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CN114761011A - 用作jak1抑制剂的取代的(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基化合物 - Google Patents

用作jak1抑制剂的取代的(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基化合物 Download PDF

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CN114761011A
CN114761011A CN202080074639.8A CN202080074639A CN114761011A CN 114761011 A CN114761011 A CN 114761011A CN 202080074639 A CN202080074639 A CN 202080074639A CN 114761011 A CN114761011 A CN 114761011A
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CN
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jak1
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苏西平
梁熙
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Kenworth Co
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Kenworth Co
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Abstract

本公开提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。本文描述了变量R、R1‑R3和A环。A可以是环己基环。化合物是JAK1激酶的抑制剂并且可用于治疗患者中的过敏性、炎性或自身免疫性病症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其盐。本公开还提供了包含式I的化合物的药物制剂。

Description

用作JAK1抑制剂的取代的(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)氨 基化合物
相关申请的引证
本申请是要求于2019年8月26日提交的美国临时申请号62/891,706的优先权的PCT申请，其内容以其整体通过引证结合于本文中。
技术领域
本公开提供了用作JAK1抑制剂的取代的(7H-吡咯并-[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基化合物及其药学上可接受的盐。本公开还提供了包含此类化合物的药物组合物和剂型。本公开进一步提供了用本公开的(7H-吡咯并-[2,3-D]嘧啶-4-基)氨基化合物治疗某些过敏性、炎性以及自身免疫性病症的方法。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白中特定残基的磷酸化的酶，并且被广泛地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过表达、或不适当的调节、失调或去调节、以及生长因子或细胞因子的过量或不足产生引起的不适当的激酶活性已经涉及许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏症、哮喘和其他呼吸道疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢紊乱、以及神经性和神经退行性病症。
JAK(Janus相关激酶)家族包括四个非受体酪氨酸激酶，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们在细胞因子信号传导和生长因子介导的信号转导中起着关键性作用。在结合至其受体时，细胞因子激活JAK，然后JAK使细胞因子受体磷酸化，由此创建用于信号传导分子(值得注意地，最终导致基因表达的信号换能器和转录(STAT)家族的激活因子的成员)的对接位点。已知许多细胞因子激活JAK家族。
除其他之外，JAK1激酶与I型干扰素受体(例如，IFNα)、II型干扰素受体(例如，IFNγ)、共同γ链yc(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)、以及白细胞介素-6家族(IL-10、IL-13和IL-22)相互作用。在这些细胞因子结合至其受体之后，发生受体低聚化，导致相关JAK激酶的细胞质尾部移动到附近并且促进JAK激酶上的酪氨酸残基的转磷酸化和激活。磷酸化的JAK激酶结合并激活不同的STAT蛋白。然后，这些STAT蛋白二聚化并易位至细胞核，在那里它们作为信号传导分子和转录因子起作用，并最终与细胞因子应答基因的启动子中存在的特定DNA序列结合。多种免疫缺陷和自身免疫性疾病，诸如过敏症、哮喘、斑秃、移植(同种异体移植物)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、以及实体和血液癌症是由JAK/STAT通路中的信号破坏引起的。
JAK1的重要元件是在受体的不同亚单位的胞内结构域处与其他JAK激酶配对的能力。例如，JAK3与不同细胞因子受体的共同γ链(yc)相关联。已经表明JAK1比JAK3显性，并且尽管JAK3有活性，JAK1的抑制足以使通过共同的γ链的信号传导失去活性。因此，JAK1的选择性抑制可以足以经由JAK1/JAK3-STAT途径治疗与细胞因子信号传导相关联的许多炎性和自身免疫性疾病。
迄今为止几乎没有选择性JAK1抑制剂，这些抑制剂对其他JAK激酶几乎没有或没有脱靶活性。被鉴定为JAK1选择性抑制剂的化合物仅表现出小的JAK1选择性。因此，需要开发高度有效的和选择性的JAK1抑制剂来治疗JAK1相关的病症，包括过敏性、炎性和自身免疫性病症。
发明内容
本公开提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐
Figure BDA0003614028700000021
在式I内，变量R、R1-R3和环A具有以下定义。
R是C1-C6烷基，其任选地被卤素、氰基或氨基取代。
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基和(4至6元杂环)C0-C2烷基。
R3是C1-C4烷基。该4至6元杂环是饱和的、部分不饱和的、或不饱和的，并且包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。优选4至6元杂环中不超过一个杂原子是O或S。
环A，
Figure BDA0003614028700000031
是C3-C7环烷基或具有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基环。例如，环A可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
Figure BDA0003614028700000032
或其药学上可接受的盐。在式I内，变量R、R1和R2带有以下定义。
R是C1-C6烷基，其任选地被卤素、氰基或氨基取代。
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
本公开还包括药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
本公开包括治疗患者中的过敏性、炎性或自身免疫性病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其盐。式I的化合物可以是药物制剂的形式。
具体实施方式
术语
使用标准命名来描述本公开的化合物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。除非上下文清楚地禁止，否则每个化合物名称包括作为该化合物的所有药学上可接受的盐的该化合物的游离酸或游离碱形式。
短语“式I的化合物”涵盖满足式I的所有化合物，包括任何对映异构体、外消旋体和立体异构体，以及此类化合物的所有药学上可接受的盐，并且还包括式I的所有亚属组，除非由其中使用该短语的上下文清楚地禁止。式I包括式IA和式IB。
术语“一个”和“一种”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所指项。术语“或”是指“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应被解释为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。除非本文中另外指出，数值范围的列举仅旨在用作单独地提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值如同其在本文中单独地列举一样被结合到说明书中。所有范围的端点包括在范围内并且可独立地组合。除非本文中另有指示或者上下文另有明确冲突，否则，可以以合适的顺序执行在本文中描述的所有方法。任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明并且不对本公开的范围造成限制，除非另外要求。说明书中的语言不应被解释为指示任何未要求保护的元件对于本文所使用的实践是必不可少的。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
“活性剂”是指一种化合物(包括本文公开的化合物)、元素或混合物，当其单独或与另一种化合物、元素或混合物组合向患者施用时，直接或间接地对患者有生理效应。间接生理效应可能通过代谢物或其他间接机制发生。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CH2CF3通过亚甲基(CH2)的碳连接。
“烷基”是支链或直链饱和脂肪烃基团，具有特定数量的碳原子，通常为1至约8个碳原子。术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其他实施方式包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。
“环烷基”是饱和单环烃基，具有指定数量的碳原子，通常为约3至约8个碳原子。单环环烷基通常具有3至约6个环原子。C3-C6环烷基表示具有3、4、5或6个碳原子的环烷基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基包括不具有取代基的环烷基。环烷基包括具有1至4个烷基取代基(例如，1、2、3或4个取代基)的环烷基。在一些实施方式中，环烷基包括具有3至6个碳环原子和0至2个烷基取代基的环烷基，例如(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是氟、氯、溴和碘中的任何一种。
术语“杂环烷基”是指通常具有3至7个环原子的饱和环基团，其中1或2个环原子独立地选自N、O和S：杂环烷基的实例包括吖庚因、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡喃基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
术语“杂环基”是指含有至少一个选自N、O和S的环杂原子的环状基团。杂环基可以是完全饱和的，即杂环烷基，部分不饱和的，例如杂环烯基，或芳香族的，例如杂芳基。杂环基可以包含一个环，该环具有4至7个环成员和一个、两个、三个或四个独立地选自N、O和S的杂原子。优选不超过两个杂原子是O或S并且O和S原子不相邻。杂环基也可以含有两个稠环或两个螺环取向的环；二环杂环基中只要一个环含有杂原子即可。
术语“取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢由来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，原子上的2个氢被替代。当氧代基团取代芳族部分时，相应的部分不饱和环替代芳族环。例如，被氧代取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意指足够强健以经受住从反应混合物中分离并且随后配制成有效治疗剂的化合物。除非另外指明，否则取代基被命名为核心结构。例如，应当理解，当氨基烷基作为可能的取代基列出时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂诸如式I的化合物或盐以及至少一种其他物质诸如赋形剂的组合物。药物组合物符合美国FDA对人类或非人类药物的良好生产规范(GMP)标准。
“药学上可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中通过制造其无机和有机的、无毒的、酸或碱加成盐来修饰母体化合物。本发明化合物的盐可通过常规化学方法由含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备。此类反应典型地在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)等制备的盐。
“赋形剂”是在制备药物组合物中有用的非活性成分，其通常是安全、无毒的，并且不是生物学上或其他方面不期望的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。
应用于本公开的药物组合物的术语“载体”是指稀释剂、赋形剂或连同其提供活性化合物的媒介。赋形剂是在制备药物组合物中有用的非活性成分，其通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗可以包括现有状况的治疗，诸如疾病或病症、预防药或预防性治疗或诊断性治疗。在一些实施方式中，该患者是人类患者。在某些实施方式中，该患者是伴侣动物(companion animal)，诸如猫或狗，或家畜动物(livestock animal)，诸如马、牛或猪。
“将式I的化合物与至少一种另外的活性剂一起施用”是指式I的化合物和另外的活性剂以单一剂型同时提供，以分开的剂型随附(concomitant，相伴)提供，或以分开的剂型提供以用于施用，分开一段时间是在式I的化合物和至少一种另外的活性剂两者都在患者的血流内的时间内。式I的化合物和另外的活性剂不需要由相同的医疗护理人员开处方用于患者。另外的一种或多种活性剂不需要处方。式I的化合物或至少一种另外的活性剂的施用可以经由任何适合的途径发生，例如口服片剂、口服胶囊、口服液体、吸入、注射、栓剂或局部接触。
如在本文中所使用的，“治疗”包括提供式I的化合物，作为仅有的活性剂或与至少一种另外的活性剂一起，其足以：(a)抑制疾病，即，阻止其发展；和(b)缓解疾病，即，使疾病消退。“治疗(treating)和治疗(treatment)”还意指向患有细菌感染的患者提供治疗有效量的式I的化合物，作为唯一的活性剂或与至少一种另外的活性剂一起。
本公开的式I的化合物或组合物的“治疗有效量”意指当施用至患者时有效地提供治疗益处(诸如症状的改善)的量，例如有效地减少炎性病症的症状的量。例如，具有炎性病症的患者可以呈现升高水平的某些肝酶或升高的白细胞计数。因此，治疗有效量是足以提供升高的肝酶水平或白细胞计数的显著减少的量，或足以提供肝酶水平或白细胞计数返回到正常范围的量。
化学描述
式I包括其所有子式。在某些情况下，式I的化合物可以包含一个或多个不对称元素，诸如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子，使得这些化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称元素的化合物，这些化合物可以另外是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解包括所有光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式出现，化合物的所有异构体形式包括在本公开中。在这些情况下，单一对映异构体(即，光学活性形式)可以通过不对称合成、从光学纯的前体合成或通过外消旋体的拆分来获得。外消旋体的拆分也可以通过常规方法完成，诸如在拆分剂存在下结晶或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。
当化合物以多种互变异构形式存在时，本公开不限于任何一种特定的互变异构体，而是包括所有的互变异构形式。
本公开旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过一般实例，并且没有限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C和14C。
本文使用包括变量例如R、R1、R2、和R3的通式描述了某些化合物。除非另外指明，否则此类式内的每个变量是独立于其他变量来定义的。因此，如果基团据说被取代，例如被0至2个R*取代，那么该基团可以被至多两个R*基团取代，并且R*在每次出现时独立地选自R*的定义。同样，取代基和/或变量的组合只有在此类组合产生稳定的化合物时才是可允许的。
除了上述式I和IA的化合物之外，本公开还包括式I和IA的化合物，其中对于式I和IA中的变量，满足以下条件中的一个或多个。本公开的实施方式包括下面列出的条件的任何组合，只要产生稳定的化合物。
Figure BDA0003614028700000081
本公开包括具有产生稳定化合物的以下列出的变量定义的任何组合的化合物。
在式I或IA中，R是C1-C6烷基，其任选地由卤素、氰基或氨基取代。
在式I或IA中，R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
本公开也包括式Ia的立体化学(stereochemistry)的化合物。
Figure BDA0003614028700000082
在式IB中，R是任选地由卤素、氰基或氨基取代的C1-C6烷基。
在式IB中，R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
变量R
本公开包括任何上式的化合物和盐，其中R带有任何以下定义：
(a)R是C1-C6烷基，其任选地由卤素、氰基或氨基取代。
(b)R是由氟、氯、溴或碘取代的C1-C6烷基。
(c)R是由氰基或氨基取代的C1-C6烷基。
(d)R是甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(e)R是由氟、氯、溴或碘取代的甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(f)R是由氰基或氨基取代的甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基、或己基。
(g)R是-CH2CN或-CH2CF3。
变量R1
本公开包括任何上式的化合物和盐，其中R1带有任何以下定义：
(a)R1是氢。
(b)R1是任选地由卤素、氰基或氨基取代的C1-C6烷基。
(c)R1是由氟、氯、溴或碘取代的C1-C6烷基。
(d)R1是由氰基或氨基取代的C1-C6烷基。
(e)R1是甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(f)R1是由氟、氯、溴或碘取代的甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(g)R1是由氰基或氨基取代的甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基、或己基。
(h)R1是-CH2CN或-CH2CF3。
(i)R1是任选地由卤素、氰基或氨基取代的(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
(j)R1是由氟、氯、溴或碘取代的(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
(k)R1是由氰基或氨基取代的(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
(l)R1是C3-C6环烷基。
(m)R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(n)R1是氢、C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(四氢呋喃基)C0-C2烷基、(呋喃基)C0-C2烷基、(吡咯烷基)C0-C2烷基、(吡咯基)C0-C2烷基、(噻吩基)C0-C2烷基、(咪唑基)C0-C2烷基、(噁唑基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基或(吡嗪基烷基)C0-C2烷基。
(o)R1是由氟、氯、溴或碘取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(p)R1是由氰基或氨基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(q)R1是(C3-C6环烷基)C1-烷基。
(r)R1是(C3-C6环烷基)C2-烷基。
变量R2
本公开包括任何上式的化合物和盐，其中R2带有任何以下定义：
(a)R2是氢。
(b)R2是任选地由卤素、氰基或氨基取代的C1-C6烷基。
(c)R2是由氟、氯、溴或碘取代的C1-C6烷基。
(d)R2是由氰基或氨基取代的C1-C6烷基。
(e)R2是甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(f)R2是由氟、氯、溴或碘取代的甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(g)R2是由氰基或氨基取代的甲基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。
(h)R2是-CH2CN或-CH2CF3。
(i)R2是任选地由卤素、氰基或氨基取代的(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
(j)R2是由氟、氯、溴或碘取代的(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
(k)R2是由氰基或氨基取代的(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
(l)R2是C3-C6环烷基。
(m)R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(n)R2是由氟、氯、溴或碘取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(o)R2是由氰基或氨基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(p)R2是(C3-C6环烷基)C1-烷基。
(q)R2是(C3-C6环烷基)C2-烷基。
药物组合物
本文公开的化合物可以作为纯的化学品施用，但优选作为药物组合物施用。因此，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含式I的化合物或药学上可接受的盐，连同至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以包含式I的化合物或盐作为唯一的活性剂，或可以包含一种或多种另外的活性剂。
本文公开的化合物可以是口服、局部、静脉内、肌内、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、经皮、经由颊部施用、直肠、作为眼用溶液、或通过其他方式以包含常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂施用的。药物组合物可以配制为任何药学上有用的形式，例如气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂或眼用溶液。一些剂型(诸如片剂和胶囊)细分成适当大小的单位剂量，其包含适当量的活性组分，例如达到期望目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合于向正在治疗的患者施用。载体可以是惰性的，或者它可以具有其自身的药物益处。与化合物结合使用的载体的量足以提供用于每单位剂量的化合物施用的材料的实际量。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以以多于一种类别列出，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂并且在其他制剂中用作稀释剂。示例性药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、黄蓍胶粉、麦芽、明胶；滑石和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其基本上不干扰本文描述的化合物的活性。
药物组合物可以配制用于口服施用。这些组合物包含0.1至99重量％(wt.％)的本公开的式I的化合物并且通常至少约5wt.％的本公开的式I的化合物。一些实施方式包含约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的本公开的式I的化合物。
本公开的化合物还可以被配制用于静脉内施用。式I化合物的静脉内制剂可以包括表面稳定剂(诸如聚维酮或葡聚糖)、表面活性剂、防腐剂、pH调节剂、生理盐水或蔗糖中的一种或多种。本公开的可注射或静脉内制剂可以包括0.25mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、5mg/mL、10mg/mL或15mg/ml的本公开的式I化合物。
治疗方法
治疗患者中的过敏性、炎性或自身免疫性病症的方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。如本文描述的化合物可以作为唯一的活性剂提供，或可以与一种或多种另外的活性剂一起提供。
在一些实施方式中，治疗患者中的瘙痒、过敏性皮炎、湿疹、或牛皮癣的方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物。
式I的化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物可以用于治疗多种病况或疾病，诸如：
过敏反应，包括哺乳动物中的过敏性皮炎，包括马过敏性疾病，诸如马的叮咬过敏、夏季湿疹以及库蚊叮痒综合症(sweet itch，甜痒)；
关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年关节炎和牛皮癣关节炎；
哮喘和其他阻塞性气道疾病，包括慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病；
自身免疫性疾病或病症，包括被指定为单器官或单细胞类型自身免疫性病症的那些，例如桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，被指定为涉及全身性自身免疫性病症的那些，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、莱特尔综合征、多肌炎-皮肌炎、系统性硬化症、结节性多动脉炎、多发性硬化症和大疱性类天疱疮，以及另外的自身免疫性疾病，其可以是基于O-细胞(体液)或基于T-细胞的，包括科根综合征(Cogan's syndrome)、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或青少年发作糖尿病和甲状腺炎；
癌症或肿瘤，包括消化道癌/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞肿瘤和鳞状细胞癌)、乳癌和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤(包括口服和转移性黑素瘤)、卡波西肉瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、骨髓增生性病症、增生性糖尿病性视网膜病变和血管发生相关性病症(包括实体瘤)；
糖尿病，包括I型糖尿病和来自糖尿病的并发症；
眼部疾病、病症或病况，包括眼部的自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(包括与贝切特病相关的葡萄膜炎和透镜诱导的葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑瘤、眼前果蝇、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren'sulcer)、巩膜炎、格雷夫眼科病、沃格特-小柳叶甲-原田综合征、干性角膜结膜炎(干眼)、小水泡、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌眼科病、交感性眼炎、过敏性结膜炎以及眼部新血管形成；
肠道炎症、过敏症或病况，包括克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎和肥大细胞增多症；
神经退行性疾病，包括运动神经元疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、脑缺血、或由创伤性损伤、罢工、谷氨酸神经毒性或低氧引起的神经退行性疾病；中风缺血/再灌注损伤、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧和血小板聚集；
皮肤病、病况或病症，包括特应性皮炎、过敏性皮炎、湿疹、牛皮癣、硬皮病、瘙痒和其他瘙痒病况；以及
移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主疾病、器官和细胞移植排斥，诸如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、岛、肾、肢、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管，以及异种移植。
本发明的化合物是具有针对JAK1的选择性功效的JAK抑制剂。在一些实施方式中，超过40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％的JAK1活性在人类或非人类患者中被抑制。
在某些实施方式中，相比于JAK2的活性，本公开的化合物优先地抑制JAK1的活性。例如，优先抑制可以通过JAK1/JAK2效力比(potency ratio)测量，其定义为JAK1抑制的IC50与JAK2抑制的IC50的反比。在某些实施方式中，JAK1/JAK2效力比是至少30、35、40、45、50、55、60、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、85或更大。在其他实施方式中，JAK1/JAK2效力比是约30至约85、约40至约85、约50至约85、约60至约85或约70至约85。在一些实施方式中，JAK1和/或JAK2抑制的IC50是在酶测定中测量的。在某些实施方式中，JAK1抑制的IC50通过离体抑制IL6刺激的STAT3磷酸化来测量，例如，使用来自施用式I的化合物的受试者的样品(例如，血液实例)。在某些实施方式中，JAK2抑制的IC50通过离体抑制EPO刺激的STAT5磷酸化来测量，例如，使用来自受试者的样品(例如，血液实例)，该受试者施用了式I的化合物。
在某些实施方式中，相比于JAK3的活性，本公开的化合物优先地抑制JAK1的活性。例如，优先抑制可以通过JAK1/JAK3效力比测量，其定义为JAK1抑制的IC50与JAK3抑制的IC50的反比。在某些实施方式中，该JAK1/JAK3效力比是至少3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、56、57、58、59、60、65、70或更大。在其他实施方式中，JAK1/JAK3效力比是约3至约70、约10至约70、约20至约70、约30至约70、约40至约70、约50至约70或约60至约70。在一些实施方式中，JAK1和/或JAK3抑制的IC50是在酶测定中测量的。在某些实施方式中，JAK1抑制的IC50通过离体抑制IL6刺激的STAT3磷酸化来测量，例如，使用来自施用式I的受试者的样品(例如，血液实例)。在某些实施方式中，该患者(例如，人类)需要治疗通过抑制JAK1活性可治疗的病况。在某些实施方式中，该病况是通过患者(例如，人类)中的JAK1活性的系统性抑制可治疗的。此类病况可以包括炎性疾病/病症、或自身免疫性疾病/病症。
本文公开的药物组合物可用于治疗人和非人患者。非人类患者包括例如家畜动物和伴侣动物。
如由本公开提供的药物组合物的有效量可以是足以引起以下的量：(a)引起病症的消退；或(b)引起病症的治愈，(c)降低病症的至少一种症状的严重性，或(d)显著降低处于病症风险的无症状患者发生病症症状的可能性或显著降低病症症状的严重性(如果它们发生的话)。抑制病症的进展或引起病症的消退所需的药物组合物的量包括有效阻止症状恶化或减轻由受影响患者经历的症状的量。可替代地，炎性或过敏症状的进展的停止或消退可以由该疾病的若干标记物中的任一种来指示。
治疗方法包括向患者提供某些剂量的式I的化合物。约0.1mg至约140mg/千克体重/天的每种活性剂的剂量水平在上述病况的治疗中是有用的(约0.5mg至约7g/患者/天)。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的患者和具体施用模式而变化。在某些实施方式中，将25mg至500mg、或25mg至200mg的式I的化合物每日提供给患者。剂量的频率还可以取决于所使用的化合物以及所治疗的具体疾病而变化。然而，对于最过敏、炎性或自身免疫性病症的治疗，优选每日4次或更少的给药方案，并且特别优选每日1或2次的给药方案。
然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合以及经历治疗的患者中具体疾病的严重性。
实施例
缩写
ACN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
HEPES (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
IS 内部标准
一般方法
试剂和溶剂是标准商品级。它们无需进一步纯化而使用，除非在实施例中隐含地特别提及纯化。以下反应方案说明了本公开的化合物的通用合成程序。通过在这些方案中描述的程序或通过本领域普通技术人员已知的程序来制备所有起始材料。
1H NMR(400MHz)光谱在Bruker光谱仪上在室温下用TMS或残余溶剂峰作为内标记录。线位置或倍数以(δ)给出，并且耦合常数(J)以赫兹(Hz)的绝对值给出。1HNMR光谱中的多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br或宽(加宽)。
LC-MS在装备有LC-20AD或30AD泵、SPD-M20A PDA和Alltech3300ELSD的ShimadzuLCMS-2020上进行；流动相：A：水(0.1％甲酸)，B：ACN；运行5分钟；柱：Sepax BR-C18 4.6*50mm，3μm；流速：1.0ml/min；烘箱温度：40℃；梯度：20％B持续0.2分钟，在1.8分钟内增加至70％B，70％B持续2.8分钟，在0.2分钟内返回至20％B，20％B持续2分钟。
实施例1.化合物的合成
化合物1-4是根据方案I合成的。
方案I
Figure BDA0003614028700000161
Cmp.B的合成.向DMF(15mL)中的Cmp.A(2.25g，9.89mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.55g，19.78mmol)和4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.19g，10.38mmol)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。向该反应混合物中添加水和萃取的乙酸乙酯(50ml)。用盐水(3x 40ml)洗涤有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法(用在己烷(50％)和二氯甲烷(50％)中的5％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到Cmp.B(2.7g，产率56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27-1.38(m,4H),1.45(s,9H),1.76-1.79(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.38(s,3H),3.13(s,3H),3.40-3.45(m,1H),4.40-4.42(m,1H),4.66-4.72(m,1H),6.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.29(s,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),8.37(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C25H33N5O4S计算得：499.23，实测值为500.5。
Cmp.C的合成.向甲醇(50ml)中的Cmp.B(2.7g，5.41mmol)的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(2.27g，54.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将该反应混合物在减压下进行浓缩。添加水(10ml)并且将该混合物用2M盐酸调节至pH＝6.0，过滤并且收集固体。将固体用乙醚(20ml)洗涤并且干燥以得到Cmp.B(1.53g，产率81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29-1.36(m,2H),1.39(s,9H),1.63-1.75(m,4H),1.86-1.89(m,2H),3.15(s,3H),3.27-3.30(m,1H),4.66-4.68(m,1H),6.52(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.12(m,1H),8.08(s,1H),11.58(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C18H27N5O2计算得：345.22，实测值为346.3。
Cmp.D的合成.向4M盐酸的甲醇(60ml)中的Cmp.C(1.53g，4.43mmol)的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩。将固体用乙醚(20ml)洗涤并且干燥以得到Cmp.D(960mg，产率90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.65-1.72(m,2H),1.84-1.89(m,4H),2.08-2.10(m,2H),3.08-3.09(m,1H),3.34(s,3H),4.46-4.54(m,1H),6.89(s,1H),7.47(s,1H),8.28-8.35(m,3H),12.88(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C13H19N5计算得：345.16，实测值为245.9。
1的合成.向N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的Cmp.D(150mg，0.61mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(393.4mg，3.05mmol)和甲基氨基甲酰氯(methylcarbamic chloride)(70.7mg，0.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法(用在甲醇中的8％二氯甲烷洗脱)进行纯化以得到呈白色固体的1(83.3mg，产率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24-1.31(m,2H),1.64-1.72(m,4H),1.89-1.92(m,2H),2.54(d,J＝4.4Hz,3H),3.16(s,3H),3.38-3.42(m,1H),4.68(s,1H),5.59-5.63(m,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.52-6.53(m,1H),7.10-7.12(m,1H),8.08(s,1H),11.58(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C15H22N6O计算得：302.19，实测值为302.9。
2的合成.向N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的Cmp.D(145mg，0.59mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(380.6mg，2.95mmol)和异氰酰基乙烷(62mg，0.88mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将所得混合物加入水(15ml)中，过滤并收集固体。将固体用乙醚(20ml)洗涤并干燥以得到呈白色固体的2(105.5mg，产率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.23-1.33(m,2H),1.64-1.78(m,4H),1.89-1.93(m,2H),2.97-3.03(m,2H),3.16(s,3H),3.36-3.43(m,1H),4.68(s,1H),5.64-5.70(m,2H),6.52-6.53(m,1H),7.11(t,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,1H),11.58(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C16H24N6O计算得：316.2，实测值为317.0。
3的合成.向N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的Cmp.D(150mg，0.61mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(393.4mg，3.05mmol)和1-异氰酰基丙烷(78mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将所得混合物加入水(15ml)中，过滤并收集固体。将固体用乙醚(20ml)洗涤并通过硅胶色谱法(用在甲醇中的7％二氯甲烷洗脱)纯化，以提供呈白色固体的3(105.3mg，产率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.83(t,J＝7.2Hz,3H),1.24-1.30(m,2H),1.34-1.41(m,2H),1.64-1.75(m,4H),1.90-1.93(m,2H),2.91-2.96(m,2H),3.16(s,3H),3.36-3.42(m,1H),4.68-4.70(m,1H),5.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.76(m,1H),6.52-6.54(m,1H),7.10-7.12(m,1H),8.08(s,1H),11.58(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C17H26N6O计算得：330.22，实测值为331.3。
4的合成.向N,N-二甲基甲酰胺(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的Cmp.D(130mg，0.53mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(341.8mg，2.65mmol)和2-异氰酰基丙烷(54mg，0.64mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将所得混合物加入水(15ml)中，过滤并收集固体。将固体用乙醚(20ml)洗涤并通过硅胶色谱法(用在甲醇中的7％二氯甲烷洗脱)纯化，以提供呈白色固体的4(103.5mg，产率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.02(d,J＝6.4Hz,6H),1.21-1.32(m,2H),1.64-1.74(m,4H),1.90-1.93(m,2H),3.16(s,3H),3.37-3.41(m,1H),3.63-3.68(m,1H),4.68(s,1H),5.54-5.57(m,2H),6.52-6.53(m,1H),7.10-7.12(m,1H),8.08(s,1H),11.57(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C17H26N6O计算得：330.22，实测值为331.3。
根据方案II合成化合物5。
方案II
Figure BDA0003614028700000181
Cmp.E的合成.在0℃下，向N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的2-氨基乙腈盐酸盐(1g，10.87mmol)的搅拌溶液中添加吡啶(1.03g，13.04mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(4-nitrophenyl carbonochloridate)(2.6g，13.04mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌15min并且在室温下继续搅拌过夜。TLC显示反应完成。向反应混合物中加入水和萃取的乙酸乙酯(80ml)。将有机物用盐水(3x 50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，并且在减压下浓缩，以获得粗制残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法(用在己烷中的10％-30％乙酸乙酯洗脱)进行纯化，以获得Cmp.E(500mg，产率21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.26(d,J＝6.0Hz,2H),7.46-7.48(m,2H),8.28-8.30(m,2H),8.81-8.24(m,1H)。
5的合成.向N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的Cmp.D(250mg，1.02mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(658mg，5.10mmol)和4-硝基苯基(氰基甲基)氨基甲酸酯(纯度88％，通过1H NMR)(306mg，1.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以提供粗制残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法(用在甲醇中的7％二氯甲烷洗脱)纯化，以提供呈白色固体的5(118.9mg，产率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.38(m,2H),1.65-1.76(m,4H),1.91-1.94(m,2H),3.16(s,3H),3.42-3.46(m,1H),4.03(d,J＝6.0Hz,2H),4.69(s,1H),6.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(d,J＝6.0Hz,1H),6.53-6.54(m,1H),7.11-7.12(m,1H),8.09(s,1H),11.59(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C16H21N7O计算得：327.18，实测值为328.3。
根据方案III合成化合物6。
方案III
Figure BDA0003614028700000191
Cmp.F的合成.在0℃下，向乙酸乙酯(50ml)中的2,2,2-三氟乙胺(1g，10.10mmol)的搅拌溶液中添加三甲胺(255mg，2.52mmol)和三光气(1.49g，5.05mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌30min并且在室温下继续搅拌1h并且回流5h。TLC显示反应完成。将该反应混合物在减压下进行浓缩以提供粗制Cmp.F(1g，粗制品)，为黄色油。
6的合成.向N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的Cmp.D(250mg，1.02mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(526mg，4.08mmol)和1,1,1-三氟-2-异氰酰基乙烷(191mg，1.53mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以提供粗制残余物，将其通过硅胶快速柱色谱法(用在甲醇中的7％二氯甲烷洗脱)纯化，以提供呈白色固体的6(107.2mg，产率28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.36(m,2H),1.66-1.77(m,4H),1.92-1.94(m,2H),3.16(s,3H),3.43-3.45(m,1H),3.77-3.86(m,2H),4.68(s,1H),6.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.35-6.39(m,1H),6.55(s,1H),7.13-7.14(m,1H),8.10(s,1H),11.63(s,1H)；LC-MS：(ES+)：m/z[M+H]+，对于C16H21F3N6O计算得：370.17，实测值为371.3。
以下式I的化合物(在表1中)通过在方案I-III中示出的方法制备。
Figure BDA0003614028700000201
实施例2.抗JAK家族激酶的效力
A.JAK1、JAK2以及JAK3酶测定
JAK1/JAK2效力比，定义为JAK1的IC50值相对于JAK2的反比，为约至少30，并且在一些情况下为50至85或更高。JAK1/JAK3效力比，定义为JAK1的IC50值相对于JAK3的反比，为约至少3，并且在一些情况下为40至70或更高。
这些测定结果表明，对于JAK1抑制，IC50值显著降低，这表明相对于JAK2和JAK3，式I的化合物对于JAK1的选择性，并且提供了用于确定是否通过节省JAK2或JAK依赖性细胞途径将更具选择性的生物化学特征曲线转化为改进的临床特征曲线的基础。
JAK酶测定使用以下试剂。
JAK1(BPS Bioscience,San Diego,CA Cat.No.40449)
JAK2(Carna Bio,USA,Inc.Natick,MA,Cat.No.08-045)
JAK3(Carna Bio,USA,Inc.Natick,MA,Cat.No.08-046)
TYK2(Carna Bio,USA,Inc.Natick,MA,Cat.No 08-147)
肽FAM-P22(GL Biochem,Cat.No.112393)
肽FAM-Pep D(GL Biochem,Cat No.358783)
肽FAM-P30(GL Biochem,Cat.No.263631)
ATP(Millipore Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)
DMSO(Millipore Sigma,Cat.No.D2650)
EDTA(Millipore Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)
Brij-35[Sigma,Cat.No.B4184]
96-孔板(Corning,Corning,NY,Cat.No.3365)
384孔板(Corning,Corning,NY,Cat.No.3573)
奥克拉西替尼(Oclacitinib)[HUIFEIChem(WuXi)PharmaTech Co.Ltd.,批号:D0228-W-0814-1]
托法替尼(Tofacitinib)(Med Chem Express,Monmouth Junction,NJ,Cat.No.HY-40354)
非戈替尼(Filgotinib)[MCE,Cat.No.HY-18300]
测定板的制备.用DMSO将每个样品或参考化合物稀释至所希望的最高抑制剂浓度的50X。使用96孔源板连续地稀释每个样品或参考化合物，使得存在10个用于测试的浓度。将来自源板的每个孔的10μL转移至96孔中间板。向中间板的每个孔中添加90μL的1X激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.0015％Brij-35)并且将中间板在振荡器上振荡10min。将来自96孔中间板的每个孔的5μL转移至384孔板中。
激酶反应.将10μL的2.5X酶溶液(([在1X激酶基础(base，碱)缓冲液中的酶)添加至测定板的对应孔中。将测定板在室温下温育10分钟。将10μL的2.5X肽溶液(在1X激酶基础缓冲液中的FAM-标记的肽和ATP)添加至测定板的相应孔中。在28℃下进行激酶反应60min，随后加入25μL终止缓冲液。使用CALIPER程序收集数据。如下将来自CALIPER程序的转化数据转换成抑制值：％抑制＝(最大转化)/(最大-最小)*100。术语“最大”是指DMSO对照并且“最小”代表低对照。使用Xlfit excel插件版本5.4.0.8(Xlfit excel add-in version5.4.0.8)执行数据的曲线拟合以获得IC50值。所使用的等式是Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(LogIC50/X)^坡度(HillSlope)。用于每种激酶、肽浓度、酶浓度以及ATP浓度的肽底物呈现在表2中。
Figure BDA0003614028700000221
结果示于表3中。
Figure BDA0003614028700000222
Figure BDA0003614028700000231
奥克拉西替尼、托法替尼和非戈替尼用作参考化合物。
Figure BDA0003614028700000232
如表3中所示，奥克拉西替尼对于JAK1和JAK2具有相似的活性，托法替尼类似地抑制JAK1、JAK2以及JAK3，并且非戈替尼展现出超过JAK3的对于JAK1和JAK2的选择性。关于参考化合物的JAK1/JAK2选择性，仅奥克拉西替尼显示对JAK1/JAK2的选择性(即，45％)。托法替尼和非戈替尼对于JAK1/JAK2不是选择性的。有利地，化合物1-6对JAK1展示出优于JAK2的选择性(即，分别为87％、2.9倍、3.7倍、3.35倍、2.4倍以及6倍)。关于参考化合物的JAK1/JAK3选择性，奥克拉西替尼和非戈替尼显示出超过JAK3的针对JAK1的选择性(即，分别为10.6倍和21倍)，而托法替尼显示出超过JAK1的JAK3的选择性。化合物1-6对JAK1超过JAK3的选择性极大地改进了超过参考化合物(即，分别为3.96倍、10.4倍、10.9倍、15.4倍、3.5倍、以及18.3倍)。在这些参考化合物中，仅奥克拉西替尼对于JAK1比JAK2和JAK3两者具有选择性(即，分别为45％和10.6倍。出人意料地并且意外地，与参考化合物相比，化合物1-6对JAK1的选择性高于JAK2并且对JAK1的选择性高于JAK3，具有更好的值。
实施例3.代谢稳定性测定
在DMSO(10mM)中制备样品和参考化合物的储备溶液。通过在ACN(190μL)中稀释10μL的储备溶液来制备针对每个样品化合物和参考化合物的加标溶液(spiking solution，峰值溶液)(500μM)。为每个样品制备微粒体浓度为0.75mg/mL的微粒体加标溶液(microsomal spiking solution，微粒体峰值溶液)：将1.5μL的对应的500μM加标溶液与18.75μL微粒体溶液(合并的肝微粒体，在250mM蔗糖中的20mg/mL，Corning,目录号：452601,批号：8176003)和479.75μL缓冲液(0.1M磷酸钾缓冲液，1.0mM EDTA，pH 7.4)混合。将微粒体加标溶液在冰上冷却。将具有指定不同时间点(0、5、15、30和45分钟)的孔的测定板在冰上冷却。将30μL的每种微粒体加标溶液添加至被指定用于不同时间点(0、5、15、30和45分钟)的孔中。将135uL的含有IS的ACN添加至标记为0分钟的板的孔中，随后添加15uL的NaDPH储备溶液(在0.1M磷酸钾缓冲液中的6mM NaDPH，1.0mM EDTA，pH 7.4)。将5、15、30和45分钟的板在37℃下温育5分钟。在5min、10min、30min、和45min时，将135uL的含有IS的ACN添加至相应板的孔中以淬灭反应。将板摇动[IKA振动器，MTS 2/4]持续10分钟，并且在5594G下离心15分钟(Thermo Multifuge x 3R)。将来自每个孔的50uL上清液转移至含有50uL超纯水(Millipore,ZMQS50F01)的96孔样品板中用于LC-MS分析。
Figure BDA0003614028700000241
在代谢稳定性测定中，奥克拉西替尼和酮色林被用作参考化合物。微粒体测定法主要评估细胞色素P450系统(I期酶)的代谢。如表4所示，与参考化合物相比，化合物3、5和6具有显著改善的半衰期。因此，与参考化合物相比，化合物3、5和6不易受肝脏首过代谢的攻击。

Claims (22)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0003614028690000011
或其药学上可接受的盐，其中
R是任选地被卤素、氰基或氨基取代的C1-C6烷基；
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基和(4至6元杂环)C0-C2烷基；
R3是C1-C4烷基；并且
环A，
Figure FDA0003614028690000012
是C3-C7环烷基或具有独立地选自N、O和S的1或2个杂原子的4-6元杂环烷基环。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
环A是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式IA，其中：
Figure FDA0003614028690000021
其中，
R是任选地被卤素、氰基或氨基取代的C1-C6烷基；并且
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中：
R是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2CN或-CH2CF3。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中：
R1和R2都是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中，所述式I的化合物是具有式IB的立体化学的化合物：
Figure FDA0003614028690000022
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中：
R1和R2中的至少一个是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
8.根据权利要求1至7所述的化合物或盐，其中：
R1和R2中的至少一个是被卤素、氰基或氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或盐，其中：
R1和R2中的至少一个是C3-C6环烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中：
R1和R2中的至少一个是(C3-C6环烷基)C1烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中：
R1和R2中的至少一个是(C3-C6环烷基)C2烷基。
12.一种药物组合物，包含权利要求1-11中任一项所述的化合物或盐、以及药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、透皮贴剂或眼用溶液。
14.根据权利要求12或13所述的药物组合物，其中，所述化合物或盐占所述药物组合物的约0.1至约99重量％(wt.％)。
15.一种治疗患者中的过敏性、炎性或自身免疫性病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物或盐或者权利要求12-14中任一项所述的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述患者是人。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述患者是伴侣动物或家畜动物。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中，所述过敏性、炎性、或自身免疫性病症是瘙痒症、过敏性皮炎、湿疹、或牛皮癣。
19.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中，所述过敏性、炎性、或自身免疫性病症是过敏反应、关节炎、哮喘、阻塞性气道疾病、癌症、糖尿病、眼病、肠道炎症、神经退行性疾病、皮肤病或移植反应。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物是口服、局部、静脉内、肌内、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、经皮、经由颊部施用、直肠或作为眼用溶液施用的。
21.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中，所述化合物或盐具有至少30的JAK1/JAK2效力比。
22.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中，所述化合物或盐具有至少3的JAK1/JAK3效力比。
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