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CN1149998C - 布地奈德和福莫特罗的新用途 - Google Patents

布地奈德和福莫特罗的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了福莫特罗和布地奈德治疗慢性阻塞性肺部疾病的用途。

Description

布地奈德和福莫特罗的新用途
发明领域
本发明涉及福莫特罗和布地奈德治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的用途。
发明背景
慢性阻塞性肺部疾病(COPD)指的是一大类可干扰正常呼吸的肺病。据估计，美国人口的11％患有COPD，且发生率仍在增长。COPD包括的两种最重要的疾病是慢性支气管炎和肺气肿。
慢性支气管炎是一种支气管长期存在炎症的疾病，它会导致粘液的产生增加和其他一些变化。患者的症状是咳嗽和有痰。慢性支气管炎可导致更频繁和严重的呼吸性感染、支气管缩小和堵塞、呼吸困难以及丧失劳动能力。
肺气肿是一种影响肺泡和/或最小支气管末端的慢性肺病。肺丧失其弹性并因此使肺病的这些区域增大。这些增大的区域收集不新鲜的空气，但不能有效地将它们交换为新鲜空气。这导致呼吸困难，并可使得被运送到血液中的氧气不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。
目前，中度和重度COPD都是用各种单一疗法进行治疗，包括吸入型或口服型支气管扩张药，吸入型抗胆碱能药和口服型类固醇，尤其是皮质类固醇。这些疗法的问题在于它们中没有一种是特别有效的。例如，许多COPD患者有病情逆转现象。因此，需要一种新的疗法以降低病情恶化的强度，并由此改善COPD患者的肺功能。
发明详述
我们已令人惊奇地发现，福莫特罗与布地奈德组合可有效治疗COPD。
与采用布地奈德或福莫特罗的单一疗法相比，布地奈德和福莫特罗的组合减少了COPD恶化的数量，并由此改善了患者的肺功能。因此，布地奈德和福莫特罗的组合将提供更好的顺应性，更大的功效，更少的恶化情况和/或更好的睡眠。
本发明还提高了顺应性和功效，并由此提高了生命质量。
根据本发明，它提供了一种组合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂中的用途，所述组合物包含混合或分离形式的下列物质：
(a)第一活性成分福莫特罗，其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；
(b)第二活性成分布地奈德；并且该第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1∶2500到12∶1。
本发明中所用的组合物可选地还包含一种或多种药学上可接受的添加剂、稀释剂和/或载体。该组合物优选为干燥粉末形式，其中药物活性成分颗粒的正中直径优选小于10μm。
本发明还包括一种试剂盒在制备用于治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂中的用途，所述试剂盒含有：
(I)一个含有第一活性成分的容器；
(ii)一个含有第二活性成分的容器；
(iii)该第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1∶2500到12∶1；和
(iv)指导需要使用该试剂盒的患者以同时、顺序或分离的方式给药活性成分的说明。
患有COPD的病人可以经吸入给药上述组合物进行治疗。另一方面，这样的病人也可以以同时、顺序或分离的方式经吸入给药(i)一剂第一活性成分和(ii)一剂第二活性成分来进行治疗。其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1∶2500到12∶1。提供给患者的每剂药可以是吸入用的干燥粉末形式。
本发明还提供了布地奈德、以及福莫特罗在制备如本发明中所用的、用于治疗慢性阻塞性肺部疾病的组合物或试剂盒中的用途。
本发明中所用的试剂盒的第一和第二活性成分可以以同时、顺序或分离的方式给药COPD患者。顺序给药的意思是第一活性成分和第二活性成分一个接一个相继给药。如果它们分离给药，仍然会具有所需效果，但相隔时间应小于约12小时，优选小于约2小时，更优选小于约30分钟，最优选服用完一个后立即服用另一个。
第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1∶555到2∶1是合适的，优选为1∶1 50到1∶1。第一活性成分与第二活性成分的摩尔比最优选为1∶133到1∶6。第一活性成分与第二活性成分的摩尔比也可以是1∶70到1∶4。
所用的第一活性成分的量优选为2-120nmol(更优选为7-70nmol)。所用的第二活性成分的量优选为0.1-5μmol(优选0.15-4μmol)或45-2200μg，更优选为65-1700μg。
在整个说明书中，除非另有详细说明，否则所用第一活性成分和第二活性成分的量是指单剂的量。
合适的福莫特罗的生理学上可接受的盐包括与无机和有机酸形成的酸加成盐，例如氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，4-甲氧基苯甲酸盐，2-或4-羟基苯甲酸盐，4-氯代苯甲酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，抗坏血酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，葡萄糖酸盐，丙三羧酸盐，羟基萘-羧酸盐或油酸盐或其溶剂化物。第一活性成分优选为富马酸福莫特罗，尤其是其二水合物。
当第一活性成分为二水合富马酸福莫特罗时，该第一活性成分的用量为1-50μg是合适的，更适宜为3-30μg。
本发明中所用的组合物或试剂盒优选每单剂包含6μg二水合富马酸福莫特罗和100μg布地奈德，或者4.5μg二水合富马酸福莫特罗和80μg布地奈德，二者的给药次数不超过一天四次。另一方面，本发明的组合物或试剂盒每单剂包含12μg二水合富马酸福莫特罗和200μg布地奈德，或者9μg二水合富马酸福莫特罗和160μg布地奈德，二者每天给药一次或两次。
更优选的是，本发明中所用的组合物或试剂盒每单剂包含6μg二水合富马酸福莫特罗和200μg布地奈德，或者4.5μg二水合富马酸福莫特罗和160μg布地奈德，二者的给药次数不超过一天四次。另一方面，本发明的组合物或试剂盒每单剂包含12μg二水合富马酸福莫特罗和400μg布地奈德，或者9μg二水合富马酸福莫特罗和320μg布地奈德，二者每天给药一次或两次。
最优选的是，本发明中所用的组合物或试剂盒每单剂包含6μg二水合富马酸福莫特罗和400μg布地奈德，或者4.5μg二水合富马酸福莫特罗和320μg布地奈德，二者的给药次数不超过一天四次。
活性成分优选与一种或多种药学上可接受的添加剂、稀释剂或载体混合使用，这些添加剂、稀释剂或载体的用量优选为50μg-25mg/剂，更优选为50μg-10mg/剂，最优选为100-2000μg/单剂。合适的稀释剂或载体的实例包括乳糖，葡聚糖，甘露糖醇或葡萄糖。优选使用乳糖，尤其是其一水合物。
一种或多种活性成分优选为干燥粉末的形式，更优选为精细粉末，例如微粉化干燥粉末，最优选为附聚微粉化干燥粉末。除了附聚以外，该精细活性成分也可以是与药学上可接受的添加剂、稀释剂或载体形成的有序混合物的形式。有序混合物包含活性成分的细颗粒和药学上可接受的添加剂、稀释剂或载体的粗颗粒或者其细颗粒与粗颗粒的混合物。本发明中所用的各成分可以利用本领域技术人员熟知的方法制成这些优选形式。活性成分的颗粒大小优选小于10μm。
给药方法可以是口腔吸入或鼻内吸入。活性成分优选适于一起或单独从干粉吸入器(DPI)，尤其是Turbuhaler(Astra AB)，加压计量吸入器(pMDI)，或喷雾器给药。
当使活性成分适于一起或单独从加压吸入器给药时，它们优选为精细粉碎形式，更优选为微粉化形式。它们可以溶解或者优选悬浮于液体推进剂混合物中。可以使用的推进剂包括氯氟碳化合物，碳氢化合物或氢氟烷。尤为优选的推进剂是P134a(四氟乙烷)和P227(七氟丙烷)，它们可以各自单独使用或者联合使用。它们可以可选地与一种或多种其他推进剂和/或一种或多种表面活性剂和/或一种或多种其他赋形剂，例如乙醇，润滑剂，抗氧剂和/或稳定剂联合使用。
当活性成分适于一起或单独经喷雾器给药时，它们可以是雾化含水悬浮液或溶液形式，含有或不含合适的pH或紧张性调节剂，为单剂或多剂装置形式。
本发明中所用的组合物或试剂盒可以可选地每天给药1-4次，优选一天一次或两次。
本发明利用下列实施例作进一步说明，这些实施例对本申请的范围不起限制作用。在这些实施例中，以常规方式进行微粉化，使每种组分的颗粒大小范围适于通过吸入给药。Turbuhaler是Astra AB的商标。
                          实施例1
将6重量份二水合富马酸福莫特罗与794重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。通过混合并用低压气流粉碎机匀化，从而将200重量份微粉化的布地奈德加入到调整好的产品中。然后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                         实施例2
将4.5重量份二水合富马酸福莫特罗与835重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。通过混合并用低压气流粉碎机匀化，从而将160重量份微粉化的布地奈德加入到调整好的产品中。然后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                          实施例3
将12重量份二水合富马酸福莫特罗与588重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。通过混合并用低压气流粉碎机匀化，从而将400重量份微粉化的布地奈德加入到调整好的产品中。然后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                           实施例4
将6重量份二水合富马酸福莫特罗与894重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。通过混合并用低压气流粉碎机匀化，从而将100重量份微粉化的布地奈德加入到调整好的产品中。然后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                           实施例5
将4.5重量份二水合富马酸福莫特罗与915重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。通过混合并用低压气流粉碎机匀化，从而将80重量份微粉化的布地奈德加入到调整好的产品中。然后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                           实施例6
将12重量份二水合富马酸福莫特罗与788重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。通过混合并用低压气流粉碎机匀化，从而将200重量份微粉化的布地奈德加入到调整好的产品中。然后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                         实施例7
将6重量份二水合富马酸福莫特罗与994重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
将200重量份微粉化的布地奈德与800重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                         实施例8
将4.5重量份二水合富马酸福莫特罗与995重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
将160重量份微粉化的布地奈德与840重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                         实施例9
将12重量份二水合富马酸福莫特罗与988重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
将400重量份微粉化的布地奈德与600重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                       实施例10
将6重量份二水合富马酸福莫特罗与994重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
将100重量份微粉化的布地奈德与900重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                         实施例11
将4.5重量份二水合富马酸福莫特罗与995重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
将80重量份微粉化的布地奈德与920重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                      实施例12
将12重量份二水合富马酸福莫特罗与988重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
将200重量份微粉化的布地奈德与800重量份一水合乳糖混合。该混合物利用高压气流粉碎机微粉化，然后利用EP-A-717 616的方法进行调整。之后利用EP-A-721 331的方法将该混合物球状化并填充到Turbuhaler的储存室中。
                        实施例A
COPD患者首先经过一个2周的磨合期，然后分成人数近似相等的4组。每组患者或者给药布地奈德/福莫特罗，或者只给药布地奈德，或者只给药福莫特罗，或者给药安慰剂，时间为12个月。
自始至终监测每位患者的下列参数：轻微和严重恶化情况，FEV1(1秒钟用力呼气量)，肺活量(VC)，峰值呼气流(PEF)，症状计分和生命质量。其中，轻微和严重恶化情况被认为是主要的效能变量，其余参数被认为是次要的效能变量。

Claims (5)

1、一种组合物在制备用于治疗慢性阻塞性肺部疾病的药剂中的用途，所述组合物包含混合或分离形式的下列物质：
(a)第一活性成分福莫特罗，其药学上可接受的盐或溶剂化物，或这种盐的溶剂化物；
(b)第二活性成分布地奈德；并且该第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1∶70到1∶4。
2、按照权利要求1的用途，其中所述组合物包含一种或多种药学上可接受的添加剂、稀释剂和/或载体。
3、按照权利要求1所述的用途，其中第一活性成分是二水合富马酸福莫特罗。
4、福莫特罗、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或这种盐的溶剂化物在制备用于治疗慢性阻塞性肺部疾病用的、权利要求1所述的组合物中的用途。
5、布地奈德在制备用于治疗慢性阻塞性肺部疾病用的、权利要求1所述的组合物中的用途。
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