CN114796135B - 一种硫糖铝口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种硫糖铝口服制剂及其制备方法，按质量百分比计，包括：30‑55wt％硫糖铝、28‑50wt％稀释剂、0.2‑2.2wt％芳香矫味剂、3‑11wt％助溶剂、8‑17wt％多孔薄膜材料和2‑20wt％粘合剂，所述助溶剂为硫代甘油，所述多孔薄膜材泊洛沙姆和半乳甘露聚糖，所述泊洛沙姆与半乳甘露聚糖的质量比为0.2‑0.3：0.8‑1.6。本发明还提供了该硫糖铝口服制剂的制备方法。本发明获得的硫糖铝口服制剂累积释放度达到18h，具有起效较快、效果持续料为稳定、高溶出性等优良性能，同时，对胃粘膜的粘附作用力较高，体外生物粘附力可达28.72g/cm2。
Description
技术领域
本发明涉及药物口服制剂技术领域，特别涉及一种硫糖铝口服制剂及其制备方法。
背景技术
胃溃疡是消化性溃疡的一种类型，当胃黏膜出现破损时，则在该部位容易发生溃疡，即形成胃溃疡。硫糖铝是有效的治疗胃溃疡的药物之一，具有保护溃疡面，促进溃疡愈合的作用。其作用机理是：在酸性环境下，硫糖铝可解离出硫酸蔗糖复合离子，复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体，能与溃疡面带正电荷的蛋白质渗出物相结合，形成一层保护膜覆盖于溃疡面，促进溃疡愈合。但因胃排空的作用，通常使硫糖铝滞留在胃的时间不长，导致治疗效果不理想，生物利用度低，且硫糖铝的溶出需要低酸条件，受到一定限制。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提出一种硫糖铝口服制剂及其制备方法，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种硫糖铝口服制剂，按质量百分比计，包括：30-55wt％硫糖铝、28-50wt％稀释剂、0.2-2.2wt％芳香矫味剂、3-11wt％助溶剂、8-17wt％多孔薄膜材料和2-20wt％粘合剂；
所述助溶剂为硫代甘油；本发明选用硫代甘油有利于提高组分间的相容性，使制得的软材和多孔薄膜材料间形成缓冲体系，提高药物的稳定性和释放的可持续性；硫代甘油与低聚木糖混合后也有助于原料组分的分散均匀性，使原料组分具有可压性，并形成一定的机械强度，使压片使无碎片、松片的现象，也避免低聚木糖的吸潮影响。
所述多孔薄膜材料为泊洛沙姆和半乳甘露聚糖，所述泊洛沙姆与半乳甘露聚糖的质量比为0.2-0.3：0.8-1.6；本发明优选泊洛沙姆和半乳甘露聚糖，制备多孔薄膜材料，有利于在药物释放时通过控制孔隙大小使得硫糖铝逐步解离，并达到缓释的作用。
进一步说明，按质量百分比计，包括：30-45wt％硫糖铝、32-48wt％稀释剂、0.2-2.2wt％芳香矫味剂、4-10wt％助溶剂、9-15wt％多孔薄膜材料和2-10wt％粘合剂。
更优选地，按质量百分比计，包括：30-40wt％硫糖铝、40-48wt％稀释剂、0.2-2.2wt％芳香矫味剂、4-6wt％助溶剂、9-12wt％多孔薄膜材料和2-10wt％粘合剂。
进一步说明，所述多孔薄膜材料为泊洛沙姆和半乳甘露聚糖按质量比0.2-0.3：0.8-1.6混合，经570-700nm红光照射，得孔径为0.8-1.2μm的多孔薄膜材料。
优选地，泊洛沙姆与半乳甘露聚糖的质量比为0.3：1.6。
进一步说明，所述口服制剂还包括2.2-4.8wt％促吸收剂低聚木糖；低聚木糖的酸、热稳定性好，本发明加入低聚木糖有助于吸收组分中的水分，促进原料组分的亲和性，在制粒干燥后，保持硫糖铝的干燥性，有助于后续二次混料后压片造成的粘连、原料损失等问题；同时，低聚木糖是一种功能性聚合糖，本发明通过筛选并控制低聚木糖的添加量，还赋予硫糖铝口服制剂调节肠道益生菌的保健功效，也有利于抑制幽门螺杆菌的生长。
本发明还提供了该硫糖铝口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：分别将硫糖铝和稀释剂过70-90目筛，得预混料1，将芳香矫味剂过90-110目筛，得预混料2；
步骤S2：在预混料1中加入粘合剂和促吸收剂，制软材，加入助溶剂和多孔薄膜材料，20-30℃搅拌10-60min后，超声10-60min，过10-30目筛，制粒，于40-60℃干燥至水分含量≤3.0％，得颗粒物；
步骤S3：取颗粒物，过10-30目筛，整粒，加入预混料2，混合，以直径8-10mm平弧冲头压片，得硫糖铝口服制剂。
进一步说明，所述稀释剂为蔗糖、甘露醇、多孔淀粉、预胶化淀粉中至少一种；所述粘合剂为质量浓度2-3％羧甲基纤维素钠水溶液；所述芳香矫味剂为薄荷油、薄荷香精、桔子香精中至少一种。
进一步说明，步骤S2中，所述搅拌温度为25℃，搅拌时间为30min。
进一步说明，步骤S2中，所述超声功率为600-800W。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明选用硫代甘油作为助溶剂、低聚木糖作为促吸收剂，以及泊洛沙姆和半乳甘露聚糖形成的多孔薄膜材料，并结合稀释剂、粘合剂和芳香矫味剂制备硫糖铝口服制剂，优化组分间的配比，组分间相互协同，有助于降低硫糖铝低酸环境的解离要求，能够使硫糖铝口服制剂在较高酸性的条件下(pH值5.5的盐酸溶液)促进硫糖铝的解离和持续释放，延长硫糖铝在胃内的疗效作用时间，具有起效较快、效果持续稳定、高溶出性等优良性能；同时，硫糖铝口服制剂与胃黏膜损伤表面的结合能力更强，具有较好的胃滞留特性，可提高和延长硫糖铝口服制剂修复溃疡、中和胃酸、调节粘膜pH的疗效效果。
(2)本发明制备的硫糖铝口服制剂水分含量和制酸力符合规定，酸度值为4.0～4.4，硫糖铝口服制剂白色平整，无裂片、松片的现象，原料组分可压性好，产品质量稳定可控；本发明发现在相对减少辅料用量时，需要增加适量的崩解剂和或润滑剂，以达到符合质量要求标准，因此，控制合理的组分配比有利于稳定地控制硫糖铝口服制剂的产品质量。
(3)此外，本发明优选原料组分，结合步骤在硫糖铝和稀释剂与粘合剂、促吸收剂制成软材时，加入助溶剂硫代甘油、多孔薄膜材料泊洛沙姆和半乳甘露聚糖，有利于促进主药的分散度，提高组分间的相容性和亲和性，并形成一种胶状体协同硫糖铝在胃粘膜表面形成的一层保护膜，对胃粘膜产生强有力的粘附力，覆盖面积广，起到持续促进溃疡的愈合，并进一步避免硫糖铝的快速解离；同时，也避免多孔薄膜材料先行溶出，一方面阻碍硫糖铝对溃疡的保护膜形成，另一方面也易降低制剂的稳定性，导致制剂质量问题，保证用药的安全性。
附图说明
图1为本发明实施例1和对比例1-4的累积释放度的测定结果图。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种硫糖铝口服制剂，处方如下表：
| 序号 | 物料组成 | 配比(g) |
| 1 | 硫糖铝 | 350 |
| 2 | 蔗糖 | 250 |
| 3 | 甘露醇 | 150 |
| 4 | 多孔淀粉 | 50 |
| 5 | 羧甲基纤维素钠 | 适量 |
| 6 | 薄荷油 | 7.4 |
| 7 | 桔子香精 | 适量 |
| 8 | 硫代甘油 | 50 |
| 9 | 泊洛沙姆 | 15 |
| 10 | 半乳甘露聚糖 | 80 |
| 11 | 低聚木糖 | 37 |
(1)原料制备：多孔薄膜材料为泊洛沙姆和半乳甘露聚糖按质量比0.3:1.6混合，经630nm红光照射，得孔径为1.0μm的多孔薄膜材料。
(2)硫糖铝口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：分别将硫糖铝和稀释剂过80目筛，得预混料1，将芳香矫味剂过100目筛，得预混料2；
步骤S2：在预混料1中加入粘合剂和促吸收剂，制软材，加入助溶剂和多孔薄膜材料，25℃搅拌30min后，700W超声40min，过20目筛，制粒，于50℃干燥至水分含量≤3.0％，得颗粒物；
步骤S3：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2混合，以直径9mm平弧冲头压片，得硫糖铝口服制剂。
对比例1-4
根据实施例1的相同制备方法，区别在于原料添加和用量不同，处方如下表：
将实施例1和对比例1-4获得的硫糖铝口服制剂依据《中国药典》2020年版二部，对产品进行质量检测，以900mL、pH值5.5的盐酸溶液为溶出介质，测量释放度，实验结果如图1。
由图1可知，实施例1释放度优良，可达到18h，表明本发明选用硫代甘油作为助溶剂、低聚木糖作为促吸收剂，以及泊洛沙姆和半乳甘露聚糖形成的多孔薄膜材料，并结合稀释剂、粘合剂和芳香矫味剂制备硫糖铝口服制剂，优化组分间的配比，能够在较高酸性的条件下促进硫糖铝的解离和持续释放，延长硫糖铝的疗效作用时间，具有起效较快、效果持续稳定、高溶出性等优良性能。
与对比例1相比，增加硫代甘油和低聚木糖的用量，释放速率较慢，在1h时释放度较低，起效慢；与对比例2和对比例3相比，壳聚糖和吐温-80均有阻滞硫糖铝释放的作用，6h后释放度稳定；与对比例4相比，调整泊洛沙姆和半乳甘露聚糖比例，硫糖铝的释放度明显降低。
实施例2-5
一种硫糖铝口服制剂，处方如下表：
(1)原料制备：多孔薄膜材料为泊洛沙姆和半乳甘露聚糖经630nm红光照射，得孔径为1.0μm的多孔薄膜材料。
(2)上述实施例2-5硫糖铝口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：分别将硫糖铝和稀释剂过80目筛，得预混料1，将芳香矫味剂过100目筛，得预混料2；
步骤S2：在预混料1中加入粘合剂和促吸收剂，制软材，加入助溶剂和多孔薄膜材料，25℃搅拌30min后，700W超声40min，过20目筛，制粒，于50℃干燥至水分含量≤3.0％，得颗粒物；
步骤S301：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合，以直径9mm平弧冲头压片，得实施例2硫糖铝口服制剂；
步骤S302：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2混合，以直径9mm平弧冲头压片，得实施例3硫糖铝口服制剂；
步骤S303：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2和硬脂酸镁混合，以直径9mm平弧冲头压片，得实施例4硫糖铝口服制剂；
步骤S304：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2和滑石粉混合，以直径9mm平弧冲头压片，得实施例5硫糖铝口服制剂。
将实施例1-5获得的硫糖铝口服制剂依据《中国药典》2020年版二部，对产品进行质量检测，以及对口服制剂压片后的水分含量和酸度值情况进行测量，结果如下表：
| 项目 | 水分含量(％) | 酸度值 | 制酸力 | 性状 |
| 实施例1 | 9.5 | 4.2 | 符合规定 | 白色平整，无裂片、松片 |
| 实施例2 | 8.7 | 4.4 | 符合规定 | 白色平整，无裂片、松片 |
| 实施例3 | 10.2 | 4.0 | 符合规定 | 白色平整，无裂片、松片 |
| 实施例4 | 8.2 | 4.3 | 符合规定 | 白色平整，无裂片、松片 |
| 实施例5 | 8.9 | 4.2 | 符合规定 | 白色平整，无裂片、松片 |
由上表可知，采用本发明的科学配比，实施例1-5获得的硫糖铝口服制剂水分含量为8.2％～10.2％，符合水分含量8.0％～12.0％的规定，酸度值为4.0～4.4，制酸力符合规定，硫糖铝口服制剂白色平整，无裂片、松片的现象。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，硫糖铝口服制剂的制备方法不同，具体步骤：
步骤S1：分别将硫糖铝和稀释剂过70目筛，得预混料1，将芳香矫味剂过100目筛，得预混料2；
步骤S2：在预混料1中加入粘合剂和促吸收剂，制软材，加入助溶剂和多孔薄膜材料，25℃搅拌30min后，800W超声60min，过20目筛，制粒，于50℃干燥至水分含量≤3.0％，得颗粒物；
步骤S3：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合，以直径9mm平弧冲头压片，得硫糖铝口服制剂。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，最后加入助溶剂和多孔薄膜材料，具体步骤：
步骤S1：分别将硫糖铝和稀释剂过80目筛，得预混料1，将芳香矫味剂过100目筛，得预混料2；
步骤S2：在预混料1中加入粘合剂和促吸收剂，制软材，过20目筛，制粒，于50℃干燥至水分含量≤3.0％，得颗粒物；
步骤S3：取颗粒物，过20目筛，整粒，加入预混料2、助溶剂和多孔薄膜材料，混合，25℃搅拌30min后，700W超声40min，过20目筛，制粒，干燥，以直径9mm平弧冲头压片，得硫糖铝口服制剂。
取胃溃疡模型大鼠的胃，分离出胃粘膜，分别将实施例1、实施例6和实施例7的硫糖铝口服制剂均匀撒在胃粘膜表面上(腺胃大小为2×2cm)，置于环境温度25±2℃、相对湿度90±2％的恒温恒湿箱20min，取出，以压力200g、压迫时间15min，测量体外生物粘附力，结果如下表：
| 项目 | 实施例1 | 实施例6 | 实施例7 |
| <![CDATA[粘附力(g/cm<sup>2</sup>)]]> | 28.72 | 25.04 | 13.56 |
由上表可知，实施例1的硫糖铝口服制剂对胃粘膜的粘附作用力较高，体外生物粘附力为28.72g/cm2，具有较好的胃滞留特性，提高硫糖铝口服制剂修复溃疡、中和胃酸、调节粘膜pH的疗效，与实施例7相比，表明本发明通过调整糖铝口服制剂的制备方法，在硫糖铝和稀释剂与粘合剂、促吸收剂制成软材时，加入助溶剂硫代甘油、多孔薄膜材料泊洛沙姆和半乳甘露聚糖，有利于促进主药的分散度，提高组分间的相容性和亲和性，并形成一种胶状体协同硫糖铝在胃粘膜表面形成的一层保护膜，对胃粘膜产生强有力的粘附力，覆盖面积广，起到持续促进胃溃疡的愈合；同时，也避免多孔薄膜材料先行溶出，一方面阻碍硫糖铝对溃疡的保护膜形成，另一方面也易降低制剂的稳定性，导致制剂质量问题。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，按质量百分比计，包括：30-55 wt%硫糖铝、28-50wt%稀释剂、0.2-2.2 wt%芳香矫味剂、3-11 wt%助溶剂、8-17 wt%多孔薄膜材料、2-20 wt%粘合剂和2.2-4.8 wt%促吸收剂低聚木糖；
所述助溶剂为硫代甘油；
所述多孔薄膜材料为泊洛沙姆和半乳甘露聚糖，所述泊洛沙姆与半乳甘露聚糖的质量比为0.2-0.3：0.8-1.6；
所述硫糖铝口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：分别将硫糖铝和稀释剂过70-90目筛，得预混料1，将芳香矫味剂过90-110目筛，得预混料2；
步骤S2：在预混料1中加入粘合剂和促吸收剂，制软材，加入助溶剂和多孔薄膜材料，20-30℃搅拌10-60 min后，超声10-60 min，过10-30目筛，制粒，于40-60℃干燥至水分含量≤3.0%，得颗粒物；
步骤S3：取颗粒物，过10-30目筛，整粒，加入预混料2，混合，以直径8-10 mm平弧冲头压片，得硫糖铝口服制剂。
2. 根据权利要求1的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，按质量百分比计，包括：30-45wt%硫糖铝、32-48 wt%稀释剂、0.2-2.2 wt%芳香矫味剂、4-10 wt%助溶剂、9-15 wt%多孔薄膜材料和2-10 wt%粘合剂。
3. 根据权利要求1的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，按质量百分比计，包括：30-40wt%硫糖铝、40-48 wt%稀释剂、0.2-2.2 wt%芳香矫味剂、4-6 wt%助溶剂、9-12 wt%多孔薄膜材料和2-10 wt%粘合剂。
4. 根据权利要求1的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，所述多孔薄膜材料为泊洛沙姆和半乳甘露聚糖按质量比0.2-0.3：0.8-1.6混合，经570-700 nm红光照射，得孔径为0.8-1.2 μm的多孔薄膜材料。
5.根据权利要求4的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，泊洛沙姆与半乳甘露聚糖的质量比为0.3：1.6。
6.根据权利要求1的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，所述稀释剂为蔗糖、甘露醇、多孔淀粉、预胶化淀粉中至少一种；所述粘合剂为质量浓度2-3%羧甲基纤维素钠水溶液；所述芳香矫味剂为薄荷油、薄荷香精、桔子香精中至少一种。
7. 根据权利要求1的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，步骤S2中，所述搅拌温度为25℃，搅拌时间为30 min。
8. 根据权利要求1的一种硫糖铝口服制剂，其特征在于，步骤S2中，所述超声功率为600-800 W。
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