CN114699380A

CN114699380A - 一种依托度酸片及其制备方法

Info

Publication number: CN114699380A
Application number: CN202111617427.2A
Authority: CN
Inventors: 叶飞; 牛犇; 杭夏清
Original assignee: Nanjing Lianzhi Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Lianzhi Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2021-12-27
Filing date: 2021-12-27
Publication date: 2022-07-05

Abstract

本发明提出了一种依托度酸片，包括依托度酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣材料，以质量分数计具体如下：依托度酸50‑75％，填充剂10‑40％，粘合剂3‑10％，崩解剂2‑8％，润滑剂0.5‑3％，包衣材料1‑5％。本发明的依托度酸片在pH6.8介质中与市售制剂溶出曲线实现了很好的拟合，两者体外溶出行为相似；依托度酸片在分别经过加速6个月和长期18个月的稳定性考察后，性状、溶出度、含量及有关物质均无明显变化，说明依托度酸片的稳定性良好；依托度酸片在治疗宠物犬骨关节炎导致的相关的疼痛和炎症效果上显著优于市售依托度酸片组。

Description

一种依托度酸片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种依托度酸片及其制备方法。

背景技术

依托度酸片针对宠物犬骨关节炎导致的相关的疼痛和炎症有明确的治疗作用，可迅速缓解宠物犬的不适。依托度酸是一种有效的非甾体类抗炎药物，属于吲哚乙酸类，其镇痛作用强，被广泛用于术后疼痛的治疗，缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的症状，延缓关节炎所引起的骨病理改变。该药安全性高，很少会导致一般非甾体类抗炎药常见的胃肠道不良反应和肾功能损害。

依托度酸与其他非甾体类抗炎药不同，具有一个四氢基吡喃母环，不仅保持了良好的药理作用，也因此减少了副作用。非甾体类抗炎药的共同作用机制是通过抑制COX活性，减少前列腺素E2的生成，从而控制炎症和减轻疼痛。COX是花生四烯酸转化成前列腺素E2的关键催化酶，它具有两种同工酶(COX-1、COX-2)。COX-1主要作用是促进胃肠、肾、血小板处生理性前列腺素的合成，保护胃肠粘膜；COX-2则主要是促进关节炎处前列腺素的合成，产生抗炎止痛的作用。非甾体类抗炎药的胃肠毒性与COX-2选择性相关。依托度酸的优点在于有较高且合适的COX-2选择性，在治疗剂量内对COX-1影响极小，在发挥强效抗炎作用的同时保护了胃肠黏膜；它的另一优点在于对软骨细胞的保护作用。

目前宠物市场上用于治疗宠物犬骨关节炎导致的相关疼痛和炎症的药物较少，且大多产品存在药物释放稳定效果低，对胃肠道刺激性大，生物利用度低，包装、运输、贮藏不便及制备方法复杂等不足。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种依托度酸片及其制备方法，解决大多产品存在药物释放稳定效果低，对胃肠道刺激性大，生物利用度低，包装、运输、贮藏不便及制备方法复杂等不足的问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种依托度酸片，包括依托度酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣材料，以质量分数计具体如下：

进一步地，所述填充剂为一水乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉中的一种或几种的混合。

进一步地，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮中一种或几种的组合。

进一步地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或羧甲基纤维素钙中的一种或几种的混合。

进一步地，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中一种或几种的组合。

进一步地，以质量分数计，包括75％依托度酸，13％微晶纤维素，5％羟丙基纤维素，3％交联羧甲基纤维素钠，1％硬脂酸镁以及3％欧巴代。

进一步地，一种依托度酸片的制备方法，包括如下步骤：初步混合依托度酸，填充剂以及粘合剂进行制粒，分步筛取整粒后混入崩解剂以及润滑剂，将混合物压制成片后以包衣材料完成包衣过程以获取依托度酸片。

进一步地，于初步混合过程中，设置搅拌转速为5r/s，切碎转速为20r/s后混合10min，混合均匀后加入纯化水制粒5min。

进一步地，所述筛取过程具体如下，以20目筛网筛取湿整粒后进行干燥过程，并以24 目筛网筛取整粒，其水分小于3％。

进一步地，所述依托度酸片硬度为8～12kg。

与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

1)本发明的依托度酸片在pH6.8介质中与市售制剂溶出曲线实现了很好的拟合，两者体外溶出行为相似；

2)本发明的依托度酸片在分别经过加速6个月和长期18个月的稳定性考察后，性状、溶出度、含量及有关物质均无明显变化，说明依托度酸片的稳定性良好；

3)本发明的依托度酸片在治疗宠物犬骨关节炎导致的相关的疼痛和炎症效果上显著优于市售依托度酸片组。

附图说明

参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：

图1为按本发明实施例1～8方法制备的依托度酸片以及市售制剂的溶出曲线图。

具体实施方式

容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。

根据本发明的一实施方式结合图1示出。一种依托度酸片，包括依托度酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣材料，以质量分数计具体如下：

其中填充剂为一水乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉中的一种或几种的组合；粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮中一种或几种的组合；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或羧甲基纤维素钙中的一种或几种的混合；润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中一种或几种的组合。

一种依托度酸片的制备方法，包括如下步骤：初步混合依托度酸填充剂以及粘合剂进行制粒，分步筛取整粒后混入崩解剂以及润滑剂，将混合物压制成片后以包衣材料完成包衣过程以获取依托度酸片。于初步混合过程中，设置搅拌转速为5r/s，切碎转速为20r/s后混合 10min，混合均匀后加入纯化水制粒5min。筛取过程具体如下，以20目筛网筛取湿整粒后进行干燥过程，并以24目筛网筛取整粒，其水分小于3％。

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

处方：

制备方法：

将依托度酸、一水乳糖、玉米淀粉和羟丙基纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于 3％，24目筛整粒，加入外加辅料交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重3.0％。

实施例2

处方：

制备方法：

将依托度酸、一水乳糖和羟丙甲纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％，24 目筛整粒，加入外加辅料羧甲淀粉钠和滑石粉，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重4.0％。

实施例3

处方：

制备方法：

将依托度酸、玉米淀粉和羟丙甲纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％，24 目筛整粒，加入外加辅料羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重2.0％。

实施例4

处方：

制备方法：

将依托度酸、微晶纤维素和羟丙基纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％， 24目筛整粒，加入外加辅料交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重3.0％。

实施例5

处方：

制备方法：

将依托度酸、微晶纤维素和羟丙基纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％， 24目筛整粒，加入外加辅料交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重3.5％。

实施例6

处方：

制备方法：

将依托度酸、微晶纤维素和羟丙基纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％， 24目筛整粒，加入外加辅料交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重2.4％。

实施例7

处方：

制备方法：

将依托度酸、微晶纤维素和羟丙基纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％， 24目筛整粒，加入外加辅料交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重3.1％。

实施例8

处方：

制备方法：

将依托度酸、微晶纤维素和羟丙基纤维素置于湿法制粒机中，设置搅拌转速5r/s、切碎转速20r/s，混合10min，加入纯化水制粒5min，20目筛湿整粒，烘箱干燥至水分小于3％， 24目筛整粒，加入外加辅料交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，总混10min，压片，控制硬度为8.0-12.0kg，使用欧巴代水溶液(固含量10％)进行包衣，增重2.9％。

实施例9：依托度酸片溶出曲线的测定

采用按本发明实施例1～8方法制备的依托度酸片，照溶出度与释放度测定法(《中国药典》 2020年版四部通则0931第二法)测定依托度酸片自制样品和市售样品的溶出曲线，以磷酸盐缓冲液(pH＝6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，于第5、10、15、30分钟时，取溶液适量滤过，弃去初滤液后，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含22μg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取经60℃减压干燥4小时的对照品0.02g，置 100ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液，取上述各溶液照紫外-可见分光光度法，在279nm波长处测定吸光度，绘制溶出曲线如下图1所示。

溶出曲线检测结果表明，按本发明实施例4方法制备的依托度酸片在pH6.8介质中与市售制剂溶出曲线实现了很好的拟合，两者体外溶出行为最为相似，故后续研究以实施例4小试样品为主要研究对象。

实施例10：依托度酸片稳定性试验

加速试验：采用按本发明实施例4方法制备的依托度酸片在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，照质量标准草案进行检测，结果见表1。

表1：加速试验检测数据汇总表

长期试验：采用按本发明实施例4方法制备的依托度酸片在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下放置，分别于第3、6、9、12、18个月按时取样，照质量标准草案进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见表2。

表2：长期试验检测数据汇总表

稳定性考察结果表明，本发明的依托度酸片在分别经过加速6个月和长期18个月的稳定性考察后，性状、溶出度、含量及有关物质均无明显变化，说明依托度酸片的稳定性良好。

实施例11：依托度酸片临床应用效果试验

为了检查本发明在临床应用上的效果，我们在某宠物医院筛选出自然发病的60只宠物犬作为实验动物，且每只病犬出现骨关节炎导致的相关的疼痛和炎症的时间均在7天内，将病犬随机分为3组，每组20只。一组不做任何处理，作为空白对照；一组使用市售的依托度酸片，作为治疗对照组；最后一组使用实施例4制作的本发明产品，作为试验组。

1、试验方案

本发明产品和市售依托度酸片均掺在病犬食物中口服进行给药，每日一次，给药剂量为 10mg/kg体重，持续给药5天。试验前后观察病犬发病部位的变化情况及其运动行为等体征。根据用药前、用药当日、用药后第3天、用药后第5天病犬体征观察结果，判断疾病情况。分为“治愈(无病症表现)、改善(病部位红肿情况有所缓解，运动状况变好)、无变化和更严重(发病部位红肿情况加剧，运动状况更差)几个级别。

2、试验结果

2.1空白对照组

空白对照组的20只病犬在第5天后，有2只症状出现一定程度的改善，3只无明显变化，其余15只均出现了发病部位红肿情况加剧、运动状况更差等症状更严重的情况。

2.2市售依托度酸片试验治疗组

给药3天后，4只犬基本治愈，6只犬症状得到改善，9只犬没有发生明显变化，1只犬更严重。给药5天后，11只犬基本治愈，4只犬症状得到改善，5只犬没有发生明显变化。

2.3本发明产品试验治疗组

给药3天后，6只犬基本治愈，9只犬症状得到改善，5只犬没有发生明显变化。给药5天后，17只犬痊愈，3只犬症状明显改善。

将试验数据进行整理，结果见下表

试验结果表明，本发明的依托度酸片在治疗宠物犬骨关节炎导致的相关的疼痛和炎症效果上显著优于市售依托度酸片组。

本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。

Claims

1.一种依托度酸片，其特征在于，包括依托度酸、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及包衣材料，以质量分数计具体如下：

2.根据权利要求1所述的依托度酸片，其特征在于，所述填充剂为一水乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉中的一种或几种的组合。

3.根据权利要求1所述的依托度酸片，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚维酮中一种或几种的组合。

4.根据权利要求1所述的依托度酸片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或羧甲基纤维素钙中的一种或几种的混合。

5.根据权利要求1所述的依托度酸片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅中一种或几种的组合。

6.根据权利要求1-5所述的依托度酸片，其特征在于，以质量分数计，包括75％依托度酸，13％微晶纤维素，5％羟丙基纤维素，3％交联羧甲基纤维素钠，1％硬脂酸镁以及3％欧巴代。

7.一种如权利要求6所述的依托度酸片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：初步混合依托度酸、填充剂以及粘合剂进行制粒，分步筛取整粒后混入崩解剂以及润滑剂，将混合物压制成片后以包衣材料完成包衣过程以获取依托度酸片。

8.根据权利要求7所述的依托度酸片的制备方法，其特征在于，于初步混合过程中，设置搅拌转速为5r/s，切碎转速为20r/s后混合10min，混合均匀后加入纯化水制粒5min。

9.根据权利要求8所述的依托度酸片的制备方法，其特征在于，所述筛取过程具体如下，以20目筛网筛取湿整粒后进行干燥过程，并以24目筛网筛取整粒，其水分小于3％。

10.根据权利要求9所述的依托度酸片的制备方法，其特征在于，所述依托度酸片硬度为8～12kg。