CN115057898A - 一种磺达肝癸钠中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺达肝癸钠中间体的制备方法，制备方法包括式(1)所示甲苷‑2‑苄氧基碳酰胺基‑3‑O‑苄基‑6‑O‑乙酰基‑2‑去氧基‑ɑ‑D‑吡喃型葡萄糖的合成方法，甲苷‑2‑苄氧基碳酰胺基‑3‑O‑苄基‑6‑O‑乙酰基‑2‑去氧基‑ɑ‑D‑吡喃型葡萄糖的合成方法如下步骤：式(2)所示的化合物与乙酰氯在缚酸剂存在下、在溶剂中进行羟基乙酰化反应，生成式中(1)所示的化合物；控制反应温度在‑10～10℃下进行；该制备方法采用将D‑氨基葡萄糖中氨基利用苯甲氧羰酰氯保护，避免了叠氮等危险品的使用，同时降低了产物的纯化难度，能够获得较为理想的产物收率，各步反应杂质较少、质量可控，且三废较少所用原料和试剂易得，利于工业化规模生产，可以满足磺达肝癸钠工业化生产。
Description
技术邻域
本发明属于糖化学合成领域，具体涉及一种磺达肝癸钠中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠是目前唯一一种化学合成的新型选择XA因子抑制剂，是以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物。与普通肝素、低分子肝素相比，具有无可比拟的先天优势。
磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症方面。国际医学领域已进行了大量探索和临床研究，尤其对骨科关节置换术血栓栓塞及静脉血栓性疾病的预防和治疗中，已作为首选抗凝药物在临床的到广泛应用，获得一致认可。
磺达肝癸钠的化学结构式如下所示：
上世纪80年代，法国科学家经过多达70步的化学反应步骤，完成这个化合物的全合成反应过程(Carbohydr.Res.,1986,147,221-236)。由于它的结构复杂，合成路线长，成本高，所以普及和推广一直受到限制。其合成中的难点为多步涉及到ɑ、β异构体的糖苷立体选择性反应，如下结构(式1)甲苷单糖中间体的合成就是其中重要的中间体，中文名称为甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖(英文名称为Methyl-2-benzyloxy Carbamide-3-o-benzyl-6-o-acetyl-2-deoxy-d-pyran Glucose)：
现有的技术多中间体式(1)的合成方法比较单一，均使用了叠氮保护磺达肝癸钠中单糖氨基的合成策略，如下所示：
该制备方法使用叠氮保护，工业化危险性过高，并且式(a)化合物为ɑ、β异构体混合物，ɑ异构体只占66％，纯化精制需采用复杂的柱色谱提纯，不利于往后中间体与产品的纯化精制，降低产品质量，收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法，该制备方法包括其单糖中间体甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的制备方法，该制备方法能够获得较为理想的产物收率，且三废较少，始于工业化规模生产。
为了解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种式(1)所示甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
(v)式(5)所示的化合物与苯甲氧羰酰氯在碱性试剂存在下、在溶剂中进行氨基保护反应，生成式中(4)所示的化合物；控制反应温度在20～50℃下进行；
(vi)式(4)所示的化合物与甲醇在酸性试剂存在下、在溶剂中进行羟基甲基反应，生成式中(3)所示的化合物；控制反应温度在50～80℃下进行；
(vii)式(3)所示的化合物苯甲醛缩二甲醇在樟脑磺酸试剂存在下、在溶剂中进行反应，产物再与苄溴在氢化钠试剂存在下、在溶剂中进行羟基保护反应，生成式中(2)所示的化合物；控制反应温度在30～70℃下进行；
(viii)式(2)所示的化合物与乙酰氯在缚酸剂存在下、在溶剂中进行羟基乙酰化反应，生成式中(1)所示的化合物；控制反应温度在-10～10℃下进行；
根据本发明的一些优选方面，步骤(i)中，所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钾中的一种或多种。
根据本发明的一些优选方面，步骤(i)中，所述式(5)化合物、所述苯甲氧羰酰氯和所述碱性试剂的投料摩尔比为1：1～1.5：1.2～1.8。
根据本发明的一些优选方面，步骤(i)中，苯甲氧羰酰氯的加入温度为-5～5℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(i)中，所述的氨基保护反应温度为20～50℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(i)中，所述氨基保护反应的反应试剂为12～24h。
根据本发明的一些优选方面，步骤(ii)中，所述酸性试剂为乙酰氯、浓硫酸中的一种或多种。
根据本发明的一些优选方面，步骤(ii)中，所述式(4)化合物和所述酸性试剂的投料摩尔比为1：1～1.5。
根据本发明的一些优选方面，步骤(ii)中，所述的酸性试剂的加入温度为-5～5℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(ii)中，所述的甲基化反应的反应温度为50～80℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(ii)中，所述甲基化反应的反应时间为5～12h。
根据本发明的一些优选方面，步骤(iii)中，所述式(3)化合物、所述苯甲醛缩二甲醇、所述樟脑磺酸、所述苄溴和所述氢化钠的投料摩尔比为1：1.2～2.0：0.05～0.15：1.1～1.5：0.8～1.2。
根据本发明的一些优选方面，步骤(iv)中，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。
根据本发明的一些优选方面，步骤(iv)中，所述式(2)化合物和所述乙酰氯的投料摩尔比为1：0.9～1.3。
根据本发明的一些优选方面，步骤(iv)中，所述的乙酰化反应的反应温度为-10～10℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(ii)中，所述乙酰化反应的反应时间为0.5～2h。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比较具有如下优点：
本发明提供了一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法，该制备方法包括其单糖中间体甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的制备方法，该制备方法采用将D-氨基葡萄糖中氨基利用苯甲氧羰酰氯保护，避免了叠氮等危险品的使用，同时降低了产物的纯化难度，能够获得较为理想的产物收率，各步反应杂质较少、质量可控，且三废较少所用原料和试剂易得，利于工业化规模生产，可以满足磺达肝癸钠工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，二本发明不受以下实施例的范围现在；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常作为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商业购买或者通过本领域的常规方法制备而得。
下述实施例中，式(1)所述的甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖合成路线如下：
实施例1
A)中间体化合物2-脱氧-2-苄氧基碳酰胺基-a-D-吡喃葡萄糖(式(4)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入纯化水150ml、D-氨基葡萄糖(式(5)所示的化合物)(10g，55.8mmol)和碳酸氢钠(7.5g，89.3mmol)，降温，0℃下滴加苯甲氧羰酰氯(11.4g，67.0mmol)。加完30～40℃保温反应15h，过滤，滤饼用乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂重结晶，烘干即得2-脱氧-2-苄氧基碳酰胺基-a-D-吡喃葡萄糖，白色固体(17.0g)，收率97.1％。
B)中间体化合物甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(式(3)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入甲醇100ml，2-脱氧-2-苄氧基碳酰胺基-a-D-吡喃葡萄糖(17.0g，54.2mmol)，降温，0℃滴加乙酰氯(5.1g，65.0mmol)。加完，60～70℃保温反应7h，用碳酸氢钠中和(pH8～9)，旋干，加入100ml水，打浆过滤干燥即得甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖,白色固体(16.2g),收率91.2％。
C)中间体化合物甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(式(2)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入乙腈110ml，甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(16.0g，48.9mmol)，樟脑磺酸(1.1g，4.89mmol)，苯甲醛缩二甲醇(11.2，73.3mmol)，升温50～60℃反应8h，过滤，得类白色固体。固体干燥后继续加入500ml反应瓶中，再加入120ml四氢呋喃，降温，0℃下分3～5批加入氢化钠(1.2g，48.9mmol)。加完，再加入苄溴(10.8g，63.1mmol)，45～55℃保温反应9h。反应结束，缓慢加入150ml水，搅拌过滤干燥后固体加入60ml二氯甲烷和110ml80％醋酸水溶液，50～60℃搅拌6h，再加入100ml水，150ml二氯甲烷，并于碳酸钠调节pH8～9，搅拌至大量固体析出过滤干燥即得甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖，类白色固体(17.4g)，收率85.3％
D)中间体化合物甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(式(1)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入二氯甲烷170ml，甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(17.0g，40.7mmol)和三乙胺(5.4，53.5mmol)，降温0℃滴加乙酰氯(3.5g，44.8mmol)，-5～5℃反应1小时，用100ml 20％盐酸水溶液萃取，水层再用60ml二氯甲烷萃取2次。合并有机相旋干，用乙酸乙酯-正庚烷(2：1)结晶得到甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖，白色固体(13.6g)，收率72.6％。
实施例2
A)中间体化合物2-脱氧-2-苄氧基碳酰胺基-a-D-吡喃葡萄糖(式(4)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入纯化水150ml、D-氨基葡萄糖(式(5)所示的化合物)(10g，55.8mmol)和碳酸钠(7.1g，67.0mmol)，降温，0℃下滴加苯甲氧羰酰氯(11.4g，67.0mmol)。加完30～40℃保温反应15h，过滤，滤饼用乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂重结晶，烘干即得2-脱氧-2-苄氧基碳酰胺基-a-D-吡喃葡萄糖，白色固体(16.1g)，收率92.1％。
B)中间体化合物甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(式(3)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入甲醇90ml，2-脱氧-2-苄氧基碳酰胺基-a-D-吡喃葡萄糖(16.0g，51.1mmol)，降温，0℃滴加浓硫酸(6.0g，61.0mmol)。加完，60～70℃保温反应7h，用碳酸氢钠中和(pH8～9)，旋干，加入90ml水，打浆过滤干燥即得甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖,白色固体(14.1g),收率84.3％。
C)中间体化合物甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(式(2)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入乙腈100ml，甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(14.0g，42.8mmol)，樟脑磺酸(1.0g，4.3mmol)，苯甲醛缩二甲醇(9.8，64.2mmol)，升温50～60℃反应8h，过滤，得类白色固体。固体干燥后继续加入500ml反应瓶中，再加入100ml四氢呋喃，降温，0℃下分3～5批加入氢化钠(1.0g，42.8mmol)。加完，再加入苄溴(9.5g，55.6mmol)，45～55℃保温反应9h。反应结束，缓慢加入120ml水，搅拌过滤干燥后固体加入50ml二氯甲烷和100ml80％醋酸水溶液，50～60℃搅拌8h，再加入100ml水，120ml二氯甲烷，并于碳酸钠调节pH8～9，搅拌至大量固体析出过滤干燥即得甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖，类白色固体(15.1g)，收率84.6％
D)中间体化合物甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(式(1)所示的化合物)的合成：
500ml反应瓶中加入二氯甲烷150ml，甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖(15.0g，35.9mmol)和吡啶(4.3g，54.4mmol)，降温0℃滴加乙酰氯(2.8g，35.9mmol)，-5～5℃反应1小时，用100ml 20％盐酸水溶液萃取，水层再用60ml二氯甲烷萃取2次。合并有机相旋干，用乙酸乙酯-正庚烷(2：1)结晶得到甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-脱氧-a-D-吡喃葡萄糖，白色固体(11.5g)，收率69.9％。
Claims (8)
1.一种磺达肝癸钠中间体的制备方法，所述制备方法包括式(1)所示甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的合成方法，其特征在于，所述甲苷-2-苄氧基碳酰胺基-3-O-苄基-6-O-乙酰基-2-去氧基-ɑ-D-吡喃型葡萄糖的合成方法如下步骤：
(i)式(5)所示的化合物与苯甲氧羰酰氯在碱性试剂存在下、在溶剂中进行氨基保护反应，生成式中(4)所示的化合物；控制反应温度在20～50℃下进行；
(ii)式(4)所示的化合物与甲醇在酸性试剂存在下、在溶剂中进行羟基甲基化反应，生成式中(3)所示的化合物；控制反应温度在50～80℃下进行；
(iii)式(3)所示的化合物苯甲醛缩二甲醇在樟脑磺酸试剂存在下、在溶剂中进行反应，产物再与苄溴在氢化钠试剂存在下、在溶剂中进行羟基保护反应，生成式中(2)所示的化合物；控制反应温度在30～70℃下进行；
(iv)式(2)所示的化合物与乙酰氯在缚酸剂存在下、在溶剂中进行羟基乙酰化反应，生成式中(1)所示的化合物；控制反应温度在-10～10℃下进行；
2.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，
所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，所述式(5)化合物、所述苯甲氧羰酰氯和所述碱性试剂的投料摩尔比为1：1～1.5：1.2～1.8，控制所述氨基保护反应的反应试剂为12～24h。
4.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述酸性试剂为乙酰氯、浓硫酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述式(4)化合物和所述酸性试剂的投料摩尔比为1：1～1.5，控制所述甲基化反应的反应试剂为5～12h。
6.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(iii)中，所述式(3)化合物、所述苯甲醛缩二甲醇、所述樟脑磺酸、所述苄溴和所述氢化钠的投料摩尔比为1：1.2～2.0：0.05～0.15：1.1～1.5：0.8～1.2。
7.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(iv)中，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种。
8.据权利要求1所述的磺达肝癸钠中间体的制备方法，其特征在于，步骤(iv)中，所述式(2)化合物和所述乙酰氯的投料摩尔比为1：0.9～1.3。
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| CN102775419A (zh) * | 2011-05-13 | 2012-11-14 | 上海医药工业研究院 | 一种4,6-o-苄叉基-3-o-乙酰基-d-葡萄糖烯的制备方法 |
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