CN115068411A - 利多卡因-丁卡因复方乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利多卡因‑丁卡因复方乳膏及其制备方法。利多卡因‑丁卡因复方乳膏包含：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、乳化剂、无水磷酸氢钙和纯水；该乳化剂的HLB值＜6.5。实验证明，该利多卡因‑丁卡因复方乳膏体外释放更快，膏体滋润、涂抹性好、质量稳定，能够满足工业化大规模生产的需要，因此，具有临床应用潜力和不菲的工业化生产价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种利多卡因-丁卡因复方乳膏以及所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的制备方法。
背景技术
众所周知，局部麻醉药是指能在身体的限定范围内暂时、可逆地阻断神经纤维冲动的产生和传导，而不使病人丧失意识的药物。按照局部麻醉药的活性成分结构不同，可分为氨基酰胺类和氨基酯类，并且它们在局麻作用、起效时间和稳定性等方面各有不同。其中，氨基酰胺类局部麻醉药包括Carbocaine、Polocaine、Naropin、Citanest和Exparel等；氨基酯类局部麻醉药包括Nesacaine、Novocaine、Pontocaine等。并且，临床研究发现局部麻醉药的复方制剂较其单方，更有助于达到临床局部麻醉的效果，代表药品有Emla、Pliaglis、Synera等，后两者为同一研发公司研制的不同剂型。
经皮给药制剂通常包括软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、巴布剂、贴剂、涂剂等。经皮给药制剂的透皮过程包括：活性成分从基质中脱离来并扩散到皮肤(释放过程)、活性成分通过角质层进入表皮、真皮、皮下(透过过程)以及活性成分进入皮肤后与受体结合并发挥作用(吸收过程)。其中，药物释放速率可通过体外释放试验进行检测，影响药物释放至接受介质的主要因素包括：药物的溶解度、滤膜孔径、乳滴大小，释放基质粘度等。其中，乳滴大小与乳化剂的乳化能力及浓度、种类等因素有关。
Pliaglis乳膏是一种包含利多卡因与丁卡因的复方乳膏，其最早于2006年在美国批准上市，随后Zars(UK)Ltd在欧洲以分权程序提交Pliaglis上市，迄今为止已在全球多个国家上市(目前中国未上市)。Pliaglis采用了Nuvo Research的专利相变技术，不含背层和背膜，以半固体状态直接施用于皮肤表面，水从制剂层蒸发由半固体相变形成连贯的软固体层，可轻易从皮肤表面移除。这种不需要背层、背膜或其他支持基底的能力增强了制剂更好地粘附到对象皮肤区域的能力，同时在递送治疗有效量的局部麻醉剂方面更有效。另外，在施用30分钟内，神经病性疼痛开始减轻，施用至少45分钟可使疼痛减轻至少9小时，作用速效而持久。相较于AstraZenecaAB的产品EMLA(复方利多卡因-丙胺卡因)，Pliaglis采用具有更好局部麻醉功效的丁卡因，可实现更快的麻醉效果，另外具备的成膜性使得膏状膜在经过处理后易于去除，可随时停止给药提高灵活性，从而提高了应用便利性与消费者体验。
具体地，Pliaglis乳膏的配方主要包含：利多卡因，丁卡因，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，聚乙烯醇，白矿脂和司盘40，余量为纯水。
Pliaglis乳膏的类型为O/W型，其活性成分利多卡因与丁卡因在乳膏中以低共熔混合物状态存在，因此在常温下以油滴形式存在，不会出现晶体析出。
研究表明，市场上目前没有关于Pliaglis乳膏的制备工艺的资料，并且Pliaglis乳膏具有配方专利壁垒，其中所使用的聚乙烯醇含量范围为10-40wt％，聚乙烯醇在该配方中起到成膜和增稠的作用，过量聚乙烯醇会使乳膏具有高粘度，导致其很难施用或涂敷到皮肤表面上；另一方面，聚乙烯醇浓度不足则会使乳膏产生不期望的长干燥时间并引起固化制剂层的弱粘合力。
因此，研发出一种稳定、安全可靠的且具有较好的体外释放、流变特性等制剂特性的利多卡因-丁卡因复方乳膏具有重要的科研价值与广阔的市场前景。
发明内容
本发明旨在研发并提供适用于工业化生产的复方利多卡因乳膏产品与其生产工艺。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案具体包括：
本发明第一方面提供了一种利多卡因-丁卡因复方乳膏，包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、乳化剂、无水磷酸氢钙和纯水；
其中，所述乳化剂的HLB值＜6.5；优选地，所述乳化剂的HLB值＜6.0。
在上述利多卡因-丁卡因复方乳膏中，发挥麻醉作用的活性成分利多卡因与丁卡因均以其碱的形式存在；优选地，利多卡因与丁卡因的质量比为1：1。
其中，值得说明的是，组分聚乙烯醇起到成膜和增稠作用，组分白矿脂用作油相基质，而尼泊金甲酯和尼泊金丙酯均作为抑菌剂使用。
其中，发明人研究发现，HLB值为6.7或更大的乳化剂并不适用于所述利多卡因-丁卡因复方乳膏；例如，单独使用司盘40(HLB值＝6.7)在长的时间段内并不能充分乳化，容易发生相分离。并且，不同HLB值的乳化剂的对白矿脂的乳化能力也不同，使乳膏制剂表现出体外释放速率及稳定性的差异。
因此，优选地，在所述利多卡因-丁卡因复方乳膏中，所述乳化剂选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯(HLB值＝3)、司盘60(HLB值＝4.7)、司盘65(HLB值＝2.1)、硬脂酸甘油酯(HLB值＝3.8)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(HLB值＝3.7)以及司盘80(HLB值＝4.3)。
进一步优选地，所述乳化剂为混合物乳化剂(根据多相非离子表面活性剂公式计算混合乳化剂的HLB值，该混合乳化剂的HLB值＜6.5时则可适用于本发明所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏)，例如，所述乳化剂由乳化剂A与乳化剂B组成，其中，所述乳化剂A为司盘40，所述乳化剂B选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯、司盘60、司盘65、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯以及司盘80。
更进一步优选地，所述乳化剂由司盘40和聚甘油油酸酯组成，能使乳膏表现出较好的体外释放特性和其它必要制剂特性。其中，聚甘油油酸酯与司盘40的质量比可以是1：20或1：4或1：2或1：1。在此基础上，最优选地，聚甘油油酸酯与司盘40的质量比为1：1～1：4。
尤其是，所述聚甘油油酸酯的添加显著增加了药物的体外释放速率，从而能够使药物更快发挥出局部麻醉效果。
优选地，以质量份计，所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：
进一步优选地，以质量份计，所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：
进一步优选地，所述聚乙烯醇的质量占所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的总质量的5～9％。值得补充说明的是，所述聚乙烯醇有助于使乳膏制剂从初始的半固体状态转变成固化状态，因此期望乳膏制剂包含足以促进此转变的聚乙烯醇含量。一方面，过量聚乙烯醇会使乳膏具有高粘度，导致其很难施用或涂敷到皮肤表面上；另一方面，聚乙烯醇浓度不足则会使乳膏产生不期望的长干燥时间并引起固化制剂层的弱粘合力。鉴于此，发明人结合实验结果，确定了所述聚乙烯醇的质量含量为5～9％。
此外，本发明第二方面提供了一种第一方面所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的制备方法，具体包括以下步骤：
S1：平行制备水相混合物与油相混合物；其中，所述水相混合物包含聚乙烯醇、纯水、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，所述油相混合物包含利多卡因、丁卡因、白矿脂和乳化剂；
S2：在搅拌下，将所述水相混合物缓慢加入所述油相混合物中，然后加入无水磷酸氢钙，继续搅拌至乳化均匀，制得乳化混合物；
S3：冷却所述乳化混合物，停止搅拌，出料，灌装，即得所述利多卡因-丁卡因复方乳膏。
上述制备方法所用试剂和原料均市售可得，所用的设备也是常用制剂分析仪器设备；并且，由于以上各步骤都可以通过本领域已知的相关操作实现，因此不在此赘述。
优选地，在上述制备方法中，在S1中，制备所述水相混合物的步骤包括：
将所述聚乙烯醇缓缓加入至所述纯水中，并搅拌溶胀，然后添加所述尼泊金甲酯和所述尼泊金丙酯，于60～70℃加热搅拌1小时以上至溶液澄清，即得所述水相混合物。
优选地，在上述制备方法中，在S1中，制备所述油相混合物的步骤包括：
在30～40℃的水浴条件下，将所述利多卡因和所述丁卡因混合搅拌至均一透明液体，得到低共熔混合物；然后，将所述乳化剂的一部分与所述白矿脂加入所述低共熔混合物中，并在60～70℃下加热搅拌至融化，以形成均一透明液体，再添加所述乳化剂的剩余部分，继续搅拌至混合均匀，即得所述油相混合物。
优选地，在上述制备方法中，在S3中，冷却所述乳化混合物至40℃。
最后，本发明所提供的技术方案与现有技术相比至少具备以下有益效果：
与现有的市售的利多卡因-丁卡因乳膏制剂相比，本发明所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏体外释放更快。具体地，体外释放实验结果表明，本发明所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏的10分钟体外释放累计释放量和释放速率均比Pliaglis高30％以上，其60分钟累计释放量也明显高于Pliaglis乳膏。由此可知，所述利多卡因-丁卡因复方乳膏在临床上的麻醉起效时间也将快于Pliaglis乳膏，能够更好地减少患者的等待时间，更易于被患者接受。并且，依据本发明所述制备方法制得的所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的膏体滋润、涂抹性好、质量稳定，证明该乳膏制剂的配方与制备工艺均合理且稳定，因此能够满足工业化大规模生产的需要。
综上所述，本发明所提供的利多卡因-丁卡因复方乳膏具有临床应用潜力和不菲的工业化生产价值。
具体实施方式
下面将结合本发明的各个实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
应当说明的是，除非另有说明，否则下列实施例中未注明具体条件的实验步骤，均按照常规方法和条件实施，或按照商品说明书实施。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、司盘40、聚甘油油酸酯、无水磷酸氢钙和纯水；其中，司盘40与聚甘油油酸酯组成的混合物乳化剂的HLB值＜6.5。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、司盘40、司盘60、无水磷酸氢钙和纯水；其中，司盘40与司盘60组成的混合物乳化剂的HLB值＜6.5。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、司盘40、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、无水磷酸氢钙和纯水；其中，司盘40与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯组成的混合物乳化剂的HLB值＜6.5。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、司盘40、司盘65、硬脂酸甘油酯、无水磷酸氢钙和纯水；其中，司盘40、司盘65与硬脂酸甘油酯组成的混合物乳化剂的HLB值＜6.5。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、聚甘油油酸酯、无水磷酸氢钙和纯水。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、聚甘油油酸酯、司盘80、无水磷酸氢钙和纯水。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、聚甘油油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、无水磷酸氢钙和纯水。
在一个优选实施例中，利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、司盘60、司盘65、司盘80、无水磷酸氢钙和纯水。
在一个进一步优选的实施例中，所述利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：7g利多卡因，7g丁卡因，13g白矿脂，2g司盘40，2g聚甘油油酸酯，7g聚乙烯醇，0.05g尼泊金甲酯，0.01g尼泊金丙酯，32g无水磷酸氢钙，29.94g纯水。
在另一个进一步优选的实施例中，所述利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：7g利多卡因，7g丁卡因，14g白矿脂，2g司盘40，1g聚甘油油酸酯，7g聚乙烯醇，0.05g尼泊金甲酯，0.01g尼泊金丙酯，32g无水磷酸氢钙，29.94g纯水。
在又一个进一步优选的实施例中，所述利多卡因-丁卡因复方乳膏包含以下组分：7g利多卡因，7g丁卡因，14.5g白矿脂，2g司盘40，0.5g聚甘油油酸酯，7g聚乙烯醇，0.05g尼泊金甲酯，0.01g尼泊金丙酯，32g无水磷酸氢钙，29.94g纯水。
并且，在一个实施例中，所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的制备方法包括以下步骤：
S1：平行制备水相混合物与油相混合物；其中，所述水相混合物包含聚乙烯醇、纯水、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，所述油相混合物包含利多卡因、丁卡因、白矿脂和乳化剂；
S2：在搅拌下，将所述水相混合物缓慢加入所述油相混合物中，然后加入无水磷酸氢钙，继续搅拌至乳化均匀，制得乳化混合物；
S3：冷却所述乳化混合物，停止搅拌，出料，灌装，即得所述利多卡因-丁卡因复方乳膏。
在一个优选实施例中，在S1中，制备所述水相混合物的步骤包括：
将所述聚乙烯醇缓缓加入至所述纯水中，并搅拌溶胀，然后添加所述尼泊金甲酯和所述尼泊金丙酯，于60～70℃加热搅拌1小时以上至溶液澄清，即得所述水相混合物。
在一个优选实施例中，在S1中，制备所述油相混合物的步骤包括：
在30～40℃的水浴条件下，将所述利多卡因和所述丁卡因混合搅拌至均一透明液体，得到低共熔混合物；然后，将所述乳化剂的一部分与所述白矿脂加入所述低共熔混合物中，并在60～70℃下加热搅拌至融化，以形成均一透明液体，再添加所述乳化剂的剩余部分，继续搅拌至混合均匀，即得所述油相混合物。
在一个优选实施例中，在S2中，所述搅拌的转速为400～800rpm。
在一个优选实施例中，在S3中，冷却所述乳化混合物至40℃。
此外，本发明人还通过实施常规必要实验考察了以下指标，以控制所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的质量：
(1)性状：白色或类白色奶油状乳膏；
(2)粘度：照中国药典2020版制剂通则0633第三法测定；
(3)成膜性：在20～30分钟内成膜，且易从皮肤表面撕出，不带走制剂；
(4)体外释放试验(IVRT)：采用直立式扩散池(Franz扩散池)；
(5)离心稳定性：取乳膏5g于离心管内，4000r/min高速离心15min，不得有油水分层现象。
此外，下文结合实施例对本发明的技术方案进行更详细说明，以方便理解，除本文中另有说明外，下文中所使用的试剂为市售的试剂，所实施的具体操作步骤为常规的操作步骤。
实施例1
按照以下步骤制备利多卡因-丁卡因复方乳膏：
制备水相混合物：将聚乙烯醇缓慢加入配方量的冷水(纯水)中，搅拌溶胀20min，然后加入配方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，于60～70℃加热搅拌1小时以上至溶液澄清，即得水相混合物。
制备油相混合物：按照利多卡因和丁卡因1:1质量比投料，在30～40℃的水浴条件下，将所述利多卡因和所述丁卡因混合搅拌至均一透明液体，即低共熔混合物。然后，将白矿脂、司盘40直接加入低共熔混合物中，并在60～70℃下加热搅拌至融化，形成淡黄色均一透明液体，再添加聚甘油油酸酯，继续搅拌至混合均匀，即得油相混合物。
乳化：在搅拌(转速为400～800rpm)下，将水相混合物缓慢加入油相混合物中，搅拌均匀后，加入配方量的无水磷酸氢钙，继续搅拌至乳化均匀，制得乳化混合物。
最后，将乳化混合物冷却至40℃，停止搅拌，出料，灌装，即得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏。
实施例2
按照实施例1的操作步骤，依据下表1中记载的配方，制备利多卡因-丁卡因复方乳膏：
表1乳膏的配方
| 配方编号(单位) | I(g) | II(g) | III(g) | IV(g) |
| 利多卡因+丁卡因(1:1) | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 白矿脂 | 13 | 14 | 14.5 | 15 |
| 失水山梨糖醇单棕榈酸酯(司盘40) | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 聚甘油油酸酯 | 2 | 1 | 0.5 | / |
| 聚乙烯醇 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| 尼泊金甲酯 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 尼泊金丙酯 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 无水磷酸氢钙 | 32 | 32 | 32 | 32 |
| 纯水 | 29.94 | 29.94 | 29.94 | 29.94 |
| 总计 | 100 | 100 | 100 | 100 |
并且，发明人对以上各配方对应的乳膏的体外释放情况进行了实验并作出了评价，结果见下表2：
表2乳膏体外释放评价
体外释放结果表明，本品(所述利多卡因-丁卡因复方乳膏)10分钟体外释放累计释放量或释放速率比Pliaglis高30％以上(以利多卡因计)，60分钟累计量也明显高于Pliaglis乳膏，在临床上意味着麻醉起效时间要快于Pliaglis乳膏。相对于乳化剂只有司盘40的乳膏，本品的释放速率更快。
实施例3
按照以下步骤制备利多卡因-丁卡因复方乳膏：
制备水相混合物：将聚乙烯醇缓慢加入配方量的冷水(纯水)中，搅拌溶胀20min，然后加入配方量的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，于60～70℃加热搅拌1小时以上至溶液澄清，即得水相混合物。
制备油相混合物：按照利多卡因和丁卡因1:1质量比投料，在30～40℃的水浴条件下，将所述利多卡因和所述丁卡因混合搅拌至均一透明液体，即低共熔混合物。然后，将白矿脂、司盘40直接加入低共熔混合物中，并在60～70℃下加热搅拌至融化，形成淡黄色均一透明液体，再可选地添加辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，继续搅拌至混合均匀，即得油相混合物。
乳化：在搅拌(转速为400～800rpm)下，将水相混合物缓慢加入油相混合物中，搅拌均匀后，加入配方量的无水磷酸氢钙，继续搅拌至乳化均匀，制得乳化混合物。
最后，将乳化混合物冷却至40℃，停止搅拌，出料，灌装，即得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏。
实施例4
按照实施例3的操作步骤，依据下表3中记载的配方，制备利多卡因-丁卡因复方乳膏：
表3乳膏的配方
并且，发明人对以上各配方对应的乳膏的体外释放情况进行了实验并作出了评价，结果见下表4：
表4乳膏体外释放评价
可见，现有制剂配方的乳化剂只有司盘40，且在制剂中允许最高使用浓度为2％，增加其用量可提高体外释放，但不符合安全用量。随着水/聚乙烯醇比例减小，体外释放速率逐渐减小。由此可见，司盘40或HLB值更大(大于6.7)的乳化剂体系并不能适当的乳化某些制剂，表现为释放速率降低，除非①水与聚乙烯醇的比增加，或者②增加乳化剂浓度，才能提高体外释放速率。
实施例5
按照实施例1的操作步骤，依据下表5中记载的配方，制备利多卡因-丁卡因复方乳膏：
表5乳膏的配方
| 配方编号(单位) | IX(g) | X(g) | XI(g) | XII(g) |
| 利多卡因+丁卡因(1:1) | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 白矿脂 | 13 | 14.5 | 14.9 | 14.5 |
| 司盘40 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 尼泊金甲酯 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 尼泊金丙酯 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 聚甘油油酸酯 | 2 | 0.5 | 0.1 | / |
| 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 | / | / | / | 0.5 |
| 纯水 | 29.94 | 29.94 | 29.94 | 29.94 |
| 聚乙烯醇 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| 无水磷酸氢钙 | 32 | 32 | 32 | 32 |
| 总计 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 乳化剂的HLB值 | 4.9 | 6.0 | 6.5 | 7.8 |
通过进行实验，发明人还对以上各乳膏的性能进行了比较，结果如下表6所示：
表6乳膏性能比较
由表6可知，亲水亲油平衡值(HLB值)是值得注意的参数，其可用于表征乳化剂。HLB值大于或等于6.5的乳化剂不能适当的乳化白矿脂，会发生相分离，导致形成的乳膏不稳定。
实施例6
表7乳膏的配方
| 配方编号(单位) | XIII(g) | XIV(g) | XV(g) |
| 利多卡因+丁卡因(1:1) | 14 | 14 | 14 |
| 白矿脂 | 5 | 5 | 5 |
| 尼泊金甲酯 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 尼泊金丙酯 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 司盘60 | 4 | / | / |
| 司盘65 | / | 4 | / |
| 司盘80 | / | / | 4 |
| 纯水 | 35.94 | 35.94 | 35.94 |
| 聚乙烯醇 | 14 | 14 | 14 |
| 无水磷酸氢钙 | 27 | 27 | 27 |
| 总计 | 100 | 100 | 100 |
在此实施例中，按照上表7制备利多卡因-丁卡因复方乳膏。在约三周后，这些乳膏均不显示可检测的相分离。
实施例7
按照以下步骤制备利多卡因-丁卡因复方乳膏：
制备水相混合物：将7g聚乙烯醇缓慢加入29.94g冷水(纯水)中，搅拌溶胀20min，然后加入0.05g尼泊金甲酯和0.01g尼泊金丙酯，于60～70℃加热搅拌1.5小时至溶液澄清，即得水相混合物。
制备油相混合物：分别称取利多卡因(7g)和丁卡因(7g)，在30～40℃的水浴条件下，将所述利多卡因和所述丁卡因混合搅拌至均一透明液体，即低共熔混合物。然后，将14g白矿脂、2g司盘40直接加入低共熔混合物中，并在60～70℃下加热搅拌至融化，形成淡黄色均一透明液体，再添加1g聚甘油油酸酯，继续搅拌至混合均匀，即得油相混合物。
乳化：在搅拌(转速为400～800rpm)下，将水相混合物缓慢加入油相混合物中，搅拌均匀后，加入32g无水磷酸氢钙，继续搅拌至乳化均匀，制得乳化混合物。
最后，将乳化混合物冷却至40℃，停止搅拌，出料，灌装，即得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏α。
实施例8
本实施例的制备步骤和组分投加种类、用量与实施例7相同，得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏β；区别仅在于：采用了30.14g冷水(纯水)，0.8g聚甘油油酸酯。
实施例9
本实施例的制备步骤和组分投加种类、用量与实施例7相同，得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏γ；区别仅在于：采用了30.34g冷水(纯水)，0.6g聚甘油油酸酯。
实施例10
本实施例的制备步骤和组分投加种类、用量与实施例7相同，得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏δ；区别仅在于：采用了30.54g冷水(纯水)，0.4g聚甘油油酸酯。
实施例11
本实施例的制备步骤和组分投加种类、用量与实施例7相同，得产品利多卡因-丁卡因复方乳膏ε；区别仅在于：采用了30.74g冷水(纯水)，0.2g聚甘油油酸酯。
此外，发明人对利多卡因-丁卡因复方乳膏α-ε的体外释放情况进行了实验并作出了评价，结果见下表8：
表8乳膏体外释放评价
可见，在以上优选实施例中，所述利多卡因-丁卡因复方乳膏α-ε的10分钟体外释放累计释放量或释放速率比Pliaglis高33％以上(以利多卡因计)，60分钟累计量也明显高于Pliaglis乳膏，在临床上意味着麻醉起效时间要快于Pliaglis乳膏。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种利多卡因-丁卡因复方乳膏，其特征在于，包含以下组分：利多卡因、丁卡因、聚乙烯醇、白矿脂、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、乳化剂、无水磷酸氢钙和纯水；
其中，所述乳化剂的HLB值＜6.5。
2.根据权利要求1所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏，其特征在于，所述乳化剂选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯、司盘60、司盘65、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯以及司盘80。
3.根据权利要求1所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏，其特征在于，所述乳化剂由乳化剂A与乳化剂B组成，其中，所述乳化剂A为司盘40，所述乳化剂B选自以下任一种或多种的组合：聚甘油油酸酯、司盘60、司盘65、硬脂酸甘油酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯以及司盘80。
4.根据权利要求3所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏，其特征在于，以质量份计，包含以下组分：
5.根据权利要求4所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏，其特征在于，以质量份计，包含以下组分：
6.根据权利要求4或5所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏，其特征在于，所述聚乙烯醇的质量占所述利多卡因-丁卡因复方乳膏的总质量的5～9％。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的利多卡因-丁卡因复方乳膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：平行制备水相混合物与油相混合物；其中，所述水相混合物包含聚乙烯醇、纯水、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，所述油相混合物包含利多卡因、丁卡因、白矿脂和乳化剂；
S2：在搅拌下，将所述水相混合物缓慢加入所述油相混合物中，然后加入无水磷酸氢钙，继续搅拌至乳化均匀，制得乳化混合物；
S3：冷却所述乳化混合物，停止搅拌，出料，灌装，即得所述利多卡因-丁卡因复方乳膏。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在S1中，制备所述水相混合物的步骤包括：
将所述聚乙烯醇缓缓加入至所述纯水中，并搅拌溶胀，然后添加所述尼泊金甲酯和所述尼泊金丙酯，于60～70℃加热搅拌1小时以上至溶液澄清，即得所述水相混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在S1中，制备所述油相混合物的步骤包括：
在30～40℃的水浴条件下，将所述利多卡因和所述丁卡因混合搅拌至均一透明液体，得到低共熔混合物；然后，将所述乳化剂的一部分与所述白矿脂加入所述低共熔混合物中，并在60～70℃下加热搅拌至融化，以形成均一透明液体，再添加所述乳化剂的剩余部分，继续搅拌至混合均匀，即得所述油相混合物。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在S3中，冷却所述乳化混合物至40℃。
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