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CN114761067A - 脊髓刺激器系统中的时变脉冲模式的评估和调节 - Google Patents

脊髓刺激器系统中的时变脉冲模式的评估和调节 Download PDF

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CN114761067A CN202080074015.6A CN202080074015A CN114761067A CN 114761067 A CN114761067 A CN 114761067A CN 202080074015 A CN202080074015 A CN 202080074015A CN 114761067 A CN114761067 A CN 114761067A
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杰西卡·布洛克
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Boston Scientific Neuromodulation Corp
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Abstract

公开了用于确定用于具有可植入刺激器设备(ISD)的患者的时变脉冲的方法、系统和计算机可实现的算法。通过调制函数修改至少一个时不变强直刺激脉冲参数(例如，幅值、脉冲宽度或频率)以产生时变脉冲(TVP)，并且进行一个或多个测量以确定TVP的有效性。测量结果可以是客观的并取自患者，和/或是主观的并基于来自患者的反馈来确定。在一个示例中，客观测量结果可以包括从由ISD检测的脊髓电图(ESG)信号确定的一个或多个特征，其可以包括诱发复合动作电位。一个或多个测量结果用于确定TVP的分数，这在选择用于与患者一起使用的最佳TVP是有用的，或者对于调节应用于强直刺激参数的调制函数是有用的。

Description

脊髓刺激器系统中的时变脉冲模式的评估和调节
技术领域
本申请涉及可植入医疗设备(IMD)，并且更具体地，涉及为给定患者确定最佳时变(time-varying)刺激脉冲的技术。
背景技术
可植入神经刺激设备是生成电刺激并将其递送到身体神经和组织以便进行各种生物疾病的疗法的设备，诸如用于治疗心律失常的起搏器、用于治疗心纤维性颤动的除颤器、用于治疗耳聋的耳蜗刺激器、用于治疗失明的视网膜刺激器、用于产生协调的肢体运动的肌肉刺激器、用于治疗慢性疼痛的脊髓刺激器、用于治疗运动和心理疾病的皮质和深部脑刺激器、以及用于治疗尿失禁、睡眠呼吸暂停、肩部半脱位等的其他神经刺激器等。下面的描述将总体上集中在本发明在脊髓刺激(Spinal Cord Stimulation，SCS)系统(诸如美国专利6,516,227中公开的系统)中的用途。然而，本发明可以适用于任何可植入神经刺激器设备系统。
SCS系统通常包括图1中示出的可植入脉冲发生器(Implantable PulseGenerator，IPG)10。IPG 10包括通常生物相容的导电设备壳体12，该生物相容的导电设备壳体容纳IPG的电路系统和用于为IPG起作用提供电力的电池14。IPG 10通过形成电极阵列17的一个或多个电极引线耦合到组织刺激电极16。例如，可以使用具有承载在柔性主体18上的环形或开口环形电极16的一个或多个经皮引线15。在另一示例中，桨形引线19提供被定位在其大致平坦的表面中的一个上的电极16。引线内的引导线(Lead wire)20耦合到近侧触点21，这些近端触点可插入到固定在IPG 10上的头部23中的引线连接器22中，该头部可以包括例如环氧树脂。一旦被插入，近侧触点21连接到引线连接器22内的头部触点24，这些头部触点又通过馈通引脚25通过壳体馈通26耦合到壳体12内的刺激电路系统28，该刺激电路系统28在下面描述。
在所示的IPG 10中，存在在四个经皮引线15之间分开、或者包含在单个桨形引线19上的32个电极(E1至E32)，并且因此头部23可以包括2×2阵列的8电极引线连接器22。然而，IPG中的引线的类型和数量以及电极的数量是应用特定的，并且因此可以变化。导电壳体12还可以包括电极(Ec)，并且因此电极阵列17可以包括一个或多个引线和壳体电极12。在SCS应用中，一个或多个电极引线通常植入脊柱中患者的脊髓中靠近硬脑膜，优选地横跨患者的脊柱的左部和右部。近侧触点21然后穿透穿过患者的组织到达远侧位置，诸如在其中植入IPG壳体12的臀部，其中它们耦合到引线连接器22。在被设计用于直接植入在需要刺激的部位处的其他IPG示例中，IPG可以是无引线的，使电极16代替地出现在IPG 10的主体上，用于接触患者的组织。在其他解决方案中，一个或多个IPG引线可以与IPG 10集成并永久连接到IPG 10。SCS疗法的目标是从电极16提供电刺激，以减轻患者的症状，诸如慢性背痛。
IPG 10可以包括天线27a，允许其与随后讨论的多个外部设备双向地进行通信。所示的天线27a包括壳体12内的导电线圈，尽管线圈天线27a也可出现在头部23中。当天线27a被配置为线圈时，与外部设备(图5)的通信优选地使用近场磁感应发生。IPG 10还可以包括射频(Radio-Frequency，RF)天线27b。RF天线27b被示出在头部23内，但是它也可以在壳体12内。RF天线27b可以包括贴片、缝隙或线，并且可以作为单极或偶极操作。RF天线27b优选地使用远场电磁波进行通信，并且可以根据任何数量的已知RF通信标准(诸如蓝牙、Zigbee、MICS等)进行操作，。IPG 10还可以包括能够检测IPG 10在患者体内的方位的加速度计31，这对于确定患者的姿势(例如，站立、俯卧、仰卧等)是有用的。
IPG 10中的刺激通常由一系列波形(例如脉冲)提供，这些波形中的每个可以包括多个阶段(诸如30a和30b)，如图2A的示例所示。刺激参数通常包括：幅值(电流A，尽管也可以使用电压幅值V)；频率(F)(或周期T，其中T＝1/F)；波形的阶段(诸如30a和30b)的脉冲宽度(pulse width，PW)；被选择用于提供刺激的电极16；以及这些所选择的电极的极性，即它们是充当向组织供应电流的阳极还是从组织吸收电流的阴极。这些和可能采用的其他刺激参数一起构成IPG 10中的刺激电路系统28可以执行以向患者提供治疗刺激的刺激程序。
在图2A的示例中，电极E1已经被选择作为阳极(在第一阶段30a期间)，并且因此向组织供应幅值+A的正电流。电极E2已经被选择作为阴极(再次在第一阶段30a期间)，并且因此从组织吸收幅值-A的相对应的负电流。然而，一个以上的电极可以在给定时间被选择为充当阳极，并且一个以上的电极可以在给定时间被选择为充当阴极。壳体电极Ec也可以单独或与一个或多个基于引线的电极一起被选择作为阳极或阴极。
如上所提及那样，IPG 10包括刺激电路系统28，以在患者的组织处形成所规定的刺激。图3示出了刺激电路系统28的示例，其包括一个或多个电流源40i和一个或多个电流吸收器42i。源40i和吸收器42i可以包括数模转换器(Digital-to-Analog converter，DAC)，并且根据它们分别发出的正(所提供、阳极)和负(所吸收的、阴极)电流，可以被称为PDAC40i和NDAC 42i。在所示的示例中，NDAC/PDAC 40i/42i对专用(硬连线)于特定的电极节点ei39。出于以下解释的原因，每个电极节点ei 39经由DC阻挡电容器Ci 38连接到电极Ei 16。PDAC 40i和NDAC 42i也可以包括电压源。
对PDAC 40i和NDAC 42i的适当控制允许电极16和壳体电极Ec 12中的任何一个充当阳极或阴极，以产生通过患者组织R的电流、希望地具有良好的治疗效果。在所示的示例中并且与图2A的第一阶段30a一致，电极E1已经被选择作为阳极电极以向组织R供应电流+A，并且电极E2已经被选择作为阴极电极以从组织R吸收电流-A。因此，PDAC 401和NDAC 422被激活并且被数字编程从而以正确的定时(例如，根据所规定的频率F和脉冲宽度PW)产生期望电流A。刺激电路系统28的电力由顺从电压(compliance voltage)VH提供，如美国专利申请公开2013/0289665中进一步详细描述的那样。
其他刺激电路系统28也可以在IPG 10中使用。在未示出的示例中，开关矩阵可以介于一个或多个PDAC 40i和电极节点ei 39之间，以及一个或多个NDAC 42i和电极节点之间。开关矩阵允许PDAC中的一个或多个或NDAC中的一个或多个在给定时间连接到一个或多个电极节点。刺激电路系统的各种示例可以在美国专利6,181,969、8,606,362、8,620,436、美国专利申请公开2018/0071520和2019/0083796中找到。
如美国专利申请公开2012/0095529、2012/0092031、2012/0095519、2018/0071516和2018/0071513中所述，图3的刺激电路系统28中的许多(包括PDAC 40i和NDAC 42i、开关矩阵(如果存在的话)和电极节点ei 39)可以集成在一个或多个专用集成电路(ASIC)上，上述申请通过引用整体并入本文。如这些参考文献中所解释的那样，一个或多个ASIC还可以包含在IPG 10中有用的其他电路系统，诸如遥测电路系统(用于将芯片外与遥测天线27a和/或27b对接)、用于生成顺从电压VH的电路系统、各种测量电路等。
图3中还示出了串联放置在电极节点ei 39中的每个和电极Ei 16(包括壳体电极Ec 12)之间的电极电流路径中的DC阻断电容器Ci 38。DC阻断电容器38充当安全措施，以防止DC电流注入到患者体内，例如，如果刺激电路系统28中存在电路故障，就会发生这种情况。DC阻断电容器38通常被提供在芯片外(在一个或多个ASIC之外)，并且替代地可以被提供在IPG 10中用于集成其各种组件的电路板中或电路板上，如美国专利申请公开2015/0157861中所解释的那样。
再次参考图2A，所示出的刺激波形是双相的，其中每个波形包括第一阶段30a，随后是相反极性的第二阶段30b。(尽管未示出，在其期间没有有功电流被驱动的相间时段可以介于阶段30a和30b之间)。通过使相关的PDAC 40i和NDAC 42i驱动所规定的电流，由刺激电路系统28主动驱动阶段30a和30b中的两者。双相波形对于主动恢复可能存储在电流路径中的电容性元件上(诸如存储在DC阻断电容器38上)的任何电荷是有用的。为了回收直到每个波形(Vc1＝Vc2＝0V)的第二阶段30b结束的所有电荷，第一阶段30a和第二阶段30b在每个电极上充电平衡，其中在电极E1处第一阶段30a提供+Q(+A*PW)的电荷并且第二阶段30b提供-Q(-A*PW)的电荷，并且其中在电极E2处第一阶段30a提供-Q的电荷并且第二阶段30b提供+Q的电荷。在所示的示例中，通过对相反极性的阶段30a和30b中的每个使用相同的脉冲宽度(PW)和相同的幅值(|A|)来实现这种电荷平衡。然而，如果两个阶段30a和30b的幅值和脉冲宽度的乘积相等、或者如果每个阶段下的面积(它们的积分)相等，如已知的那样，相30a和30b也可以在每个电极处充电平衡。尽管未示出，波形也可以是单相的，这意味着只有一个活动阶段，即只有第一阶段30a或第二阶段30b。
图3示出了刺激电路系统28可以包括无源恢复(passive recovery)电路系统，其在美国专利申请公开2018/0071527和2018/0140831中进一步描述。具体而言，无源恢复开关41i可以附接到电极节点ei 39中的每个上，并且用于在发出最后一个脉冲阶段之后无源地恢复DC阻断电容器Ci 38上剩余的任何电荷，即，如果使用双相脉冲则在第二阶段30b之后、或者如果使用单相脉冲则在单一脉冲阶段之后。注意，由于电路的R-C性质，在图2A中，在30c期间，无源电荷恢复被示出为小的指数衰减曲线，并且这个电流可以是正的或负的，这取决于阶段30a或30b在给定电极处是否具有电荷优势。如果使用单相脉冲，这些指数衰减曲线会更大。
图4示出了可以在患者体内植入IPG 10之前的外部试验刺激环境。在外部试验刺激期间，可以对预期的植入患者尝试刺激，而无需到要植入IPG 10的地步。替代地，一个或多个试验电极阵列17’(例如，一个或多个试验经皮引线15或试验桨状引线19)在目标位置52处被植入患者的组织中，诸如如前所述的脊柱内。一个或多个试验电极阵列17’的近端离开切口54，并连接到外部试验刺激器(ETS)50。ETS 50通常模仿IPG 10的操作，并且因此可以通过其刺激电路系统58向患者的组织提供刺激，该刺激电路系统可以等同于IPG 10中的刺激电路系统28或与IPG 10中的刺激电路系统28相同。ETS 50通常由患者在外部佩戴一小段时间(例如，两周)，这允许患者和他的临床医生以不同的刺激参数进行实验，以有希望地找到减轻患者的症状(例如，疼痛)的刺激程序。如果外部试验刺激证明是成功的，则一个或多个试验电极阵列17’被外植(explant)，并且如上所述植入完整的IPG 10和永久电极阵列17(例如，一个或多个经皮15或桨状19引线)；如果不成功，简单地外植一个或多个试验电极阵列17’。像IPG 10一样，ETS 50可以包括一个或多个天线，以实现与外部设备(如图5所示的那些)的双向通信。如前所述，这种天线可以包括近场磁感应线圈天线56a和/或远场RF天线56b。ETS 50还可以包括用于操作电力(operational power)的电池(未示出)。
图5示出了能够与IPG 10和ETS 50无线传送数据的各种外部设备，包括患者手持外部控制器60和临床医生编程器70。设备60和70中的两个可以用于将刺激程序无线传输到IPG 10或ETS 50——也就是说，对它们的刺激电路系统28和58进行编程从而以期望的幅值和定时并且在所选择的电极处产生刺激。设备60和70两者也可以用于调节IPG 10或ETS 50当前正在执行的刺激程序的一个或多个刺激参数。设备60和70也可以无线接收来自IPG 10或ETS 50的信息，诸如各种状态信息等。
外部控制器60可以是如例如美国专利申请公开2015/0080982中所描述的那样，并且可以包括专用于与IPG 10或ETS 50一起工作的控制器。外部控制器60还可以包括通用移动电子设备，诸如已经利用医疗设备应用(Medical Device Application，MDA)编程的移动电话，从而允许其作为用于IPG 10或ETS 50的无线控制器工作，如美国专利申请公开2015/0231402中所述。外部控制器60包括图形用户界面(Graphical User Interface，GUI)，优选地包括用于输入命令的装置(例如，按钮或可选择的图形图标)和显示器62，从而允许患者具有控制IPG 10或ETS 50的能力。外部控制器60的GUI使患者能够调节刺激参数，尽管与稍后描述的更强大的临床医生编程器70相比，其可能具有有限的功能。外部控制器60可以具有能够与IPG 10和ETS 50通信的一个或多个天线。例如，外部控制器60可以具有能够与IPG10或ETS 50中的线圈天线27a或56a无线通信的近场磁感应线圈天线64a。外部控制器60还可以具有能够与IPG 10或ETS 50中的RF天线27b或56b无线通信的远场RF天线64b。
临床医生编程器70在美国专利申请公开2015/0360038中被进一步描述，并且可以包括计算设备72，诸如台式、膝上型或笔记本计算机、平板电脑、移动智能电话、个人数字助理(Personal Data Assistant，PDA)类型的移动计算设备等。在图5中，计算设备72被示出为膝上型计算机，其包括典型的计算机用户接口装置，诸如屏幕74、鼠标、键盘、扬声器、指示笔、打印机等，为了方便起见，没有示出所有这些。图5中还示出了临床医生编程器70的通常作为刺激控制器特定于其操作的附属设备(诸如可耦合到计算设备72上的合适端口(例如USB端口79)的通信“棒(wand)”76)。
临床医生编程器70中用于与IPG 10或ETS 50通信的天线可以取决于那些设备中包括的天线类型。如果患者的IPG 10或ETS 50包括线圈天线27a或56a，棒76同样可以包括线圈天线80a以在小距离上建立近场磁感应通信。在这种情况下，可以将棒76附着在患者附近，诸如通过将棒76放置在患者可佩戴的腰带或皮套中并靠近患者的IPG 10或ETS 50。如果IPG 10或ETS 50包括RF天线27b或56b，则棒76、计算设备72或两者可以同样地包括RF天线80b，以在更大的距离上与IPG 10或ETS 50建立通信。临床医生编程器70还可以无线地或经由以太网或网络端口处提供的有线链路与其他设备和网络(诸如互联网)通信。
为了对用于IPG 10或ETS 50的刺激程序或参数进行编程，临床医生与在计算设备72的显示器74上提供的临床医生编程器GUI 82进行交互。如本领域技术人员所理解的那样，GUI 82可以通过执行存储在计算设备72中的临床医生编程器软件84来呈现，该软件可以存储在设备的非易失性存储器86中。计算设备72中的临床医生编程器软件84的执行可以由控制器电路系统88(诸如能够在计算设备中执行程序并且可以包括它们自己的存储器的一个或多个微处理器、微型计算机、FPGA、DSP、其他数字逻辑结构等)来促进。在一个示例中，控制器电路系统88可以包括由Intel Corp.制造的i5处理器，如在https://www.intel.com/content/www/us/en/products/processors/core/i5-processors.html所描述的那样。除了执行临床医生编程器软件84和呈现GUI 82之外，这种控制器电路88还能够经由天线80a或80b进行通信，以将通过GUI 82选择的刺激参数传送给患者的IPG 10或ETS 50。
外部控制器60的GUI可以提供类似的功能，因为外部控制器60可以包括与临床医生编程器70相同或类似的硬件和软件编程。例如，外部控制器60包括类似于临床医生程控器70中的控制器电路系统88的控制器电路系统66，并且可以类似地利用存储在设备存储器中的外部控制器软件编程。
发明内容
公开了一种用于确定用于具有可植入刺激器设备的患者的刺激的方法，该方法可以包括：(a)将不同的调制函数应用于时不变(time-invariant)脉冲参数，以产生多个不同的时变脉冲波形，其中调制函数中的每个调制时不变脉冲参数中的至少一个；(b)通过可植入刺激器设备向患者施加时变脉冲波形中的每个；(c)获得所施加的时变脉冲波形中的每个的至少一个测量结果；以及(d)至少部分地基于至少一个测量结果，为患者选择时变脉冲波形中的一个或多个。
在一个示例中，该方法还包括确定用于患者的时不变脉冲参数作为初始步骤。在一个示例中，对于所施加的时变脉冲波形中的每个获得的至少一个测量结果指该时变脉冲波形对患者的有效性。在一个示例中，时不变脉冲参数包括脉冲幅值、脉冲宽度和脉冲频率。在一个示例中，调制函数中的每个是周期性的，以周期性地调制时不变脉冲参数中的至少一个。在一个示例中，调制函数中的至少一个是非周期性的。在一个示例中，至少一个非周期函数任意调制时不变脉冲参数中的至少一个。在一个示例中，所施加的时变脉冲波形中的每个的至少一个测量结果包括从患者获得的客观测量结果。在一个示例中，使用可植入刺激器设备获得至少一个客观测量结果。在一个示例中，所述至少一个客观测量结果包括从在可植入刺激器设备处感测到的脊髓电图(electrospinogram，ESG)信号导出的至少一个特征。在一个示例中，至少一个客观测量结果包括从在可植入刺激器设备处感测到的一个或多个诱发复合动作电位导出的至少一个特征。在一个示例中，诱发复合动作电位随着时不变脉冲参数中的至少一个被调制而变化，并且其中至少一个客观测量结果量化诱发复合动作电位的变化程度。在一个示例中，使用与可植入刺激器设备分离的系统获得至少一个客观测量结果。在一个示例中，所施加的时变脉冲波形中的每个的至少一个测量结果包括基于来自患者的反馈确定的主观测量结果。在一个示例中，至少一个主观测量结果包括从患者提供的与患者的症状相关的评级。在一个示例中，至少一个主观测量结果包括指示由患者感知到的刺激的强度的刺激阈值。在一个示例中，所施加的时变脉冲波形中的每个的至少一个测量结果包括从患者获得的至少一个客观测量结果和基于来自患者的反馈确定的至少一个主观测量结果。在一个示例中，步骤(d)包括使用针对该时变脉冲波形获得的至少一个测量结果来确定所施加的时变脉冲波形中的每个的分数，并使用所确定的分数为患者选择时变脉冲波形中的一个或多个。在一个示例中，针对所施加的时变脉冲波形中的每个获得多个测量结果，其中当确所施加的时变脉冲波形中的每个的分数时，对多个测量结果中的每个进行加权。在一个示例中，该方法使用与可植入刺激器设备通信的外部设备。在一个示例中，使用外部设备执行步骤(a)。在一个示例中，在外部设备处接收所施加的时变脉冲波形中的每个的至少一个测量结果，并且其中使用外部设备执行步骤(d)。在一个示例中，该方法还包括(e)使用外部设备利用时变脉冲波形中的所选择的一个或多个对可植入刺激器设备进行编程。
公开了一种调节用于具有可植入刺激器设备的患者的刺激的方法，该方法可以包括：(a)向患者施加包括时变脉冲的波形，其中使用调制函数调制脉冲的多个时不变脉冲参数中的至少一个来形成时变脉冲，其中调制函数包括调制形状或确定调制形状的大小的调制参数中的至少一个；(b)获得所施加的波形的至少一个测量结果；(c)使用至少一个测量结果来确定时变脉冲对患者的有效性；以及(d)如果时变脉冲无效，则调节调制函数以调节施加到患者的时变脉冲。
在一个示例中，该方法还包括确定用于患者的时不变脉冲参数作为初始步骤。在一个示例中，针对波形获得的至少一个测量结果指示时变脉冲对于患者的有效性。在一个睡衣里中，该方法还包括(e)重复步骤(a)至(d)。在一个示例中，时不变脉冲参数包括脉冲幅值、脉冲宽度和脉冲频率。在一个示例中，调制函数是周期性的，以周期性地调制至少一个时不变脉冲参数。在一个示例中，调制函数是非周期性的。在一个示例中，至少一个非周期函数任意调制时不变脉冲参数中的至少一个。在一个示例中，所施加的波形的至少一个测量结果包括从患者获得的客观测量结果。在一个示例中，使用可植入刺激器设备获得至少一个客观测量结果。在一个示例中，所述至少一个客观测量结果包括从可植入刺激器设备处感测的脊髓电图(ESG)信号导出的至少一个特征。在一个示例中，至少一个客观测量结果包括从可植入刺激器设备处感测的一个或多个诱发复合动作电位导出的至少一个特征。在一个示例中，诱发复合动作电位随着时不变脉冲参数中的至少一个被调制而变化，并且其中至少一个客观测量结果量化诱发复合动作电位的变化程度。在一个示例中，使用与可植入刺激器设备分离的系统获得至少一个客观测量结果。在一个示例中，所施加的波形的至少一个测量结果包括基于来自患者的反馈确定的主观测量结果。在一个示例中，至少一个主观测量结果包括从患者提供的与患者的症状相关的评级。在一个示例中，至少一个主观测量结果包括指示由患者感知到的刺激的强度的刺激阈值。在一个示例中，所施加的波形的至少一个测量结果包括从患者获得的至少一个客观测量结果和基于来自患者的反馈确定的至少一个主观测量结果。在一个示例中，步骤(c)包括使用至少一个测量结果确定所施加的波形的分数，并使用该分数确定时变脉冲对患者的有效性。在一个示例中，通过将分数与至少一个阈值进行比较来确定时变脉冲对患者的有效性。在一个示例中，很多所施加波形获得多个测量结果，其中当确定所施加的时变脉冲的分数时，对多个测量结果中的每个进行加权。在一个示例中，该方法使用与可植入刺激器设备通信的外部设备。在一个示例中，在外部设备处接收所施加波形的至少一个测量结果，并且其中使用外部设备来执行步骤(c)和(d)。在一个示例中，通过调节调制形状来调节调制函数。在一个示例中，通过调节一个或多个调制参数来调节调制函数。在一个示例中，通过调节调制函数调制的多个时不变脉冲参数中的至少一个来调节调制函数。
本发明还可以以实行以上方法的经编程的外部设备(通过其控制电路系统)、用于实行以上方法的经编程的IPG或ETS(通过其控制电路系统)、包括用于实行以上方法的经编程的外部设备和IPG或ETS的系统的形式存在，或者作为存储在外部设备或IPG或ETS中的用于实行以上方法的计算机可读介质存在。
附图说明
图1示出了根据现有技术的可植入脉冲发生器(IPG)。
图2A和图2B示出了根据现有技术的由IPG或在外部试验刺激器(ETS)产生的刺激波形的示例。
图3示出了根据现有技术的可用于IPG或ETS的刺激电路系统。
图4示出了根据现有技术的可用于在植入IPG之前提供刺激的ETS环境。
图5示出了根据现有技术的能够与IPG和ETS通信并对它们中的刺激进行编程的各种外部设备。
图6A和图6B示出了IPG或ETS中用于提供刺激脉冲和用于感测患者的组织中的脊髓电图(ESG)信号的电路系统。
图7A示出了由调制函数调制以产生时变脉冲(TVP)的一个或多个时不变强直(tonic)刺激参数的调制，而图7B示出了可以用于规定和限定调制函数的图形用户界面(GUI)的示例。
图8示出了用于确定患者的一个或多个最佳TVP的时变脉冲(TVP)算法的示例，其中该算法使用一个或多个客观或主观测量结果来确定患者的TVP分数。
图9示出了可以用于TVP算法的客观测量结果的示例。
图10示出了其中TVP算法可以为患者确定一个或多个最佳TVP的方式的示例。
图11示出了闭环TVP算法，该闭环TVP算法可以用于调节为患者规定的TVP。
具体实施方式
在脉冲发生器系统中，特别是在脊髓刺激器(SCS)脉冲发生器系统中，越来越令人感兴趣的发展是添加了感测能力，以补充这种系统提供的刺激。因此，IPG(诸如如图6A所示的IPG 100)可以包括感测患者的组织中的脊髓电图(ESG)信号的能力。
例如并且如美国专利申请公开2017/0296823中所解释的那样，在ESG信号中感测已经从SCS脉冲发生器接收刺激的神经组织中的神经响应可能是有益的。一种这样的神经响应是诱发复合动作电位(Evoked Compound Action Potential，ECAP)。ECAP包括由刺激选用的神经纤维提供的累积响应，并且基本上包括当它们“激发”时所选用的神经元件(神经节或纤维)的动作电位的总和。图6B中示出了ECAP，并且其包括多个峰，该多个峰常规地对于正峰以P标记并且对于负峰以N标记，其中P1包括第一正峰、N1包括第一负峰，P2包括第二正峰，依此类推。注意，并不是所有的ECAP将具有如图6B所示的精确形状和峰数量，因为ECAP的形状是所选用的以及其传导中涉及的神经元件的数量和类型的函数。ECAP通常是小信号，并且根据放大增益和在它们被感测的神经系统内的位置(脑、脊髓、外周神经系统、躯体神经系统、运动元件或其他)，其可以具有单位到数百微伏的量级的峰-峰幅值。
在另一示例中，在ESG信号中感测刺激伪影，即作为刺激的结果在组织中形成的电压，可能是有用的。在于2020年6月8日提交的PCT申请序列号PCT/US20/36667中公开了关于在IPG系统中感测刺激伪影的效用的更多细节，该申请通过引用整体并入本文。如‘667申请所解释的那样，ESG信号可以包括甚至在没有刺激的情况下由神经组织产生的其他背景信号。
图6A示出了用于IPG 100的电路系统，该电路能够提供刺激并感测脊髓电图(ESG)信号，该ESG信号可以包括ECAP、刺激伪影和刚刚提及的其他背景信号。(如前所述，这个电路系统也可以存在于ETS中，尽管为了简单起见，从这一点开始讨论在IPG中的使用)。IPG的电路系统的中心是控制器电路102，该控制器电路可以包括微控制器(例如由TexasInstruments公司制造的零件号MSP430)，其在http://www.ti.com/microcontrollers/msp430-ultra-low-power-mcus/overview.html(其通过引用并入本文)处的数据表中进行了描述。也可以使用其他类型的控制器电路系统来代替微控制器，诸如微处理器、FPGA、DSP或它们的组合等。控制器电路102也可以整体或部分地形成在一个或多个专用集成电路(ASIC)中，诸如之前描述和并入的那些。
IPG 100还包括在电极16处产生刺激的刺激电路系统28，其可以包括之前示出的刺激电路系统28(图3)。总线118将来自控制器电路系统102(并且可能地来自特征提取算法140，下文描述)的数字控制信号提供给一个或多个PDAC 40i或NDAC 42i，以产生用于刺激脉冲的所规定的幅值(A)的、并且具有正确的定时(PW，F)的电流或电压。如前所述，DAC可以在顺从电压VH和接地之间供电。如前所述，但未在图6A中示出，开关矩阵可以介于PDAC和电极节点39之间，以及NDAC和电极节点之间，以将其输出路由到电极中的一个或多个，包括导电壳体电极12(Ec)。用于开关矩阵的控制信号(如果存在的话)也可以由总线118承载。注意，到电极16的电流路径包括先前描述的DC阻断电容器38，这些DC阻断电容器通过防止DC电流无意地供应到电极和供应到患者的组织来提供安全性。无源恢复开关41i(图3)也可以存在，但是为了简单起见在图6A中没有示出。
IPG 100还包括感测电路系统115，并且电极16中的一个或多个可以用于感测信号ESG信号。在这点上，每个电极节点39还可耦合到读出放大器电路110。在由总线114进行的控制下，多路复用器108可以通过在给定时间将一个或多个电极耦合到感测放大器电路110来选择一个或多个电极作为感测电极操作，如下面进一步解释的那样。尽管在图4A中仅示出了一个多路复用器108和读出放大器电路110，但是可以有不止一个。例如，可以有各自可在由IPG 100支持的四个定时通道中的一个内操作以提供刺激的四个多路复用器108/读出放大器电路110对。所感测的信号优选地由一个或多个模数转换器(ADC)112转换成数字信号，该模数转换器可以例如以50kHz对波形进行采样。ADC 112也可以位于控制器电路系统102内，特别地在控制器电路系统102具有A/D输入的情况下。多路复用器108还可以向读出放大器电路110提供固定的参考电压Vamp，这在单端读出模式中是有用的。
为了不绕过DC阻断电容器38提供的安全性，读出放大器电路系统110的输入优选地取自电极节点39，并且因此DC阻断电容器38介于在其中感测信号的电极16和电极节点39之间。然而，DC阻断电容器38将通过AC信号分量，同时阻断DC分量，并且因此AC信号仍将容易地被读出放大器电路110感测。在其他示例中，信号可以直接在电极16处被感测，而不穿过中间电容器38。
如所示出的那样，特征提取算法140被编程到控制器电路系统102中，以接收和分析数字化ESG信号。本领域技术人员将理解的是，特征提取算法140可以包括可以存储在非暂时性机器可读介质上的指令，诸如IPG 100内的磁、光或固态存储器(例如，与控制器电路系统102相关联地存储)。
特征提取算法140在IPG 100内操作，以确定一个或多个特征，一般来说是通过分析感测信号的大小和形状。对于如前所述的ECAP，特征提取算法140可以确定一个或多个ECAP特征(EFx)，其可以包括但不限于：
·ECAP中存在的任何峰的高度(例如，H_N1)；
·任意两个峰之间的峰-峰高度(诸如从N1到P2的H_PtoP)；
·峰高比(例如，H_N1/H_P2)；
·任何峰的峰宽(例如，N1的的半峰全宽(full width half maximum)，FWHM N1)；
·任何峰下的面积(例如A_N1)；
·总面积(A_tot)，包括正峰下面积减去或加上负峰下面积，也称为曲线下面积；
·ECAP的曲线的任何部分的长度(例如，从P1到N2的曲线的长度，L_P1到N2)
·限定ECAP中的至少一部分持续时间的任何时间(例如，从P1到N2的时间，t_P1toN2)；
·从刺激到发出ECAP的时间延迟，其指示ECAP的神经传导速度，其在不同类型的神经组织中可能不同；
·先前特征中的任何一个的变化率，例如，该特征的先前值和新刺激时段中的该特征的新值之间的差异；
·这些变量的任何数学组合或函数(例如，H_N1/FWHM_N1通常会指定峰N1的品质因数)；
·作为指定特征的代替物(proxy)的先前特征的任何简化版本。例如，代替曲线下的面积，指定时间间隔内的所感测的样本的绝对值之和；或者代替使用时间间隔中的欧几里德距离来计算曲线的长度，曲线的长度被计算为连续感测的样本的差异的绝对值的和；或者代替N1到P2的高度(H_PtoP)，指定时间间隔中的最大值减去最小值，在统计学中也称为指定时间间隔中的所感测的样本的范围。这种简化的特征可以使用IPG中的硬件直接提取；
·在任何时间间隔t1和t2上计算的先前特征中的任何一个，其中t1是时间间隔的开始，并且t2是时间间隔的结束，并且其中t1和t1可以指刺激脉冲的开始。
特征提取算法140还可以确定一个或多个刺激伪影特征(SAFx)，如上面结合的‘667申请中所解释的那样。
一旦特征提取算法140确定了这些特征中的一个或多个，它就可以调节IPG100提供的刺激，例如通过经由总线118向刺激电路系统28提供新数据。这在美国专利申请公开2017/0296823和2019/0099602中进一步解释，其使用ECAP特征来调节刺激。在一个简单的示例中，特征提取算法140可以检查ECAP的高度(例如，它的峰间电压)或者在任何预定的时间间隔(例如0.6ms到2.2ms)内的ESG信号的高度，并且以闭环方式调节刺激电流的幅值I，以试图并将该间隔内的高度或者ECAP的高度保持到期望值。上面结合的‘667申请公开了ESG信号内的刺激伪影的特征也可以用于控制刺激。
常规神经调节疗法采用低频到中频(例如，F<1500Hz)下的电刺激脉冲串，以有效地从电脉冲诱发期望的激发速率的动作电位(例如，一个脉冲可以诱发动作电位的猝发，或者多个脉冲可以在时间上积分以诱发一个动作电位)。这种刺激脉冲串通常是强直的，也就是说，幅值(A)、脉冲宽度(PW)和频率(F)是固定的，如图2A所示。然而，知道的是神经组织可能顺应、适应和/或习惯于连续的强直输入，从而导致随时间的减弱的神经响应。
最近，高频刺激(例如，F＝1.5kHz至50kHz)已被用于阻断神经纤维内自然发生的动作电位或破坏神经纤维内的动作电位，这可用于疼痛管理。尽管关于为什么高频刺激可以提供有效的疼痛减轻的潜在机制是不清楚的，但已经假设神经递质的耗竭、多个神经元的去同步激发和随机噪声的生成可能是解释这种成功的因素。然而，高频刺激是不利的，因为它消耗过多的能量，从而要求IPG100具有更大的电池14(如果电池是永久性的)、或者更频繁地充电(如果是可充电的)。
针对这种担忧，本领域已经教导(例如，参见美国专利申请公开2017/0266447，其通过引用整体并入本文)另外调制时不变的强直刺激脉冲(具有固定的幅值、脉冲宽度和频率)以向SCS患者提供刺激是有用的。具体而言，现有技术教导调制函数150可以应用于在强直刺激期间使用的刺激参数中的一个或多个，以产生脉冲变化的波形，如图7A中的几个示例(150a至150c)所示。提供这种调制功能150随时间改变提供给患者的刺激脉冲，并且因此，可以减轻或防止可能由神经组织对刺激的顺应、适应和/或习惯引起的治疗反应的损失。而且，假设调制功能150的使用为患者提供了显著的疼痛管理(甚至在较低的频率下)，因此提供了更多考虑能量消耗并且不会对IPG的电池14造成负担的解决方案。
调制函数150包括调制形状和确定调制形状的大小的一个或多个调制参数，并且被应用于一个或多个强直刺激参数。注意，在图7A中，适合于特定患者的强直刺激参数(例如，幅值、脉冲宽度、频率)可能已经是已知的，并且可能已经在适配过程期间被确定。这种适配过程可以涉及使用临床医生编程器70(图5)或其他外部设备、在经植入的患者(例如，具有IPG 100)身上尝试各种刺激参数，以确定什么参数对于患者最佳地起作用。评估各种刺激参数的成功可能涉及主观测量结果的使用，诸如通过接收来自患者的关于刺激参数如何影响其症状的反馈。评估各种刺激参数的成功还可以涉及使用从患者处获得的客观测量结果，诸如通过评估一个或多个ECAP特征或其他客观测度(measurable)，例如在美国专利申请公开2020/0230410中所描述的那样，该申请通过引用整体并入本文。注意，对患者的刺激的适当适配还可以涉及确定适当的电极配置，即电极阵列中的哪些电极应该是活动的以及这些电极的幅值和极性。虽然未示出，但是强直刺激参数也可以包括开-关占空比，其指定了用于刺激的重复开持续时间(例如，100ms，或者一些脉冲数)以及关持续时间(例如，1s)。
假设在图7A的示例中，强直情况脉冲(未被调制函数150改变)具有4mA的幅值A、500μs的脉冲宽度PW和200Hz的频率F。图7A中的调制函数150a对强直刺激脉冲施加幅值调制，并且因此调制强直脉冲的不变幅值(4mA)。在这个示例中，调制函数150a的形状是三角形的，并且因此逐渐上下倾斜脉冲的幅值。然而，这只是调制形状的一个示例，并且也可以使用不同的形状。例如，图7A的右侧示出了正弦、斜坡、阶梯，以及甚至任意调制形状。虽然未示出，但是调制形状也可以包括各种统计分布函数，诸如泊松分布、均匀分布、吉布斯分布、高斯分布、Borel分布或玻尔兹曼分布等。
调制函数150a(图7A)被应用于强直幅值，以限定具有时变幅值的一系列连续脉冲，如所示出的那样。调制函数由指定了脉冲的最大和最小幅值的各种调制参数(诸如Amax和Amin)限定和确定大小。例如，Amax可以等于所规定的强直幅值(4mA)，而Amin会更小(例如，2.5mA)。Amax和Amin也可以包括被应用于强直幅值的标量(例如，乘以强直幅值)。例如，Amax可以等于1以产生最高幅值的脉冲(例如，4mA*1＝4mA)，而Amin可以等于0.625以产生最低幅度的脉冲(例如，4mA*0.625＝2.5mA)。另一调制参数Amid可以被限定为最大值和最小值之间的值(或标量)。例如，如果Amid在Amax和Amin的中间，它将包括3.25mA的值、或0.8125的标量。Amid可以根据调制函数来限定，并且例如可以包括某个值使得调制函数在Amid上的面积等于调制函数在Amid下的面积。在这方面，如果调制函数150的形状是非对称的，则Amid不一定在Amin和Amax的中间。Amid也可以被限定为由调制函数随时间变化而生成的幅值值的分布的平均值或中值，与调制函数是周期性的还是非周期性的无关。
尽管不是严格必需的，调制函数的调制形状本质上可以是周期性的(重复的)，并且可以具有调制频率FM，即指定调制变化有多快的另一调制参数。作为示例，在幅度调制的情况下，FM是给定幅值的脉冲将重复的频率，如图7A所示。FM优选地低于各个强直脉冲的频率F，并且例如可以在0.1和20Hz之间变化、或者随着技术演进甚至在更低或更高的频率下变化、并且以低能耗实现更快的采样频率。类似地，在脉冲宽度调制或频率调制的情况下，FM是给定脉冲宽度或频率的脉冲重复的频率，再次如图7A所示。
调制函数150a可以应用于调制所有类型的强直脉冲的幅值。在图7A中示出的各种波形中，脉冲是双相的，并且更具体地说是对称双相的、具有相反极性的脉冲阶段，但是具有相同的幅度和脉冲宽度。也可以使用非对称双相脉冲。附加地，脉冲可以是单相的，并且可以包括无源电荷恢复的使用，如前所讨论那样。
也是三角形形状的调制函数150b改变不同的强直刺激参数，特别是强直脉冲的脉冲宽度。调制函数150b被应用于强直脉冲宽度，以限定具有随时间变化的脉冲宽度的脉冲，如所示出的那样。调制函数150b由各种调制参数定义和确定大小，并且再次指定最大脉冲宽度值(PWmax)、最小脉冲宽度值(PWmin)和中点(PWmid)脉冲宽度值。例如，如果强直脉冲具有500μs的标称脉冲宽度，则PWmim和PWmax可以分别设置为300μs和600μs(即0.6至1.2的标量)，其中PWmid为450μs(0.9的标量)。如前所述，调制函数150b可以具有不同的形状，并且可以应用于不同种类的脉冲，并且可以是周期性的、具有调制频率FM。调制函数150c是类似的，但是改变了频率的强直刺激参数。例如，如果强直脉冲标称地具有200Hz的频率，Fmin和Fmax可以分别设置为100Hz和300Hz(即0.5和1.5的标量)，其中Fmid包括200Hz(1.0的标量)。虽然未示出，但是调制函数也可以应用于其他强直刺激参数，诸如之前描述的开关占空比。
尽管在图7A中没有示出，但是注意，可以在任何给定的时间调制一个以上的刺激参数。例如，幅值(150a)可以被调制，同时脉冲宽度(150b)和/或频率(150c)也被调制。这种调制可以在不同的时间尺度上发生，也就是说，对于每个时间尺度FE可以不同。
图7B示出了可以呈现在外部设备上的、可以用于控制IPG 100提供的刺激的图形用户界面(GUI)160(诸如外部控制器60或临床医生编程器70(图5))。在这个GUI 160中，用户可以限定要应用于强直刺激脉冲的调制函数150。在此假设已经在GUI 160的其他地方为患者限定了强直刺激脉冲(例如，A、PW、f)(在适配程序期间)，尽管强直刺激脉冲的限定也可以使用图7B中示出的相同屏幕来进行。在GUI 160中，用户可以选择一个或多个调制形状(162)，以及将对其应用该形状(调制函数)的一个或多个强直刺激参数(163)。用户还可以选择一个或多个调制参数(164)来确定期望形状的调制函数150的大小。
假设用户希望限定如图7A中描述的设置来调制幅值的调制函数150a，图7B中的用户可以选择三角形形状和相关幅值调制参数。例如，用户可以输入最大和最小幅值4.0和2.5mA(或标量，诸如上述的1和0.625)。然后，外部设备(例如图5中的84)中的软件可以(使用所选择的调制形状)确定3.25mA的中点(或0.8125的标量)以及调制功能将围绕该中点跨越的百分比(例如23％)。注意3.25+0.23(3.25)＝4mA，并且3.25-0.23(3.25)＝2.5mA。替代性地，用户可以限定中点和跨度(spread)，其中软件反向工作以计算最大值和最小值。用户也可以选择调制频率FM(例如0.5Hz)。一旦限定了调制函数150，软件(例如，图5中的84)可以自动编译适当的程序指令，以允许IPG 100形成由调制函数150调制的强直刺激脉冲。替代性地，可以将调制函数150与强直刺激参数一起提供给IPG 100，将其留给IPG 100的控制器电路系统102(图6A)来形成时变调制脉冲。
尽管时变脉冲波形的产生至此已经被描述为涉及将调制函数150应用于一个或多个强直刺激参数，但这并不是严格必需的。相反，时变脉冲可以以任何方式指定，并且同样可以包括随机变化或者甚至任意变化的脉冲。在这点上，不需要相对于由调制函数150调制的强直刺激参数来限定时变脉冲。
图8示出了用于评估和确定用于给定患者的一个或多个最佳时变脉冲(TVP)的算法170。示出了N个候选TVP(TV P1至TVPn)，并且将在具有IPG 100(或ETS)的给定患者身上对它们进行测试。可以使用先前描述的GUI 160(图7A和图7B)或以其他方式来限定TVP。在给定TVP应用于患者期间进行一次或多次测量，并且这种测量在本质上可以是客观的或主观的。图8中示出可以对每个TVP进行的许多客观测量结果(OMa、OMb等)，如许多不同的主观测量结果(SMa、SMb等)那样。算法170可以使用一个或多个客观测量结果、以及一个或多个主观测量结果。替代性地，算法170可以仅使用一个或多个客观测量结果、或者仅使用一个或多个主观测量结果。最终，算法170使用一个或多个客观和/或主观测量结果来计算每个TVP的分数(Sx)，这些测量结果用于在进行治疗时确定最佳的一个或多个TVP以用于患者，如下面进一步解释的那样。在一个示例中，算法170可以在患者的适配过程期间执行，并且因此可以实施在临床医生编程器70的软件84(图5)中。优选地，算法170在确定适合患者的强直刺激参数(例如，幅值、脉冲宽度、频率)之后执行。
优选地，在TVP算法170期间要测试的TVP中的每个是不同的，并且导致对患者应用不同的时变脉冲波形。通过改变应用于强直刺激参数的调制函数150，可以使TVP不同。例如，调制函数150的形状可以被改变，其中TVP1使用三角形调制函数150，TVP2使用正弦形函数等。进一步，通过改变用于确定调制形状的大小的调制参数，可以使TVP不同。例如，TVP1可以为Amax和Amin设置特定值(或标量)。TVP2可以将Amin改变为不同的值，而TVP3可以将Amax改变为不同的值，这对于改变Amid和跨度也有用。调制频率FM也可以在不同的TVP之间改变。再进一步，通过将调制函数150应用于强直刺激参数(例如，A、PW或F)中的不同的一个，可以使TVP不同。例如，TVP1可能涉及使用改变幅值的第一调制函数(150a，图7A)，TVP2可能涉及使用改变脉冲宽度的第二调制函数(150b，图7A)，以及TVP3可能涉及使用改变频率的第三调制函数。为了强调前面提出的观点，可以在不将调制函数150应用于其他强直刺激的情况下限定TVP，并且在这点上，可以以不一定涉及改变调制函数本身的其他方式来使TVP不同。在TVP算法170的执行期间要尝试的TVP可以基于临床经验(如基于先前的使用被理解为与影响患者的症状最相关的那些经验)来确定。
如上所提及那样，在将每个TVP应用于患者期间，可以进行一个或多个客观测量。这种测量结果可以包括例如由患者的IPG 100或ETS感测的ESG信号的一个或多个特征。这种ESG特征可以包括ECAP特征(如下面参考图9进一步具体解释的那样)、ECAP阈值、刺激伪影特征或背景信号特征。ECAP阈值被限定为IPG检测ECAP响应所需的最小幅值。还可以由TVP算法170使用指示患者的症状的其他客观测度，诸如SCS应用中的疼痛。这种客观测量可能不包括使用患者的IPG或ETS进行的测量。例如，EEG、心率、血压和呼吸率全部可以包括可由TVP算法170使用的客观测量结果。这种测量可以由除患者的IPG或ETS之外的医疗设备进行，并且可以被提供给执行TVP算法170的外部设备(例如，临床医生编程器70)。例如，如果血压被用作客观测量结果，则患者的血压读数可以被传输(通过有线或无线)到临床医生编程器70。患者的姿势的测量也可以包括客观测量，因为姿势可以影响患者的症状和最佳地应用于患者的治疗。在这方面，也可以查询IPG(图1)中的加速度计31。
在将每个TVP应用于患者期间，也可以进行一个或多个主观测量，这种主观测量取决于患者的反馈，并且因此本质上是主观的。这种主观测量结果可以由临床医生输入到临床医生程序设计器70中，使得它们可以被TVP算法170接收。也可以由患者使用临床医生编程器70或他的患者外部控制器60输入主观测量结果。
作为主观测量结果的示例，对于给定的TVP，患者可以提供指示TVP影响患者症状的程度的疼痛分数(例如，1指示很好的疼痛缓解以及10指示较差的疼痛缓解)。患者还可以对感觉的质量进行分级，或者提供关于TVP在解决或覆盖患者的症状方面表现如何的指示。简而言之，主观测量结果可以包括从患者提供的与患者的症状相关的各种评级。也可以由患者评价并与TVP算法170一起使用的其他主观测量结果包括：疼痛持续时间、疼痛发作的频率、疼痛发作的持续时间、疼痛发作的强度、疼痛发作期间疼痛区域的估计身体体积、患者特定的活动的持续时间(之前减少或受疼痛影响)、作为疼痛发作的触发的活动性、满意评级等。
附加地，主观测量结果可以包括各种阈值，诸如可以由患者感觉到刺激(感觉异常)的感觉异常阈值(Pth)、或者刺激太强的不适阈值(Dth)。例如，在每个TVP期间，可以调节刺激的幅值，其中感觉异常阈值包括患者可以感觉到刺激的最低幅值(或能量的其他度量)。不适阈值可以包括患者可以忍受的最高幅值(或能量的其他度量)。简而言之，Pth和Dth包括指示由患者感知到的刺激的强度的、用于指导TVP的调制参数的选择的刺激阈值。注意，TVPs也可以用于SCS亚感知治疗，这意味着没有由患者感知到刺激，但刺激仍随时间不断变化。
图9描述了可以由TVP算法170使用的、从可由患者的IPG或ETS测量的ECAP中收集的客观测量结果的另外细节，并且示出了时变调制对这些测量结果的影响。在这个示例中，特定的ECAP特征(即ECAP的曲线下的面积(μV*s)(“ECAP面积”))被测量为时间的函数。在图9中，为了便于说明，对来自几个刺激脉冲的几个面积值进行平均。正弦调制函数形状(参见图7A)被应用于具有0.5Hz的调制频率FM的强直刺激脉冲，其中正弦调制函数被应用于调制幅值(顶部)、脉冲宽度(中)和频率(底部)。如可以看出的那样，ECAP面积(其通常与ECAP的大小有关)以与调制函数的周期性相匹配的周期性变化。在其中调制产生具有更高脉冲幅值、更长脉冲宽度或更高频率的脉冲时段期间，ECAP面积更大；在其中调制产生具有较低脉冲幅值、较短脉冲宽度或较低频率的脉冲的时段期间，ECAP面积较小。尽管图9示出了ECAP区域作为相关特征，但是可以预期的是，其它ECAP特征(诸如上面提到的那些特征)将同样受到所施加的调制影响。
图9中的数据示出了可以在TVP算法170中使用的许多潜在的客观测量结果，诸如最大、最小和平均ECAP面积。同样，也可以使用ECAP区域之外的其他特征。还可以确定指示调制影响特征的程度的其他客观测量结果。最大和最小面积之间的差异(两者之间的跨度)提供了一种这样的测量结果。这个特征(或其他特征)的跨度可以使用平均值进行归一化，即(max–min)/avg。这可能是有用的，因为不同的调制方案可能不同地影响ECAP特征。例如，当图9中使用幅值调制时，平均值相对较低(1000)，但跨度(1500-500)较高，从而导致为1的归一化跨度。当使用脉宽调制时，平均值较高(1500)，但跨度较低(1750-1250)，从而导致为0.33的归一化跨度。当使用频率调制时，平均值仍然较高(1600)，并且跨度仍然较低(1700-1500)，从而导致为0.125的归一化跨度。这些归一化跨度指示，在这个示例中，幅值调制对所得到的ECAP产生最大的影响，根据情况，这对于患者来说可能是期望的，也可能不是期望的。脉宽调制对所得到的ECAP产生较小的影响，同时频率调制产生更小的影响。这当然可能是由于用于图9中示出的三种不同类型调制的特定调制参数。简而言之，客观测量结果可以包括量化所测量的响应中的方差程度(诸如ECAP特征中的方差)的任何度量。
图9还示出了对于给定的测度可能存在导致最佳临床结果的优选值。例如，当使用幅值调制时已知的是当ECAP面积在特定范围内变化时，诸如从800到1200，观察到最佳临床结果。当使用频率调制时还可以知道的是当ECAP面积在范围(例如，从1650到1700)内变化时，观察到最佳临床结果，如图9所示。在这点上，可以从图9中收集并在TVP算法170中使用的另一客观测度是特定调制方案在这种优选区域内产生ECAP区域(或其他特征)的程度。TVP算法170可以计算或确定量化了所得到的ECAP区域与这些优选区域或其他期望的ECAP区域阈值匹配的程度的拟合度量(另一客观测量结果)，或者从ESG内的ECAP响应中提取的任何其他特征的拟合度量。
一旦已经为所测试的每个TVP确定了相关的客观和/或主观测量结果，TVP算法170可以为每个计算分数，并且图10示出了简单的示例。在这个示例中，由该算法使用了一个客观的测量结果，特别是ECAP面积的归一化跨度，这在前面参考图9进行了解释。进一步，使用了两个主观测量结果，具体而言是疼痛分数和感知阈值Pth。同样，可以使用许多其他客观和/或主观测量结果，诸如前面描述的那些，并且这三种测量结果的使用仅提供了简单的示例。
在这个示例中，算法170根据测量结果计算TVP的分数，并且这可以以几种不同的方式发生。在图10中，三个测量结果通过各自乘以权重w1、w2和w3进行加权。TVP算法170中使用的权重的值可以根据经验设置，以强调每个测量结果在总分数计算中的重要性。在图10的示例中，w1＝1，w2＝-0.05以及w3＝-0.1，这通常倾向于将测量结果中的每个归一化到大致相同的幅值。权重w2和w3是负的，因为它们被应用于在较高数值下表示较差结果的测量结果(也就是说，将优选的是，疼痛分数和Pth较低)。在图10的分数计算示例中，经加权的测量结果然后被相加。在这个示例中，假设较高的分数值指示较好的结果，尽管较低的分数值也可以指示较好的性能，这取决于计算分数的方式。如果由TVP算法170使用单个测量结果，注意，每个TVP的分数可以由该单个测量结果来确定，或者包括该单个测量结果。
由TVP算法170示出TVP2包括对患者最有效的治疗(-0.35)，其次是TVP1(-0.57)、TVP4(-0.58)、和TVP3(-0.67)。因此，TVP算法170表明，TVP2提供了将被应用于患者的强直刺激参数的最佳调制函数150，并且因此应该被用于未来的患者。然而，TVP算法170可以不时地针对患者重复，以查看最终是否可以为患者确定更好的TVP。根据组织结疤(其可能在手术后多达6个月内发生)、电极引线在患者体内的迁移、或者为了利用由临床医生随着时间的推移开发的更新的TVP来测试患者，可能要保证患者的这种重新测试。
一旦在适配程序之后为患者选择了TVP，就可能期望继续调节TVP以闭环方式提供的调制。这可能是被保证的，因为在适配程序之后情况可能改变。如前所述，引线可能在患者体内迁移，或者疤痕组织可能会随着时间的推移导致所规定的刺激的功效方面的变化。进一步，根据不断改变电极和脊髓之间的实际距离的患者姿势或活动，可以保证对TVP的调节。呼吸和心率也可以改变这个距离。在一些患者中，这些变化可以产生背柱激活和用于患者可以感觉到的基于感觉异常的治疗和患者感觉不到的无感觉异常的治疗的刺激的治疗效果方面的变化。
图11示出了闭环TVP算法180，该闭环TVP算法可以有助于调节由所规定的TVP提供的调制。由于其闭环性质，预期的是闭环TVP算法180将作为患者的IPG或ETS中的软件运操作，并由这种设备中的控制器电路系统(例如，102，图6A)执行。也就是说，闭环算法180可以在不需要与外部设备(诸如临床医生程序70或患者外部控制器60(图5))通信的情况下操作。也就是说，在IPG或ETS中操作的TVP算法180也可以从这样的外部设备或其他外部源接收输入，如下面进一步解释的那样。
在步骤182中，假设闭环TVP算法180从用于患者的给定TVP(诸如使用之前描述的TVP算法170选择为对患者最有效的TVP)开始。而且，在此假设(尽管不是严格必需的)所规定的TVP由应用于至少一个强直刺激参数A、PW和f的调制函数150限定。调制函数150如前所述将具有特定的形状和调制参数，并且将调制强直刺激参数中的一个或多个。
在步骤184中，并且类似于关于TVP算法170所描述的内容，由闭环TVP算法180接收一个或多个测量结果。如前所述，测量结果可以包括一个或多个客观测量结果、和/或一个或多个主观测量结果，诸如之前描述的那些。在优选示例中，闭环TVP算法180将接收客观测量结果。这可能期望允许算法180自动操作，而不需要来自患者的主观输入。进一步，这种客观测量优选地是由IPG或ETS本身进行的那些测量，这再次允许算法180在IPG或ETS中更容易操作。也就是说，算法180可以从其他外部医疗设备接收客观测量结果，并且这种测量结果可以例如无线传输到IPG 100以供考虑。进一步，算法180还可以(例如，无线地)接收来自患者的主观测量结果。例如，患者可以将疼痛分数、感觉质量等级或其他定性因素或等级(患者特异性信息)输入到他的患者外部控制器60中，其又可以由IPG或ETS中的算法180接收作为主观测量结果。另外，在给定IPG或ETS与外部控制器60之间的通信容易的情况下，闭环TVP算法180也可以至少部分地在临床医生程控器70或外部控制器60中操作，同时由算法180确定的TVP调节被传送到IPG或ETS。
在步骤186中，算法180使用来自步骤184的一个或多个测量结果来计算TVP的分数，类似于之前结合TVP算法170所描述的内容。如前所述，分数可以由单个主观或客观测量结果来确定，或者包括单个主观或客观测量结果，诸如前面描述的ECAP面积度量。然后，在步骤186，可以通过算法评估所得到的分数，以查看TVP是否适当有效或需要调节。在这点上，算法180可以利用至少一个阈值来编程，并且可以使用该阈值来确定TVP的当前分数是否变得更差。假设较高的分数指示较好的结果，步骤186可以询问当前分数是否已经降到阈值以下(或者如果较低的分数是优选的，则询问当前分数是否高于阈值)。在另一示例中，可以使用限定上限和下限期望分数的两个阈值，从而有效地限定两个阈值之间的期望分数区域。如果分数太高(高于上限阈值)或太低(低于下限阈值)，则算法180可以得出结论TVP已经变得更差并且需要调节。
如果在步骤186处分数没有更差(例如，没有超过阈值)，则闭环算法180可以得出结论此时不需要TVP调节，并且可以在步骤190等待，直到需要重新进行另外的测量的时候。在一个示例中，步骤190可以包括时间延迟，例如10分钟，该事件延迟设置了算法180将进行测量并且潜在地进行TVP调节的频率。附加地或替代性地，在步骤190的算法可以等待表明已经发生了变化的事件的发生，从而使其与步骤184处另外的测量结果相关。仅在一个示例中，算法180可以接收来自IPG的加速度计31(图1)的输入，这允许算法180确定患者是否已经改变姿势或者正在参加特定活动。如上所述，姿势或活动变化可能影响刺激治疗，并保证刺激调节的需要。算法180还可以接收指示需要进行步骤184处的另外的测量结果的其他输入。
如果在步骤186分数更差(例如，超过阈值)，算法180可以进行到步骤188，在该步骤188可以进行对TVP的调节。在优选的示例中，算法180在步骤188将调节调制函数150的一方面，这可以包括改变调制的形状、改变一个或多个调制参数、和/或改变对其应用调制函数150的强直刺激参数(例如，通过将调制函数应用于脉冲宽度而不是幅值)。可以选择全新的调制函数，而不是在步骤188处调节所规定的调制函数150，尽管这实际上与调节原始调制函数没有什么不同。可以在步骤188调节的调制参数可以包括调制函数的跨度(例如，最大-最小)和调制函数的中间值(例如，mid)。例如，当将调制函数应用于强直刺激脉冲的频率时，Fmid(在调制的时段内平均化的平均频率(T＝1/FM)，或者对于非周期性调制函数在时间间隔内平均化的平均频率)可以在希望将分数保持在阈值带内、低于上限阈值或高于下限阈值时在步骤188中被调节。替代性地，频率跨度Fmax-Fmin可以是在步骤188中调节的参数、或者任何其他调制参数。
闭环TVP算法180在步骤188处对调制函数进行的调节优选地是智能的。例如，在步骤188进行的调节可以取决于在适配过程期间执行TVP算法170期间注意到的信息，该信息可以被编程到算法180中。在步骤188处进行的调节也可以依赖于原始规定的调制函数或者被其约束，使得任何调节不会过于激进地偏离这种原始函数。一旦在步骤188调节了调制函数，就可以在步骤184再次进行新的测量，以查看分数是否提高了。如果是，则算法180可以在步骤190等待，或者可以前进到在步骤188继续尝试另外的调制函数调节等。
在另一实施例中，步骤186中使用的一个或多个阈值可以基于用于确定分数的一个或多个测量的长期值自动更新。例如，如果ECAP面积是用于确定分数的唯一特征，则它可以在跨越1到5个连续调制时段(例如，1到5T＝1/FM)的短时间窗口上被平均化，而分数的阈值可以在跨越几分钟、几小时或几天(例如，>5T)的更长时间窗口上被平均化。这使得算法180能够适于由于患者体内的疾病进展、疤痕组织的发展和引线迁移而引起的变化。
所公开的技术的各方面(包括可在IPG或ETS中或在诸如临床医生编程器或外部控制器(诸如GUI 160、TVP算法170和闭环TVP算法180)的外部设备中实施的过程)可以被公式化并作为指令存储在与这样的设备相关联的计算机可读介质中，诸如磁、光或固态存储器中。具有这种存储的指令的计算机可读介质还可以包括可由临床医生程序员或外部控制器读取的设备，诸如在记忆棒或可移动盘中，并且可以驻留在其他地方。例如，计算机可读介质可以与服务器或任何其他计算机设备相关联，从而允许例如通过互联网将指令下载到临床医生程序员系统或外部控制器或下载到IPG或ETS。
尽管已经示出和描述了本发明的特定实施例，但是上述讨论并不旨在将本发明限制于这些实施例。对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种变化和修改。因此，本发明旨在覆盖可以落入由权利要求限定的本发明的精神和范围内的替代性方案、修改和等同物。

Claims (30)

1.一种用于确定用于具有可植入刺激器设备的患者的刺激的外部设备，包括：
控制电路系统，其被编程为
(a)将不同的调制函数应用于时不变脉冲参数，以产生多个不同的时变脉冲波形，其中所述调制函数中的每个调制函数调制所述时不变脉冲参数中的至少一个时不变脉冲参数；
(b)致使所述可植入刺激器设备通过所述可植入刺激器设备向所述患者施加所述时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形；
(c)获得施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形的至少一个测量结果；以及
(d)至少部分地基于所述至少一个测量结果，为所述患者选择所述时变脉冲波形中的一个或多个时变脉冲波形。
2.根据权利要求1所述的外部设备，其中对于所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形获得的所述至少一个测量结果指示所述时变脉冲波形对所述患者的有效性。
3.根据权利要求1或2所述的外部设备，其中所述时不变脉冲参数包括脉冲幅值、脉冲宽度和脉冲频率。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的外部设备，其中所述调制函数中的每个调制函数是周期性的，以周期性地调制所述时不变脉冲参数中的至少一个时不变脉冲参数。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的外部设备，其中所述调制函数中的至少一个调制函数是非周期性的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的外部设备，其中所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形的所述至少一个测量结果包括从所述患者获得的客观测量结果。
7.根据权利要求6所述的外部设备，其中所述至少一个客观测量结果是使用所述可植入刺激器设备获得的。
8.根据权利要求7所述的外部设备，其中所述至少一个客观测量结果包括从在所述可植入刺激器设备处感测到的脊髓电图(ESG)信号导出的至少一个特征，或者从在所述可植入刺激器设备处感测到的一个或多个诱发复合动作电位导出的至少一个特征。
9.根据权利要求6所述的外部设备，其中所述至少一个客观测量结果是使用与所述可植入刺激器设备分离的系统获得的。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的外部设备，其中所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形的所述至少一个测量结果包括基于来自所述患者的反馈确定的主观测量结果。
11.根据权利要求10所述的外部设备，其中所述至少一个主观测量结果包括从所述患者提供的与所述患者的症状相关的评级或指示由所述患者感知到的刺激的强度的刺激阈值。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的外部设备，其中所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形的所述至少一个测量结果包括从所述患者获得的至少一个客观测量结果和基于来自所述患者的反馈确定的至少一个主观测量结果。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的外部设备，其中步骤(d)包括
使用针对所述时变脉冲波形获得的所述至少一个测量结果来确定所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形的分数，以及
使用所确定的分数为所述患者选择所述时变脉冲波形中的一个或多个时变脉冲波形。
14.根据权利要求13所述的外部设备，其中针对所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形获得多个测量结果，其中当确定所述施加的时变脉冲波形中的每个时变脉冲波形的分数时，对所述多个测量结果中的每个测量结果进行加权。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的外部设备，其中所述控制电路系统还被编程为(e)利用所述时变脉冲波形中的所选择的一个或多个时变脉冲波形对所述可植入刺激器设备进行编程。
16.一种用于调节用于具有可植入刺激器设备的患者的刺激的外部设备，包括：
控制电路系统，其被编程为
(a)致使所述可植入刺激器设备向所述患者施加包括时变脉冲的波形，其中所述时变脉冲是使用调制函数调制脉冲的多个时不变脉冲参数中的至少一个时不变脉冲参数形成的，其中所述调制函数包括调制形状或确定所述调制形状的大小的调制参数中的至少一个；
(b)获得施加的波形的至少一个测量结果；
(c)使用所述至少一个测量结果来确定所述时变脉冲对所述患者的有效性；以及
(d)如果所述时变脉冲无效，则调节所述调制函数以调节施加到所述患者的所述时变脉冲。
17.根据权利要求16所述的外部设备，其中针对所述波形获得的所述至少一个测量结果指示所述时变脉冲对所述患者的有效性。
18.根据权利要求16或17所述的外部设备，其中所述控制电路系统还被编程为(e)重复步骤(a)至(d)。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的外部设备，其中所述时不变脉冲参数包括脉冲幅值、脉冲宽度和脉冲频率。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的外部设备，其中所述调制函数是周期性的，以周期性地调制所述至少一个时不变脉冲参数。
21.根据权利要求16至19中任一项所述的外部设备，其中所述调制函数是非周期性的。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的外部设备，其中所述施加的波形的所述至少一个测量结果包括从所述患者获得的客观测量结果。
23.根据权利要求22所述的外部设备，其中所述至少一个客观测量结果包括从在所述可植入刺激器设备处感测到的脊髓电图(ESG)信号导出的至少一个特征，或者从在所述可植入刺激器设备处感测到的一个或多个诱发复合动作电位导出的至少一个特征。
24.根据权利要求22所述的外部设备，其中所述至少一个客观测量结果是使用与所述可植入刺激器设备分离的系统获得的。
25.根据权利要求16至21中任一项所述的外部设备，其中所述施加的波形的所述至少一个测量结果包括基于来自所述患者的反馈确定的主观测量结果。
26.根据权利要求25所述的外部设备，其中所述至少一个主观测量结果包括从所述患者提供的与所述患者的症状相关的评级或指示由所述患者感知到的刺激的强度的刺激阈值。
27.根据权利要求16至21中任一项所述的外部设备，其中所述施加的波形的所述至少一个测量结果包括从所述患者获得的至少一个客观测量结果和基于来自所述患者的反馈确定的至少一个主观测量结果。
28.根据权利要求16至27中任一项所述的外部设备，其中步骤(c)包括
使用所述至少一个测量结果来确定所述施加的波形的分数，以及
使用所述分数确定所述时变脉冲对所述患者的有效性。
29.根据权利要求28所述的外部设备，其中针对所述施加的波形获得多个测量结果，其中当确定所述施加的时变脉冲的分数时，对所述多个测量结果中的每个测量结果进行加权。
30.根据权利要求16至29中任一项所述的外部设备，其中，通过调节所述调制形状、或者通过调节所述调制参数中的一个或多个调制参数、或者通过调节所述调制函数调制的所述多个时不变脉冲参数中的至少一个时不变脉冲参数，来调节所述调制函数。
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