranib。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明通过构建药物-靶蛋白-疾病相互作用网络，以及收集精神分裂症的候选基因，使用多维互作组从中筛选出可能用于缓解甚至治疗精神分裂症的新药物。本发明药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法为精神分裂症相关预防或治疗药物重新定位，所构建的互作网络检测现有药物的新临床用途提供基础。可以加快药物开发过程，节省大量人力、财力。

附图说明

图1为药物-靶蛋白-疾病互作网络的构建流程图；

图2为药物-蛋白-疾病相互作用网络图；

图3为药物和疾病的扩散曲线与疾病扩散曲线SIM示意图。

具体实施方式

蛋白相互作用在细胞分子信号通路网络中起着重要作用，通过致病基因的蛋白质相互作用网络来研究疾病的分子机制，从系统生物学的角度来看，精神分裂症的疾病风险基因可能作用于一个共同的分子网络，这样的共同分子作用网络可能涉及到多个信号通路来执行相关的细胞功能，通过精神分裂症网络来理解精神分裂症的致病机制并找出治疗药物是十分重要的。然而，随着对药理学认识的加深，“多靶点、多药”模式取代“一个靶点、一种药物”的模式已被广泛接受。药物通常靶向多个蛋白质，而不是仅有一种。此外，除了主要治疗靶点，药物还可能与其他蛋白质相互作用，即脱靶效应。且一个疾病的致病基因通常不止一个，而是包括少数的主效基因和许多的微效基因。

因此，识别药物靶点相互作用(Drug-Target interaction,DTI)是药理学、药物重新定位、药物发现、副作用预测和耐药性等相关领域的重要前提条件。

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例中所用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1：一种药物-靶蛋白-疾病互作网络的构建方法

精神分裂症是一种复杂的多因素疾病，想用单一靶点药物治疗该疾病的所有症状似乎不太可能，更为理想的治疗方式应根据不同精神分裂症分型的不同表达模式，找到对不同分型的不同药物及药物组合。鉴于新药开发的时间、金钱以及资源等成本耗费巨大。通过利用存储在各种数据库中的已知相互作用数据和未配对的小分子化合物，从而发现现有或废弃药物对疾病新的疗效和用途，即药物重新定位。流程如图1所示。

具体步骤如下：

(1)数据收集

通过药物数据库(DrugBank，Drug Repurposing Hub)收集药物-靶蛋白相互作用关系，筛选出人类靶点以及符合FDA标准的药物(4,622个节点，11,959条边)其中包括2,268个药物和2,354个靶蛋白。

通过疾病数据库(DisGeNet)基因组改变、表达改变或翻译后修饰等效应通过Cytoscape将疾病映射到它们影响的基因，整合出疾病-致病基因相互关系(27,092个节点，673,412条边)其中包括21,878个疾病，5,214个致病基因。

(2)多维相互作用组构建

使用Python将三种相互作用关系整合，构建药物-蛋白-疾病相互作用网络，如图2所示。

(3)计算药物和疾病扩散曲线

通过使用重启随机游走在多维相互作用组中传播每种药物和疾病的影响，药物或疾病扩散概况了解受每种药物或疾病影响最大的蛋白质。每个药物或疾病扩散曲线都是通过从药物或疾病节点开始的有偏随机游走来计算的。在每一步，随机游走器都可以根据优化的边权重重新开始其游走或跳转到相邻节点。多次行走后，扩散曲线测量访问每个节点的频率，从而代表药物或疾病对该节点的影响。

通过不同类型节点赋予权重W＝{w_drug,w_protein,w_indication}，为从一种节点类型跳到另一种类型的相对可能性。α表示步行者在给定步骤继续步行而不是重新开始的概率。

首先计算walker跳到不同类型的节点的概率。其次计算walker跳转到同类型不同节点的概率。最后通过幂迭代计算出扩散分布。

(4)药物预测

对于治疗疾病的药物，它必须影响与疾病破坏的蛋白质和生物学功能类似的蛋白质。药物和疾病的扩散曲线编码了药物和疾病对蛋白质的影响。

比较药物和疾病的扩散曲线预测哪些药物可以治疗给定的疾病。对于每种药物，通过L2范数分别计算其与疾病扩散曲线SIM(相似性)，如图3所示，对最有可能治疗该疾病的药物进行排序汇总。

实施例2：一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法

(1)数据收集

通过药物数据库(DrugBank，Drug Repurposing Hub)收集药物-靶蛋白相互作用关系，筛选出人类靶点以及符合FDA标准的药物(4,622个节点，11,959条边)其中包括2,268个药物和2,354个靶蛋白。

通过疾病数据库(DisGeNet)基因组改变、表达改变或翻译后修饰等效应通过Cytoscape将疾病映射到它们影响的基因，整合出疾病-致病基因相互关系(27,092个节点，673,412条边)其中包括21,878个疾病，5,214个致病基因。

收集了1,720个精神分裂症候选基因，通过Cytoscape和R将其映射在人类蛋白相互作用网络(18,276个节点，817,086条边)上，从中筛选出精神分裂症致病基因的相互作用子网(1,501个节点，9,084条边)。并通过测序，得到缺陷型和早发性精神分裂症差异基因。

前30个精神分裂症候选致病基因(n＝1501)，如表1所示：

表1精神分裂症候选致病基因

前30个早发性精神分裂症差异表达基因(n＝1206)如表2所示：

表2早发性精神分裂症差异表达基因

前30个缺陷型精神分裂症差异表达基因(n＝1161)如表3所示：

表3缺陷型精神分裂症差异表达基因

(2)多维相互作用组构建

使用Python将三种相互作用关系整合，构建药物-蛋白-精神分裂症相互作用网络。为找到治疗不同分型精神分裂症药物，所以在构建多维互作组过程中疾病和致病基因中添加精神分裂症和其候选基因，不同分型精神分裂症与其差异基因的相互作用关系。

(3)计算药物和疾病扩散曲线

根据节点类型赋予权重和重启概率，从疾病和药物节点开始重启随机游走，通过游走节点的频率计算药物和疾病对多维相互作用组中的节点的影响情况。

通过不同类型节点赋予权重W＝{'indication':3.541889556309463,'protein':4.396695660380823,'drug':3.2071696595616364}，α＝0.8595436247434408。

首先计算walker跳到不同类型的节点的概率。其次计算walker跳转到同类型不同节点的概率。最后通过幂迭代计算出扩散分布。

(4)药物预测

通过L2范数分别计算药物和疾病的扩散曲线与精神分裂症相关疾病扩散曲线SIM(相似性)，通过对药物和疾病扩散曲线的SIM比较并分别计算出两两之间的欧式距离，通过距离对给定每种疾病分别进行预测药物排序，筛选出排名前20的药物。

对各种精神分裂症预测药物进行整合分析，距离越近的药物表明其与越多的精神分裂症分型以及相关疾病的蛋白质调控机制相关联更高，更有可能用于治疗精神分裂症，通过计算出的欧氏距离对药物排序并进行注释，得出预测的用于缓解甚至治疗精神分裂症的药物。

多尺度作用组预测出的治疗精神分裂症的前20个药物，包括药物在DrugBank的ID、名称、治疗疾病，如表4所示：

表4预测出的治疗精神分裂症的前20个药物

进一步将蛋白质相互作用关系网替换成不同分型的精神分裂症的差异表达基因之间的相互作用网，对不同分型的精神分裂症进行药物预测。结果如下：

多尺度作用组预测出的治疗早发性精神分裂症的前20个药物，包括药物在DrugBank的ID、名称、治疗疾病，如表5所示：

表5预测出的治疗早发性精神分裂症的前20个药物

多尺度作用组预测出的治疗缺陷型精神分裂症的前20个药物，包括药物在DrugBank的ID、名称、治疗疾病，如表6所示：

表6预测出的治疗缺陷型精神分裂症的前20个药物

上述预测出的药物有一部分是现有的已经用于治疗精神分裂症的药物，证明了药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法的可行性。

本发明的多维相互作用组提供了一种系统地了解药物如何治疗疾病的通用方法，系统地识别与治疗相关的蛋白质，预测哪些基因会改变药物疗效或导致药物治疗的严重不良反应，多维相互作用组可以很容易地扩展以添加与疾病相关的其他节点类型。扩散曲线在药物-疾病治疗建模中提供了预测能力和可解释性，可以确定与治疗给定疾病相关的蛋白质。

本发明的药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络可以从不同精神分裂症分型的不同表达模式出发，根据其差异表基因找到影响对应靶点的药物，从而对不同分型精神分裂症起到治疗作用。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)通过药物数据库收集药物-靶蛋白相互作用关系，筛选出人类靶点以及符合FDA标准的药物；

(2)通过疾病数据库将疾病映射到精神分裂症相关基因，整合出疾病-致病基因相互关系；

(3)使用Python将所述药物-靶蛋白相互作用关系和所述疾病-致病基因相互关系整合，构建得药物-蛋白-精神分裂症相互作用网络。

2.根据权利要求1所述的药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，收集精神分裂症候选基因，并通过测序，得到缺陷型精神分裂症差异基因和早发性精神分裂症差异基因；所述候选基因、缺陷型精神分裂症差异基因和早发性精神分裂症差异基因为致病基因；通过Cytoscape和R将所述致病基因映射在人类蛋白相互作用网络上，从中筛选出精神分裂症-致病基因相互作关系。

3.根据权利要求2所述的药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的构建方法，其特征在于，所述精神分裂症候选基因包括ABL2、ALDOA、ARHGAP1、ABR、SLC25A6、ARNT、ACACA、APAF1、STS、ACVR2A、APBA2、ASCL1、ADRA1A、BIRC3、SERPINC1、JAG1、APOE、RERE、AGT、FAS、ATP2A2、AK4、AQP6、ATP2B4、AKT1、AR、ATRX、ALDH1A1、ARL4D和KIF1A；所述缺陷型精神分裂症差异基因包括ABR、ALAD、ARHGAP1、ACLY、ALAS1、ARNT、ACO2、ABCD1、ARRB1、ACTG1、ALDH1A1、GET3、ACTN4、ALDH3B1、ATIC、ACVR1B、ALOX15B、ATOX1、ACVR2B、APLP2、TNFRSF17、ADCY7、APP、ZFP36L1、AP2A1、APRT、ZFP36L2、AKT1、ARF3、ARHGAP1；所述早发性精神分裂症差异基因包括ABCF1、AQP3、POLR3D、ACVR18、ARHGAPS、BNIP1、PLIN2、ARHGDIA、KLF9、ADORA2A、ARHGDIB、C3AR1、PARP1、ATF3、TMEM258、AGER、ATP5F1D、CFAP410、AHR、ATPSF1E、CBFA2T3、ALDOA、ATP6V1A、SLC25A6、ATP6V1C1、CCNE1、FAS、BMI1、CCNH。

4.权利要求1～3任一项所述构建方法所得药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络在筛选预防或治疗精神分裂症药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，根据所述药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络中的节点类型赋予权重和重启概率，从疾病和药物节点开始重启随机游走，通过游走节点的频率计算药物和疾病对多维相互作用组中的节点的影响情况计算药物和疾病扩散曲线；分别计算所述药物和疾病的扩散曲线与精神分裂症相关疾病扩散曲线SIM，通过所述SIM比较并分别计算出两两之间的欧式距离，通过所述距离对给定精神分裂症进行预测药物排序。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述节点赋予权重为W＝{'indication':3.541889556309463,'protein':4.396695660380823,'drug':3.2071696595616364}，步行者在给定步骤继续步行而不是重新开始的概率α＝0.8595436247434408。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，通过L2范数分别计算药物和疾病的扩散曲线与精神分裂症相关疾病扩散曲线SIM。

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，治疗精神分裂症的所述药物包括Rilonacept、Tetrabenazine、lsometheptene、Zuclopenthixol、Droperidol、Acetophenazine、lloperidone、Dopamine、Ketanserin、Enzastaurin、Vilazodone、Epicriptine、Dihydrexidine、Flupentixol、Taurine、Benzphetamine、Piceatannol、Citalopram、Butabarbital和Cinnarizine。

9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，治疗早发性精神分裂症的所述药物包括Veliparib、Talazoparib、Niraparib、Fingolimod、E-2012、Rucaparib、Olaparib、Mexiletine、Nadroparin、Aldesleukin、Denileukin diftitox、Asparagine、Vinblastine、Auranofin、Rivanicline、Mesalazine、Dupilumab、Aspirin、Muromonab和Ribavirin。

10.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，治疗缺陷型精神分裂症的所述药物包括Tasonermin、A-674563、Castanospermine、Belantamab mafodotin、Bexarotene、lpilimumab、Thyrotropin alfa、Reversine、Puromycin、Anisomycin、Botulinum toxintype A、Glycolic acid、Pazopanib、Aminolevulinic acid、Alfacalcidol、Dimethylfumarate、Pexidartinib、Wortmannin、Bezafibrate和Cediranib。

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