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CN115078336A - 一种多层空心氧化物微球材料及合成方法和在代谢物检测中的应用 - Google Patents

一种多层空心氧化物微球材料及合成方法和在代谢物检测中的应用 Download PDF

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CN115078336A
CN115078336A CN202110258814.5A CN202110258814A CN115078336A CN 115078336 A CN115078336 A CN 115078336A CN 202110258814 A CN202110258814 A CN 202110258814A CN 115078336 A CN115078336 A CN 115078336A
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oxide microsphere
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万晶晶
李荣鑫
裴聪聪
舒伟康
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East China Normal University
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East China Normal University
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Abstract

本发明公开了一种多层空心氧化物微球材料，所述微球材料为Cr2O3的多层中空结构，粒径为300–3000nm，分子量为152，壁厚为50～500nm，层数为2‑3层。本发明还公开了一种上述多层空心氧化物微球材料的制备方法，以及所述微球材料通过作为基质辅助激光解吸电离质谱的基质材料，在小分子检测、实际尿液样本代谢物检测、实际血清样本代谢物检测中的应用。

Description

一种多层空心氧化物微球材料及合成方法和在代谢物检测中 的应用
技术领域
本发明属于功能化无机材料技术领域，涉及一种多层空心氧化物微球材料及合成方法，以及多层空心氧化物微球辅助的激光解吸电离质谱在尿液与血清小分子代谢物检测中的应用。
背景技术
与基因和蛋白质的功能会分别受到表观遗传调控和翻译后修饰的影响不同，代谢物直接体现了体内生化活动的水平，与表型有更直观的联系。代谢物分析或代谢组学已成为一种广泛用于临床诊断的有效方法，通过对人体体液中代谢物进行动态检测，发现与疾病密切相关的生物标志物，从而实现疾病的早期临床诊断，并为精准检测提供可靠的分子生物学信息。代谢物组学研究中需要通过合适的分析检测技术进行代谢物的定性、定量检测。一种适合大规模临床应用的诊断方法必须具有高检测通量、低侵袭性和高诊断准确性等优点，而目前常用的代谢组学研究工具包括核磁共振(Nuclearmagnetic resonance，NMR)、色谱质谱联用、质谱(Mass spectrometry，MS)等方法只能满足这些要求中的一部分。同时，由于生物样品中代谢物丰度低、样品复杂度高，这些用于代谢物分析的工具往往依赖于繁琐且昂贵的前处理。因此，构建结构参数精密可控的检测手段，实现对小分子代谢物选择性富集和完整、灵敏鉴定，并对大规模临床样本进行有效快速的分析是关键，也是领域研究前沿。
基质辅助激光解吸电离质谱(matrix-assisted laser desorption/ionizationMS,MALDI MS)作为一种软电离技术在代谢物检测中发挥越来越重要的作用。不同于传统的生化分析和色谱质谱联用(GC/LC MS)，MALDI MS通过基质吸收激光能量传递给分析物使其发生离子化，不需或只需简单的样品预处理，并在极少量的样本前提下，即可实现体液中代谢物的快速、灵敏和高通量检测。因此，基质选择对分析性能至关重要。而商品化有机基质样品制备阶段会发生聚集或各向同性的结晶，得到的检测物结晶并不均匀，产生热点(sweetpoint)效应，导致结果的可重复性较差。并在低分子量(小于1000Da)区域产生很强内源性背景峰，抑制小分子分析物检测鉴定。为了解决上述问题，大量无机基质被开发并应用于小分子的检测，目前开发出的部分无机基质，主要为碳纳米材料、贵金属材料及金属氧化物材料等新型无机材料。理想基质材料需要具备较强的紫外吸收、较好的光电效应、良好的热效应等特点。具有半导体性质和较强紫外吸收的金属氧化物，合成可控且成本低廉，是制备基质的最佳材料候选之一。然而，目前大多数氧化物材料都是使用实心的微米纳米颗粒(如Fe2O3，TiO2和CeO2)，仍然存在局限性。多层空心氧化物微球由于多壳层之间有对光的多次折射散射作用，往往比实心颗粒具有更好的LDI效率。而材料表面的多孔结构由于较大的比表面积、具备分离和微萃取性能，被认为是提高LDI效率的策略之一。
目前实际体液样本如尿液与血清中代谢分子的检测方法主要有GC/LC MS和生化方法(如免疫荧光)，生化方法通常一次只能检测一种物质，容易受背景信号的干扰，且特异性和灵敏度较低。GC/LC MS需要进行复杂的样品预处理，导致检测时间长、价格昂贵等问题。难以实现对尿液与血清样本的低成本、高通量检测，大规模临床应用比较困难。相较于以上两种方式，基质辅助激光解吸电离质谱(MALDI MS)，通常只需～1μL样品，不需复杂的样本预处理步骤，即可实现代谢物的快速、灵敏和高通量检测。
在实际的生物样本体系中，尿液与血清样品中存在着各种不同的生物大分子，且不同的酸碱度以及高盐度都会对小分子的检测带来阻碍，传统的有机基质更加难以满足小分子的检测需求。无机纳米材料(如碳基、硅基、贵金属材料等)虽然可以用于小分子代谢物的检测，但在对复杂生物样本检测时，仍然存在局限性。因此急需开发一种新的纳米材料用于复杂生物样本(尿液与血清)代谢物的检测。
发明内容
针对上述缺陷，本发明提供了一种新型的无机多层空心氧化物微球材料，构筑了基质辅助激光解吸电离质谱用于尿液与血清代谢物的检测。相比于现有技术中在LDI中使用的基质材料为有机基质或块状无机材料，本发明提到的无机多层空心氧化物微球材料，由于多层中空结构的存在，LDI中激光的光束可以在多层结构中多次折射与散射，增强对光吸收的能力，可将更多能量传递到小分子中引起小分子的解析电离，同时多孔结构的存在，在对复杂生物样本检测时，可以实现代谢物的选择性提取和富集，多层空心氧化物微球整合了组成和结构的优势，简化了样本预处理步骤，提高了LDI效率，克服了传统GC/LC MS需要复杂样本预处理的过程，也克服了传统LDI MS基质的缺陷，实现了尿液与血清代谢物的快速、灵敏和高通量检测。
本发明提供了一种多层空心氧化物微球材料，所述微球材料为Cr2O3的多层中空结构，粒径为300–3000nm，分子量为152，壁厚为50～500nm，层数为2-3层；优选地，粒径为700-1500nm，分子量为152，壁厚为250～500nm，层数为3层。
本发明还提供了一种多层空心氧化物微球材料的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：将CrCl3·6H2O和葡萄糖加入到去离子水中，得到透明溶液；
步骤(2)：将步骤(1)得到的透明溶液进行喷雾干燥，然后将喷雾干燥后的样品(氯化铬-葡萄糖复合材料)进行退火，反应结束即可获得多层空心氧化物微球。
步骤(1)中，所述CrCl3·6H2O和葡萄糖使用的摩尔配比为(0.6-2)：1；优选地，为1:1。
步骤(2)中，所述喷雾干燥的条件为：吸气速率为80-100％，进口温度为200-240℃，泵速为3-7％(1.5mL/min)，转子流量计设置为50-70mm，出口温度为120-140℃，干燥气体为氮气；优选地，所述喷雾干燥的条件为：吸气速率100％，进口温度为220℃，泵速为5％(1.5mL/min)，转子流量计设置为60mm，出口温度为130℃，干燥气体为氮气。
步骤(2)中，所述退火的条件为：在300-600℃空气中退火3-8小时，升温速率为2℃/min；优选地，在400℃空气中退火5小时，升温速率为2℃/min。
在一个具体实施方案中，所述多层空心氧化物微球材料的制备方法具体包括如下步骤：
步骤一、将CrCl3·6H2O和葡萄糖按照CrCl3·6H2O/葡萄糖摩尔比在0.6-2之间，加入到去离子水中，得到透明溶液；
步骤二、将步骤一得到的透明溶液进行喷雾干燥，吸气速率80-100％，进口温度200-240℃，泵速3-7％(1.5mL/min)，转子流量计设置为50-70mm，出口温度为120-140℃，干燥气体为氮气；
步骤三、将喷雾干燥后的样品(氯化铬-葡萄糖复合材料)在300-600℃空气中退火3-8小时，升温速率为2℃/min。反应结束冷却至室温即可获得多层空心氧化物微球。
本发明采用喷雾干燥后空气退火的方法构建了多层空心氧化物微球材料。由于微球在退火过程中受热不均匀，沿轴方向存在一个温度梯度，温度梯度会使此微球材料先在表面形成一个壳层，这个壳层不会进一步向里收缩；而由于这个温度梯度仍然存在，壳层内的微球继续向里收缩，形成第二个壳层，这样的壳层形成和岩心剥离过程可以重复多次，直到温度梯度变得可以忽略。本发明多层空心氧化物微球材料的制备的重点是控制氯化铬和葡萄糖的投入比例，并且控制空气中退火温度及时间，从而制备出多层空心氧化物微球。
本发明还提供了上述方法制备得到的多层空心氧化物微球材料。
所述微球材料为Cr2O3的多层中空结构，粒径为300–3000nm，分子量为152，壁厚为50～500nm，层数为2-3层；优选地，粒径为700-1500nm，分子量为152，壁厚为250～500nm，层数为3层。
本发明还提供了上述多层空心氧化物微球材料在作为基质辅助激光解吸电离质谱的基质材料中的应用。
本发明还提供了上述多层空心氧化物微球材料在小分子检测中的应用。
所述小分子包括氨基酸，糖类，醇类，肌酸酐，嘌呤及嘧啶等。
本发明还提供了上述多层空心氧化物微球材料在实际尿液样本代谢物检测中的应用。
所述尿液样本代谢物包括氨基酸，糖类，醇类，肌酸酐，嘌呤及嘧啶等。
本发明还提供了上述多层空心氧化物微球材料在实际血清样本代谢物检测中的应用。
所述血清样本代谢物包括氨基酸，糖类，醇类，肌酸酐，嘌呤及嘧啶等。
本发明还提供了所述多层空心氧化物微球材料作为基质材料辅助激光解吸电离质谱的方法，具体包括如下步骤：
步骤1：将基质辅助激光解吸电离质谱仪设置为正离子反射模式；
步骤2：将上述制备获得的多层空心氧化物微球以0.5-1mg分散在1ml去离子水中，作为基质使用；
步骤3：选取葡萄糖、缬氨酸、赖氨酸、甘露醇、蔗糖等小分子标准样品中的一种或几种，以5mM浓度溶解在去离子水中，用于检测多层空心氧化物微球作为基质的质谱性能；
步骤4：在质谱靶板上进行检测样品制备，先将1μL小分子标准品滴在质谱靶板上，待溶液干燥之后，再滴入1μL多层空心氧化物微球溶液，待溶液干燥后将靶板放入质谱仪进行质谱数据采集；
步骤5：对尿液与血清样品中的小分子进行检测。在质谱靶板上进行样品制备，先将1μL尿液或者血清样本滴在质谱靶板上，待溶液干燥之后，再滴入1μL多层空心氧化物微球溶液，待溶液干燥后将靶板放入质谱仪进行质谱数据采集；
步骤6：对质谱检测结果进行分析，得出结论。
优选地，检测代谢物分子量范围为小于1000Da。
优选地，检测的物质包括糖类，醇类，氨基酸及嘌呤及嘧啶等。
对于大规模临床使用，使用基质材料应具有良好的易于制备，批量生产成本低的优点。本发明提到的空心微球材料利用喷雾干燥技术使细颗粒的生产简单、经济、可扩展。本发明采用喷雾干燥后空气退火的方法构建了多层空心氧化物微球材料，基于多层空心氧化物微球材料为基质的的LDI MS平台具有良好的灵敏度(≤1pmol)和重现性(RSD<8％)，对生物液体(如尿液和血清)中的小代谢物具有优越的离子化性能。本发明进一步考虑到材料的简易合成(～1.2g/批，～￥5.2/g，能够完成1.2×106份质谱测试)，因此，本发明制备的多层空心氧化物微球材料辅助LDI质谱可以作为疾病诊断代谢分析的一种实用选择。
本发明的有益效果包括：多层空心氧化物微球，通过喷雾干燥和空气退火法即可大规模合成，合成步骤简单，制备成本低。该材料具有多层空心结构，LDI中激光的光束可以在多层结构中多次折射与散射，增强对光吸收的能力，可将更多能量传递到小分子中引起小分子的解析电离。同时可以解决传统有机基质甜点效应造成的重复性差以及在低分子量区有基质杂峰干扰的问题。本发明中，尿液与血清样本只需经过简单的预处理，并且每份样本只需要1μL尿液或血清提取液，就可快速、灵敏的检测尿液与血清中的小分子代谢物。这种方法准确率高、成本低、检测通量高，满足了临床尿液与血清检测的需求，有应用于临床的潜力。
附图说明
图1为本发明中制备得到的多层空心氧化物表征图片，图la为SEM表征图片，图1b为TEM表征图片，图lc为XRD表征图片(从上至下依次为多层空心Cr2O3、Cr2O3的XRD表征图片)；
图2为本发明具体实施例1中基质辅助激光解析电离质谱检测葡萄糖、缬氨酸，赖氨酸，甘露醇，蔗糖5种标准小分子混合标准品的质谱图(图2a)以及在含有NaCl(图2b)和牛尿液与血清白蛋白溶液(BSA，图2c)中检测五种代谢小分子的质谱图；
图3为本发明具体实施例2中激光解吸电离质谱检测尿液与血清样本中小分子代谢物的质谱图，分别为健康尿液(a)与血清样本(b)的质谱图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：制备多层空心氧化物微球材料
步骤一、将CrCl3·6H2O和葡萄糖按照CrCl3·6H2O/葡萄糖摩尔比1:1，加入到去离子水中，得到透明溶液；
步骤二、将步骤一得到的透明溶液进行喷雾干燥，吸气速率100％，进口温度220℃，泵速5％(1.5mL/min)，转子流量计设置为60mm，出口温度为130℃，干燥气体为氮气；
步骤三、将喷雾干燥的样品(氯化铬-葡萄糖复合材料)在400℃空气中退火5小时，升温速率为2℃/min。反应结束冷却至室温即可获得多层空心氧化物微球。
实施例2：多层空心氧化物微球材料在基质辅助激光解吸电离质谱中的应用
具体包括如下步骤：
步骤1：将基质辅助激光解吸电离质谱仪设置为正离子反射模式；
步骤2：将本发明实施例1制备获得的多层空心氧化物微球以1mg分散在1ml去离子水中，作为基质使用；
步骤3：选取葡萄糖、缬氨酸、赖氨酸、甘露醇、蔗糖等小分子标准样品中的一种或几种，以5mM浓度溶解在去离子水中，用于检测多层空心氧化物微球作为基质的质谱性能；
步骤4：在质谱靶板上进行检测样品制备，先将1μL小分子标准品滴在质谱靶板上，待溶液干燥之后，再滴入1μL多层空心氧化物微球溶液，待溶液干燥后将靶板放入质谱仪进行质谱数据采集；
步骤5：对尿液与血清样品中的小分子进行检测。在质谱靶板上进行样品制备，先将1μL尿液或者血清样本滴在质谱靶板上，待溶液干燥之后，再滴入1μL多层空心氧化物微球溶液，待溶液干燥后将靶板放入质谱仪进行质谱数据采集；
步骤6：对质谱检测结果进行分析，得出结论。
所述检测代谢物分子量范围为小于1000Da；检测的物质包括糖类，醇类及氨基酸。
本发明多层空心氧化物微球表征所用仪器为：Hitachi S-4800扫描电子显微镜，JEOL JEM-2100F获透射电子显微镜，Bruker D8 AdvancedX-Ray Diffractometer衍射仪。
所述多层空心氧化物微球的表征结果为：
从扫描电镜结果(图1a)可以看出，合成的多层空心氧化物微球，表面存在多孔结构。透射电镜图(图1b)中浅色区域与深色边缘形成对比，表明了微球中的多层中空结构的存在，同时也表明多孔结构的存在，与扫描电镜结果一致。从X射线衍射(图1c)结果来看，所合成的材料符合晶体相Cr2O3典型峰。
实施例3：代谢小分子物质的检测
(1)仪器与试剂的准备：基质辅助激光解吸电离质谱，采用阳离子反射模式检测；将本发明实施例1制备获得的多层空心氧化物微球配制成悬浮液，并配制标准品小分子(葡萄糖、缬氨酸，赖氨酸，甘露醇，蔗糖)溶液(浓度为5mM)以及标准品和高浓度盐(向标准品溶液中加入0.5M NaCl)或蛋白(向标准品溶液中加入5mg/mL牛血清蛋白)的混合溶液；
(2)在质谱靶板上进行样本制备，先将1μL小分子标准品或含有高浓度盐或蛋白的混合溶液滴在质谱靶板上，待溶液干燥之后，将上述制备获得的以1mg分散在1ml去离子水中的多层空心氧化物微球作为基质使用，滴入1μL多层空心氧化物微球溶液，待溶液干燥后将靶板放入质谱仪进行质谱数据采集；
(3)在质谱仪下进行检测，并对质谱图像进行分析，如图2所示。
(4)另将常规商用的有机基质(α-氰-4-羟基肉桂酸；CHCA)作为质谱基质，对标准小分子溶液进行检测，并对质谱图像进行分析，使用常规商用的有机基质是为进行对比，证明本发明制备的多层空心氧化物微球基质具有更好的实验效果。
在质谱的正离子模式分析中，由于溶液中存在钠离子和钾离子，所以代谢物的出峰位置往往是在其分子量加上钠或者钾离子的分子量的位置，本实验中使用的五种标准小分子其分子量分别为葡萄糖(180)、缬氨酸(117)，赖氨酸(146)，甘露醇(182)，蔗糖(342)，所以对应在质谱中的出峰位置为葡萄糖(+Na：203；+K：219)、缬氨酸(+Na：140；+K：156)，赖氨酸(+Na：169；+K：185)，甘露醇(+Na：205；+K：221)，蔗糖(+Na：365；+K：381)。图2中标注出了各个标准品加钠离子的峰，可以看到商业有机基质CHCA分子及其片段的钠、钾碱加合占据了光谱，严重抑制了被分析物的信号(图2a)。相比之下，由于Cr2O3具有更高的热力学稳定性，多层空心微球提供的背景信号比CHCA少(p<0.05)且被分析物信号清晰。并且多层中空结构可以使质谱激光跟多的在多层结构中折射散射提高对光能量的吸收，可以使更多的能量用来离子化检测代谢物小分子，因此多层空心微球不仅可以提供的少的背景信号，还可以增强检测物的信号强度。
实施例4：尿液与血清代谢物的检测
(1)仪器与试剂的准备：基质辅助激光解吸电离质谱，采用阳离子反射模式检测；将本发明实施例1制备的多层空心氧化物微球配制成1mg/mL的悬浮液；分别将尿液和血清稀释10倍，配置成待测溶液；
(2)在质谱靶板上进行样本制备，先将1μL尿液或血清稀释溶液滴在质谱靶板上，待溶液干燥之后，滴入1μL多层空心氧化物微球溶液，待溶液干燥后将靶板放入质谱仪进行质谱数据采集；
(3)在质谱仪下进行检测，并对质谱图像进行分析，如图3所示。
使用多层中空氧化物微球材料作为基质对血清或者尿液进行检测，经统计可以检测到分子量在100-1000的区间内信噪比大于3的信号个数100以上，其中包括葡萄糖加钠峰(203)，肌酸酐加钠峰(136)，尿嘧啶加钠峰(135)等多个代谢物的特征峰，并且从图谱上看到，血清和尿液的质谱峰位置和强度都存在差异。说明所制备的多层中空氧化物微球可以对尿液和血清中含有的代谢物信息进行提取。本发明中，尿液与血清样本只需经过简单的预处理，并且每份样本只需要1μL尿液或血清提取液，就可快速、灵敏的检测尿液与血清中的小分子代谢物。这种方法准确率高、成本低、检测通量高，满足了临床尿液与血清检测的需求，有应用于临床的潜力。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (11)

1.一种多层空心氧化物微球材料，其特征在于，所述微球材料为Cr2O3的多层中空结构，粒径为300–3000nm，分子量为152，壁厚为50～500nm，层数为2-3层。
2.一种多层空心氧化物微球材料的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：将CrCl3·6H2O和葡萄糖加入到去离子水中，得到透明溶液；
步骤(2)：将所述步骤(1)得到的透明溶液进行喷雾干燥，然后将喷雾干燥后的样品氯化铬-葡萄糖复合材料进行退火，得到多层空心氧化物微球材料。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述CrCl3·6H2O和葡萄糖的摩尔配比为(0.6-2)：1。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述喷雾干燥的条件为：吸气速率为80-100％，进口温度为200-240℃，泵速为3-7％，转子流量计设置为50-70mm，出口温度为120-140℃，干燥气体为氮气；和/或，所述退火的条件为：在300-600℃空气中退火3-8小时，升温速率为2℃/min。
5.如权利要求1所述的多层空心氧化物微球材料在作为基质辅助激光解吸电离质谱的基质材料中的应用。
6.如权利要求1所述的多层空心氧化物微球材料在小分子检测中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述小分子包括氨基酸，糖类，醇类，肌酸酐，嘌呤及嘧啶。
8.如权利要求1所述的多层空心氧化物微球材料在实际尿液样本代谢物检测中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述尿液样本代谢物包括氨基酸，糖类，醇类，肌酸酐，嘌呤及嘧啶。
10.如权利要求1所述的多层空心氧化物微球材料在实际血清样本代谢物检测中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述血清样本代谢物包括氨基酸，糖类，醇类，肌酸酐，嘌呤及嘧啶。
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