[go: up one dir, main page]

CN114694759A - 稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置 - Google Patents

稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置 Download PDF

Info

Publication number
CN114694759A
CN114694759A CN202111254780.9A CN202111254780A CN114694759A CN 114694759 A CN114694759 A CN 114694759A CN 202111254780 A CN202111254780 A CN 202111254780A CN 114694759 A CN114694759 A CN 114694759A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclic peptide
trans
stable structure
molecular
initial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111254780.9A
Other languages
English (en)
Inventor
谷田义明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujitsu Ltd
Original Assignee
Fujitsu Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujitsu Ltd filed Critical Fujitsu Ltd
Publication of CN114694759A publication Critical patent/CN114694759A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G16B15/30—Drug targeting using structural data; Docking or binding prediction
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C10/00—Computational theoretical chemistry, i.e. ICT specially adapted for theoretical aspects of quantum chemistry, molecular mechanics, molecular dynamics or the like
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B5/00—ICT specially adapted for modelling or simulations in systems biology, e.g. gene-regulatory networks, protein interaction networks or metabolic networks
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

提供了稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置。一种稳定结构搜索方法，用于使计算机执行处理，所述处理包括：确定反式环肽的初始结构，使得反式环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角均为从150°到210°；以及通过使用初始结构执行对反式环肽的结构的第一分子模拟。

Description

稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置
技术领域
本文中讨论的实施方式涉及稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置。
背景技术
近年来，可以口服给药、具有优异的体内稳定性且预期具有高结合活性的环肽被期望作为有希望的用于中等分子量药物的候选。更具体地，环肽有希望作为新药物发现的候选，因为其熵通过环化而大大减小，使得可以增加其结合活性。
考虑到物理性质例如结合活性和膜渗透性，为了缩小(筛选)适合作为中等分子量药物的环肽，指定环肽在溶剂中的稳定结构是重要的。
然而，由于环肽的结构具有大的波动(大的自由度)等，因此可能难以通过实验性方法例如X射线晶体结构分析或NMR来确定结构。因此，在确定环肽的结构时，通过诸如分子动力学模拟的计算方法来搜索稳定结构是重要的。
作为用于通过计算方法搜索环肽的稳定结构的技术，例如，已经提出了用于通过基于各种结构组合中的每个组合中的定量参数组合各种结构组合来搜索空间的技术。此外，作为用于通过计算方法稳定环肽的技术，例如，已经提出了用于在插入非天然氨基酸之后对范德华力进行计算以获得基于溶剂可及表面积的能量的技术。
此处，如上所述，由于环肽在结构上具有高自由度，因此可能存在在自由能曲面上具有相近最小值(相似深度的谷)的大量结构。此外，在环肽中，可能存在在室温下不能容易跨过的能量势垒(高峰或势垒)。
因此，在搜索环肽的稳定结构时，在室温下简单地执行正常的分子动力学模拟会导致环肽的结构落在某个最小值(局部解的谷)中，并且可能不能在大范围的结构拓扑空间中搜索到稳定结构。
抑制结构落(陷)入至局部解的谷中并且在尽可能宽的范围的结构拓扑空间中对结构进行采样的方法的示例包括使用扩展集成方法(extended ensemble method)的分子动力学模拟。
然而，在这样的现有技术中，在对结构进行采样时可以难以跨过自由能曲面的能量势垒，这取决于感兴趣的环肽的初始结构。也就是说，在这样的现有技术中，当通过分子动力学模拟等对环肽的结构进行采样时，作为初始结构的环肽结构可能会影响采样结果并且所采样的结构可能是有偏差的。
公开了国际专利申请的日本国家公布第2003-524831号和国际专利申请的日本国家公布第2005-512161号作为相关技术。
发明内容
[技术问题]
一方面，本案的目的是提供能够适当地对环肽的结构进行采样并且能够适当地搜索环肽的稳定结构的针对环肽的稳定结构搜索方法、针对环肽的稳定结构搜索程序和针对环肽的稳定结构搜索装置。
[问题解决方案]
根据实施方式的一方面，一种稳定结构搜索方法，用于使计算机执行处理，所述处理包括：确定反式环肽的初始结构，使得反式环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角均为从150°到210°；以及通过使用初始结构执行对反式环肽的结构的第一分子模拟。
[发明的有益效果]
一方面，本案可以提供能够适当地对环肽的结构进行采样并且能够适当地搜索环肽的稳定结构的针对环肽的稳定结构搜索方法、针对环肽的稳定结构搜索程序和针对环肽的稳定结构搜索装置。
附图说明
图1是示出环肽中的自由能与结构拓扑空间之间的关系的示例的曲线图；
图2是示出在使用扩展集成方法的分子动力学模拟的初始结构与通过分子动力学模拟对环肽的结构进行采样时的采样的结构之间的关系的示例的曲线图；
图3是示出在分子动力学模拟的初始结构与用于在对环肽的结构进行采样时跨过自由能曲面的能量势垒的路径之间的关系的示例的图；
图4是示出本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置的硬件配置示例的图；
图5是示出本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置的另一硬件配置示例的图；
图6是示出本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置的功能配置示例的图；
图7是示出以下流程图的图：该流程图示出了在使用本案中公开的技术对环肽的稳定结构进行搜索时的流程的示例；
图8是示出以下流程图的图：该流程图示出了在使用本案中公开的技术对环肽的稳定结构进行搜索时的流程的另一示例；
图9是示出以下流程图的图：该流程图示出了在使用本案中公开的技术对环肽的稳定结构进行搜索时的流程的另一示例；
图10是示出本示例中针对的环肽(PDB ID：6AXI)的结构的示例的图；
图11是示出本示例中针对的环肽(PDB ID：6AXI)中两个脯氨酸相继结合的位点处在实验中指定的稳定结构的示例的图；
图12是示出在以下情况下第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布的示例的图：选择在本示例中针对的环肽中两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)为顺式且第二脯氨酸(Pro2)为反式的结构作为初始结构；
图13是示出在以下情况下第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布的示例的图：选择在本示例中针对的环肽中两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)为顺式且第二脯氨酸(Pro2)也为顺式的结构作为初始结构；以及
图14是示出在以下情况下第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布的示例的图：选择在本示例中针对的环肽中两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)为反式且第二脯氨酸(Pro2)也为反式的结构作为初始结构。
具体实施方式
(环肽稳定结构搜索方法)
本案中公开的技术是基于本发明人的以下认识：在现有技术中，在对环肽的结构进行采样时，作为初始结构的环肽结构可能会影响采样结果并且所采样的结构可能是有偏差的。因此，在描述本案中公开的技术的细节之前，将描述已知技术的问题等。
首先，如上所述，由于环肽在结构上具有高自由度，因此可能存在在自由能曲面上具有相近最小值(相似深度的谷)的大量结构。此外，在环肽中，可能存在在室温下不能容易跨过的能量势垒(高峰或势垒)。
图1示出了环肽中的自由能与结构拓扑空间(自由能曲面与自由能分布)之间的关系的示例。在图1中，纵轴表示自由能，并且横轴表示结构拓扑空间。
如图1所示，环肽的自由能曲面可以具有大量的具有相近自由能值的最小值(许多相似深度的谷)。此外，如图1所示，环肽的自由能曲面可以具有在室温下结构波动程度(degree of structural fluctuation)(在图1中由“nkBT”所指示的区域)不能容易地跨过的能量势垒。注意，在图1所示的“nkBT”中，“n”意指原子的数目，“kB”意指玻尔兹曼常数(Boltzmann constant)，并且“T”意指温度。
如上所述，环肽的自由能曲面具有许多相似深度的谷和在室温下不能容易地穿过的能量势垒。因此，在搜索环肽的稳定结构时，环肽的结构可能会通过在室温下简单地执行正常的分子模拟而落(陷)入至某个最小值。
如上所述，抑制结构落入至局部解的谷中并且在尽可能宽的范围的结构拓扑空间中对结构进行采样的方法的示例包括使用扩展集成方法的分子动力学模拟。例如，在扩展集成方法中，通过添加人工势(artificial potential)实现在能量空间中的随机游走，可以抑制结构落入至局部解的谷中。
此处，通过使用扩展集成方法的分子动力学模拟对环肽的结构进行采样可以例如通过以下过程来被执行。
(1)制备环肽的初始结构，并且基于初始结构来确定分子动力学模拟中使用的包括原子电荷、范德华力等的势函数(分子力场)的参数(创建环肽的模型)。
(2)执行使用扩展集成方法的分子动力学模拟来抑制环肽的结构落入局部解的谷中，并且对环肽的结构进行采样。
然而，在这样的现有技术中，如上所述，在对结构进行采样时可以难以跨过自由能曲面的能量势垒，这取决于感兴趣的环肽的初始结构。
在下文中，将更具体地描述环肽的结构与自由能曲面的能量势垒之间的关系。
关于环肽的结构，环肽中主链(主干)的结合状态可以由例如分子的主链中的二面角来表示。环肽中主链的二面角意指由环肽的主链上的连结的四个相继原子形成的两个平面之间的角度。
在环肽的主链中，对于每个氨基酸残基都存在以下三种类型的二面角。
-Cα(不对称碳原子)与N(氮原子)之间的二面角
Figure BDA0003323516290000051
-Cα(不对称碳原子)与C(羰基的碳原子)之间的二面角ψ
-C(羰基的碳原子)与N(氮原子)之间的二面角ω
在以上二面角中，二面角
Figure BDA0003323516290000052
和二面角ψ可以在一定程度上自由旋转，但是二面角ω被限制于0°(顺式)附近或180°(反式)附近的角度。二面角ω被限制于0°附近或180°附近，因为在二面角ω处形成肽键的碳原子(羰基的碳原子)与氮原子之间的键具有双键特征。
以此方式，二面角ω被划分成具有显著不同的角度的两种类型的状态：0°(顺式)附近或180°(反式)附近，并且因此将这些状态分开的能量势垒是高的。更具体地，在环肽的二面角ω处，将顺式和反式分开的能量势垒具有约20kcal/mol的大值。
因此，即使使用扩展集成方法可能也难以跨过自由能曲面的能量势垒，这取决于感兴趣的环肽的初始结构，特别是在初始结构中形成肽键的碳原子与氮原子之间的二面角ω的值。换言之，存在以下一些情况：作为初始结构的环肽中的二面角ω的类型(顺式或反式)等影响采样结果，并且采样的结构是有偏差的(生成了人为不正确的结构)。
图2示出了在使用扩展集成方法的分子动力学模拟的初始结构与通过分子动力学模拟对环肽的结构进行采样时的采样的结构之间的关系的示例。在图2中，纵轴表示自由能，并且横轴表示结构拓扑空间。作为示例，图2示出了具有基于初始结构A确定的参数的模型A中的采样的结构(结构搜索范围)和具有基于初始结构B确定的参数的模型B中的采样的结构(结构搜索范围)。
首先，在基于初始结构A的模型A中，当通过扩展集成方法对结构进行采样时，如由箭头JA1所示，跨过了势垒M1并且到达了势垒M1与势垒M2之间的谷。然而，在基于初始结构A的模型A中，由于模型A中的参数的影响，因此不能跨过低于势垒M1的能量势垒M2，并且仅可以在受限的结构拓扑空间中对结构进行采样。因此，在图2所示的示例中，当使用初始结构A对结构进行采样时，不能执行适当的采样，并且会生成人为错误的结构。
同时，在基于初始结构B的模型B中，当通过扩展集成方法对结构进行采样时，如由箭头JB2所示，跨过了势垒M2并且到达了势垒M1与势垒M2之间的谷。此外，如由箭头JB1所示，在基于初始结构B的模型B中，还可以跨过势垒M1，并且可以在宽的结构拓扑空间中对结构进行采样。因此，在图2所示的示例中，当使用初始结构B对结构进行采样时，可以执行适当的采样以包括最稳定的结构，并且可以在宽的搜索范围中适当地使用稳定结构。
注意，在图2中，为了便于描述，使用二维曲线表示基于初始结构A的模型A的自由能和基于初始结构B的模型B的自由能。然而，这些模型的自由能实际上是多维曲面。此外，使用相同的曲线表示模型A中的自由能和模型B中的自由能，但是自由能曲线(曲面)本身在模型A与模型B之间实际上是不同的，因为诸如原子电荷和范德华力的参数是不同的。
因此，基于初始结构A的模型A和基于初始结构B的模型B本身实际上具有不同的多维自由能曲面，使得用于跨过能量势垒M1和能量势垒M2的路径不同。即，基于初始结构A的模型A和基于初始结构B的模型B跨过多维自由能曲面上的能量势垒M1和能量势垒M2所需要的能量不同。因此，是否可以跨过能量势垒M1和能量势垒M2取决于初始结构A或初始结构B中的哪一个被用作初始结构，从而结构的采样范围取决于初始结构。
此处，将参照图3更详细地描述分子动力学模拟的初始结构与用于在对环肽的结构进行采样时跨过自由能曲面的能量势垒的路径之间的关系。
在图3所示的示例中，通过轮廓线表示自由能曲面上的自由能的量值。在图3中，参考最外轮廓线具有最低自由能(具有稳定结构)的区域被指定为区域L1和区域L2，并且具有最高自由能的区域被指定为区域H。注意，在图3中，通过实线表示低于基准的区域的轮廓线，而通过虚线表示高于基准的区域的轮廓线，其中最外轮廓线为基准。
此处，在图3中，在对结构进行采样时，考虑以下情况：准备具有基于不同初始结构确定的参数的两个模型，以及从要成为稳定结构的位于区域L1中的结构P执行采样以包括要成为另一稳定结构的区域L2的结构。
如图3所示，例如，当通过扩展集成方法执行采样时，在基于具有通过路径a的参数的初始结构的模型中，在从区域L1到区域L2的路中存在具有最高自由能的区域H(能量势垒)。因此，在基于具有通过路径a的参数的初始结构的模型中，不能跨过区域H，并且不能对要成为另一稳定结构的区域L2的结构进行采样。
同时，如图3所示的示例中，在基于具有通过路径b的参数的初始结构的模型中，在从区域L1到区域L2的路径上不存在具有最高自由能的区域H(能量势垒)，并且可以到达区域L2。此外，如图3所示，在基于具有通过路径b的参数的初始结构的模型中，经由自由能曲面上的大范围到达区域L2。因此，在对宽的结构拓扑范围中的结构进行采样之后，可以搜索稳定结构。
如参照图2和图3所描述的，在现有技术中，在对环肽的结构进行采样时，作为初始结构的环肽的结构可能会影响采样结果，并且采样的结构可能是有偏差的。换言之，在现有技术中，结构的采样范围取决于初始结构，并且在对环肽的结构进行采样时可能不能充分搜索到环肽的稳定结构。
此外，如上所述，在环肽中，将形成肽键的碳原子与氮原子之间的二面角ω的顺式和反式分开的能量势垒高，并且即使使用扩展集成方法也不太容易跨过该能量势垒。即，在对环肽的结构进行采样时，采样范围可以根据被用作初始结构的环肽的二面角ω是顺式还是反式而不同，并且存在不能充分搜索稳定结构的情况。
此处，对于除脯氨酸以外的天然氨基酸残基，环肽的二面角ω在反式下是稳定的，但是对于脯氨酸或经修饰的氨基酸残基例如N-甲基化也可以采用顺式。为此，在对尚未通过实验方法确定其结构的环肽的结构进行建模(创建初始结构)时，如何设置脯氨酸或经修饰的氨基酸残基例如N-甲基化的二面角ω成为问题。
此外，环肽中的脯氨酸或经修饰的氨基酸残基例如N-甲基化的二面角ω根据周围环境例如待结合的靶分子或溶剂而变化。为此，特别难以通过实验来指定在这些氨基酸残基处的二面角ω。由于实验难度大，加之通常不存在用于在初始结构中设置二面角ω的指标的事实，因此特别需要通过计算方法搜索稳定结构。
因此，本发明人通过分析用于对结构进行采样的环肽的初始结构与采样的结构之间的相关性等，研究了一种设置初始结构的方法，该方法使得能够对与基于实际实验结果使用初始结构的情况中的结构类似的结构进行采样。然后，作为勤勉研究的结果，本发明人已经获得了关于能够适当地对环肽的结构进行采样并且适当地搜索环肽的稳定结构等的方法的以下发现。
即，本发明人已经发现，例如，可以适当地对环肽的结构进行采样，并且可以通过针对环肽的以下稳定结构搜索方法来适当地搜索环肽的稳定结构。
作为本案中公开的技术示例的针对环肽的稳定结构搜索方法为包括对环肽的结构进行采样的针对环肽的稳定结构搜索方法，该稳定结构搜索方法包括：使计算机使用其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构作为第一分子模拟的初始结构来执行采样。
注意，在本案中公开的技术示例中，用于对环肽的结构进行采样的分子模拟可以被称为“第一分子模拟”。
此处，在本案中公开的技术示例中，将其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构设置为第一分子模拟的初始结构。换言之，在本案中公开的技术示例中，将其中形成环肽的氨基酸残基的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的结构(反式环肽结构)设置为第一分子模拟的初始结构。注意，在本案中公开的技术示例中，例如，将其中在室温下形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的结构有利地设置为反式环肽结构。
此外，在本案中公开的技术示例中，反式环肽结构可以是例如其中形成环肽的氨基酸残基的所有二面角ω均为反式的结构。在本案中公开的技术示例中，其中环肽中的二面角ω为反式的情况可以是如下情况：当二面角ω被表示为从0°到360°的角度时，二面角ω落入从150°到210°(包括150°和210°)的范围内，并且在180°附近(大体上为180°)。此外，环肽的二面角ω为反式的情况可以是如下情况：当二面角ω被表示为从0°到180°和从0°到-180°(180°和-180°意指相同的角度)的角度时，二面角ω落入从150°到180°(包括150°和180°)或者从-180°到-150°(包括-180°和-150°)的范围内。
注意，其中环肽中的二面角ω为顺式的情况可以是如下情况：当二面角ω被表示为从0°到180°和从0°到-180°的角度时，二面角ω落入从-30°到30°(包括-30°和30°)的范围内，并且在0°附近(大体上为0°)。
在本案中公开的技术示例中，例如，当两个氨基酸残基的二面角ω为反式时，这意指这些氨基酸残基的侧链跨形成二面角ω的双键特征键(double-bond character bond)而位于彼此不同侧。同时，在本案中公开的技术示例中，例如，当两个氨基酸残基的二面角ω为顺式时，这意指这些氨基酸残基的侧链跨形成二面角ω的双键特征键而互相位于同一侧。
然后，在本案中公开的技术示例中，使用其中环肽中的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构作为第一分子模拟的初始结构来执行采样。换言之，在本案中公开的技术示例中，通过执行分子模拟、将其中环肽中的氨基酸残基的所有二面角ω均为反式的结构设置为初始结构来对环肽的结构进行采样。
此处，在本案中公开的技术示例中，由于环肽的所有二面角ω均为反式，因此使得具有可以采用顺式的二面角ω的氨基酸残基例如脯氨酸或经修饰的氨基酸残基如N-甲基化的二面角ω也为反式。如上所述，在本案中公开的技术示例中，在分子模拟的初始结构中将可以具有稳定的顺式稳定结构的氨基酸残基例如脯氨酸或经修饰的氨基酸残基如N-甲基化统一成反式。
通过这样做，如下面待描述的示例中所示，即使对于包括具有顺式稳定结构的脯氨酸的环肽，可以对与基于实际实验结果使用初始结构的情况(其中将稳定结构设置为初始结构的情况)中的结构类似的结构进行采样。即，在本案中公开的技术示例中，可以通过将其中所有氨基酸残基的二面角ω为反式的结构设置为初始结构来适当地对环肽的结构进行采样，所述氨基酸残基包括可以具有顺式稳定结构的氨基酸残基。
如上所述，在本案中公开的技术示例中，通过使用其中所有氨基酸残基的二面角ω均为反式的初始结构，可以适当地跨过自由能曲面的能量势垒并执行采样。因此，可以在大范围的拓扑空间中搜索稳定结构。
如上所述，在本案中公开的技术示例中，将其中环肽中的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构设置为第一分子模拟的初始结构来执行采样。通过这样做，在本案中公开的技术示例中，可以适当地对环肽的结构进行采样，并且可以适当地搜索环肽的稳定结构。
在下文中，将详细描述本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法中的各处理等。
本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法例如包括对环肽的结构进行采样(采样处理)，并且根据需要还包括其他步骤。
首先，本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法包括对环肽的结构进行采样。然后，在本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法中，通过对环肽的结构执行采样来搜索针对环肽的稳定结构。
<环肽>
此处，用于搜索稳定结构的环肽不受特别限制，只要环肽是使用氨基酸残基作为单体通过肽键连接的环分子，并且可以根据目的适当地选择用于搜索稳定结构的环肽。
作为氨基酸残基来源的氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸(经修饰的氨基酸或人工氨基酸)。天然氨基酸的示例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸、β-苯丙氨酸等。注意，环肽中的氨基酸残基的数目不受特别限制且可以根据目的适当地选择，并且可以是例如约10个或10个以上以及50个或50个以下、或者几百个。
此外，经修饰的氨基酸的示例包括通过对如上所述的天然氨基酸的结构中的一部分进行修饰(取代)而获得的氨基酸等。具体地，例如，可以使用通过将天然氨基酸的结构中的一部分进行N-甲基化而获得的氨基酸等作为经修饰的氨基酸。
注意，关于环肽，近年来，当在药物发现等情形下将环肽用作药物时，已经引入了经修饰的氨基酸来改善(细胞)膜渗透性、生理活性和稳定性。因此，如上所述，搜索包含经修饰的氨基酸的环肽的稳定结构被认为在药物发现等情形中是有用的，经修饰的氨基酸具有可以采用顺式的二面角ω。
在本案中公开的技术示例中，如上所述，将其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构设置为第一分子模拟的初始结构。然后，在本案中公开的技术示例中，通过使用反式环肽结构作为初始结构执行第一分子模拟来执行对环肽结构的采样。
<分子模拟>
此处，在本案中公开的技术示例中，用于对结构进行采样的分子模拟(第一分子模拟)不受特别限制，只要通过由计算机进行的数值计算获得分子结构和分子运动，并且可以根据目的适当地选择用于对结构进行采样的分子模拟。更具体地，例如，可以有利地使用分子动力学模拟作为用于对结构进行采样的分子模拟。
例如，分子动力学(MD)模拟意指通过数值求解牛顿运动方程来模拟粒子(质点)例如原子的运动。此外，在分子动力学模拟中，存在其中形成分子的每个原子被显式处理的全原子模拟，以及其中多个原子被共同粗粒化并处理的粗粒化模拟。例如，在本案中公开的技术示例中，从计算精度的视角来看，执行全原子模拟作为分子动力学模拟是有利的。
可以使用例如已知的分子动力学模拟程序来执行分子动力学模拟(分子动力学计算)。分子动力学模拟程序的示例包括AMBER、CHARMm、GROMACS、GROMOS、NAMD、myPresto、MAPLECAFEE(注册商标)等。
在分子动力学模拟中，例如，在创建待计算的靶分子的初始结构之后，设置计算系统(计算单元)的尺寸，并且在靶分子周围设置溶剂分子(例如，水分子)。例如，可以使用TIP3P模型等作为水分子的模型。
然后，在分子动力学模拟中，例如，将Na+离子、Cl-离子等插入计算单元中使得计算单元中的原子的总电荷变成零，并且在周期性边界条件下对作用于原子中的每一个原子上的力进行计算。然后，在分子动力学模拟中，例如，基于牛顿运动方程对包括在计算系统中的每个原子在力的作用下如何移动进行计算。
此处，在分子动力学模拟中，执行对溶剂分子的结构驰豫(structuralrelaxation)以及对计算系统的尺寸调整以便进行更稳定的模拟是有利的。例如，在计算系统的尺寸固定且靶分子的主链的原子位置被锁定的条件下利用固定的粒子计数、体积和温度，通过分子动力学计算(NVT计算)来执行对溶剂分子的结构驰豫。此外，可以通过例如在对溶剂分子的结构驰豫之后利用固定的粒子计数、压力和温度，通过分子动力学计算(NPT计算)平衡整个计算系统来执行对计算系统的尺寸调整。
此外，在分子动力学模拟中，例如，可以通过针对计算单元执行NVT计算或NPT计算来连续地执行更稳定的模拟，计算单元的尺寸已经如上所述被调整。
此外，例如，分子动力学模拟在从约280K(开尔文)至320K(包括280K和320K)的设定温度下有利地执行。
此外，在分子动力学模拟中，可以基于分子力场计算由包括在计算系统中的每个原子接受到的力。此处，分子力场例如是作为势函数的存在于分子例如肽中的每个原子从另一原子接收的力的数学表达式。
分子力场不受特别限制，并且可以根据目的适当地选择。例如，可以使用创建的分子力场，或者可以使用现有分子力场。
例如，在创建并使用分子力场的情况下，可以使用已知的分子力场创建软件来创建分子力场。
关于现有分子力场，肽的分子力场的示例包括基于Amber的分子力场、基于CHARMm的分子力场、基于OPLS的分子力场等。基于Amber的分子力场的示例包括Amber ff99SB-ILDN、Amber 12SB等。基于CHARMm的分子力场的示例包括CHARMm36等。此外，也可以使用作为对于有机化合物的通用分子力场的通用Amber力场(GAFF)作为分子力场。
此外，在本案中公开的技术示例中，当对环肽的结构进行采样时，可以有利地使用上述利用扩展集成方法的分子动力学模拟。扩展集成方法的示例包括多规范方法(multicanonical method)、副本交换方法等。
例如，在多规范方法中，可以通过添加人工势来抑制结构落入局部解的谷中以实现在能量空间中的随机游走。
此外，在副本交换方法中，准备在不同温度下彼此不交互的系统的多个副本(复本)，针对每个副本独立地执行模拟，并且在预定条件下交换具有相邻温度值的两个副本。因此，在副本交换方法中，可以对不同温度下的结构进行采样，从而可以抑制结构在低温下落入局部解的谷中。
以这种方式，通过使用各种扩展集成方法的分子动力学模拟对环肽的结构进行采样，可以抑制结构落入局部解的谷中，并且可以在大范围的结构拓扑空间中对结构进行采样。
<初始结构>
此处，在本案中公开的技术示例中，获得其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均在从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构的方法不受特别限制，并且可以根据目的适当地选择。获得反式环肽结构的方法的示例包括：手动设置反式环肽结构的方法，通过执行从高温状态缓慢冷却温度(具有冷却过程)的分子模拟来提取反式环肽结构的方法，通过执行使关于溶质及其周围环境等的能量函数值减小的分子模拟来提取反式环肽结构的方法。
在手动设置反式环肽结构的方法中，例如，可以使用通过使用分子设计软件(分子建模软件)来对形成肽键的碳原子与氮原子之间的角度进行旋转和修改的方法、直接修改原子坐标的方法等。例如，可以使用“Discovery Studio”作为分子设计软件。
如上所述，在本案中公开的技术示例中，可以假设其中所有二面角ω均被手动设置为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构。
例如，在通过执行从高温状态缓慢冷却温度的分子模拟(具有冷却处理的第二分子模拟)来提取反式环肽结构的方法中，使用适当设置的参数(分子力场)执行从高温状态缓慢冷却温度的分子模拟。然后，例如，在通过执行从高温状态缓慢冷却温度的分子模拟来提取反式环肽结构的方法中，从分子模拟中获得的结构中适当地提取和选择其中所有二面角ω均为反式(从150°到210°(包括150°和210°))的结构。
更具体地，例如，使用作为分子动力学模拟软件的GROMACS执行分子动力学模拟，使得结构可以在约3000℃的高温条件下自由出现。然后，例如，逐渐降低分子动力学模拟中的温度，监测(检查)此时的二面角ω，并且选择其中所有二面角ω变成反式的结构。
如上所述，在本案中公开的技术示例中，可以假设通过执行具有冷却处理的第二分子模拟作为第一分子模拟的预处理来提取反式环肽结构。
例如，在通过执行使关于溶质及其周围环境的能量函数(哈密顿)值减小的模拟来提取反式环肽结构的方法中，使用适当设置的参数(分子力场)执行使能量函数的量值减小的分子模拟。然后，例如，在通过执行使关于溶质及其周围环境的能量函数值(量值)减小的模拟来提取反式环肽结构的方法中，从分子模拟中获得的结构中适当地提取和选择其中所有二面角ω均为反式(从150°到210°(包括150°和210°))的结构。
更具体地，例如，通过将作为插件软件的PLUMED引入作为分子动力学模拟软件的GROMACS中来减少溶质(环肽)与水之间的相互作用，并且执行分子动力学模拟使得结构能够自由出现。然后，例如，监测(检查)分子动力学模拟中的二面角ω，并且选择其中所有二面角ω变成反式的结构。
如上所述，在本案中公开的技术示例中，可以假设通过执行使关于溶质及其周围环境的能量函数值减小的第三分子模拟作为第一分子模拟的预处理来提取反式环肽结构。
此外，在本案中公开的技术示例中，例如，使用其中所有二面角ω均为反式的反式环肽结构确定势函数的参数是有利的，所述参数包括每个原子的电荷(点电荷)、范德华力等。换言之，例如，在本案中公开的技术示例中，基于反式环肽结构确定第一分子模拟中使用的势函数的参数并创建反式环肽的模型(反式环肽模型)是有利的。
即，在本案中公开的技术示例中，使用具有基于反式环肽结构确定的参数的反式环肽模型、通过第一分子模拟执行采样是有利的。通过这样做，在本案中公开的技术示例中，可以使用更合适的参数对结构进行采样，从而可以避免对人为错误的结构的采样，并且可以更合适地搜索环肽的稳定结构。
此处，例如，当基于反式环肽结构确定势函数的参数时，使用量子化学计算软件(例如Gaussian或Gamess)计算反式环肽结构的电子状态。然后，使用上述GAFF等、使用antechamber(从Amber的开发小组免费分发的AmberTools的免费软件)等来分配势函数的参数。
此外，当基于反式环肽结构确定势函数的参数时，使用AmberTools的称为“respgen”的程序针对每个原子的电荷确定点电荷。在这种情况下，所确定的点电荷是受约束的静电势(RESP)电荷。
<搜索稳定结构>
在本案中公开的技术示例中，如上所述，例如，通过将反式环肽结构设置为初始结构、执行第一分子模拟来对环肽的结构进行采样，并且搜索环肽的稳定结构。
例如，当搜索环肽的稳定结构时，通过对环肽的采样的结构执行自由能分析来搜索和指定具有低自由能的稳定结构是有利的。自由能分析的方法不受特别限制，并且可以根据目的适当地选择。例如，可以使用利用采样的结构计算平均力势(PMF)的方法。此外，在计算PMF的方法中，具有低PMF的结构可以被指定为具有低自由能的稳定结构。
<其他处理>
其他处理不受特别限制，并且可以根据目的适当地选择。
(环肽稳定结构搜索装置)
本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置是如下针对环肽的稳定结构搜索装置：该针对环肽的稳定结构搜索装置包括采样单元，采样单元被配置成对环肽的结构执行采样，其中，采样单元使用其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构作为第一分子模拟的初始结构来执行采样。
例如，可以使本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置成为执行本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法的装置。此外，例如，可以使本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置中的有利模式与本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法中的有利模式类似。
(针对环肽的稳定结构搜索程序)
本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序是包括对环肽的结构进行采样的针对环肽的稳定结构搜索程序，该稳定结构搜索程序使计算机执行处理，所述处理包括：使用其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构作为第一分子模拟的初始结构来进行采样。
例如，可以使本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序成为用于使计算机执行本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法的程序。此外，例如，可以使本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序中的有利模式类似于本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索方法中的有利模式。
可以根据要使用的计算机系统的配置、操作系统的类型和版本等使用各种已知编程语言来创建本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序。
在本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序可以记录在诸如内置硬盘或外部附接硬盘的记录介质中，或者可以记录在诸如CD-ROM、DVD-ROM、MO盘或USB存储器的记录介质中。
此外，在将本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序记录在上述记录介质中的情况下，可以直接使用该程序，或者可以将该程序安装在硬盘中并且然后根据需要通过包括在计算机系统中的记录介质读出装置使用该程序。此外，本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序可以记录在能够通过信息通信网络从计算机系统访问的外部存储区域(另一计算机等)中。在这种情况下，本案中公开的、记录在外部存储区域中的针对环肽的稳定结构搜索程序可以被直接使用，或者可以被安装在硬盘中并且然后根据需要通过信息通信网络从外部存储区域被使用。
注意，可以针对任何处理中的每一个对本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序进行划分，并将本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序记录在多个记录介质中。
(计算机可读记录介质)
本案中公开的计算机可读记录介质记录了本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序。
本案中公开的计算机可读记录介质不限于任何特定介质，并且可以根据目的适当地选择。例如，计算机可读记录介质的示例包括内置硬盘、外部附接硬盘、CD-ROM、DVD-ROM、MO盘、USB存储器等。
此外，本案中公开的计算机可读记录介质可以是多个记录介质，在这些记录介质中，针对任何处理中的每一个划分并记录本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序。
在下文中，将使用装置的配置示例、流程图等更详细地描述本案中公开的技术示例。
图4示出了本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置的硬件配置示例。注意，在下文中，本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置可以简称为“稳定结构搜索装置”。
在稳定结构搜索装置100中，例如，控制单元101、主存储装置102、辅助存储装置103、I/O接口104、通信接口105、输入装置106、输出装置107和显示装置108经由系统总线109彼此连接。
控制单元101执行算术运算(例如，四则算术运算、比较运算和针对退火方法的算术运算)、硬件和软件操作控制等。例如，可以采用诸如中央处理单元(CPU)的处理器作为控制单元101。
控制单元101例如通过执行在主存储装置102等中读取的程序(例如，本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序等)实现各种功能。
可以例如由控制单元101执行由本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置中的采样单元执行的处理。
主存储装置102存储执行各种程序所需要的各种程序和数据等。例如，可以使用具有只读存储器(ROM)和随机存取存储器(RAM)中的至少一个的装置作为主存储装置102。
ROM存储各种程序例如基本输入/输出系统(BIOS)等。此外，ROM不受特别限制，并且可以根据目的适当地选择。例如，可以例示掩模ROM、可编程ROM(PROM)等。
例如，RAM用作当由控制单元101执行存储在ROM、辅助存储装置103等中的各种程序时扩展的工作范围。RAM不受特别限制，并且可以根据目的适当地选择。例如，可以例示动态随机存取存储器(DRAM)、静态随机存取存储器(SRAM)等。
辅助存储装置103不受特别限制，只要该装置可以存储各种信息并且可以根据目的适当地选择。例如，可以例示固态驱动器(SSD)、硬盘驱动器(HDD)等。此外，辅助存储装置103可以是便携式存储装置例如CD驱动器、DVD驱动器或蓝光(注册商标)盘(BD)驱动器。
此外，本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索程序例如存储在辅助存储装置103中，加载至主存储装置102的RAM(主存储器)中，并且由控制单元101执行。
I/O接口104是用于连接各种外部装置的接口。I/O接口104可以向以下输入数据或者从以下输出数据：例如，致密盘ROM(CD-ROM)、数字多功能盘ROM(DVD-ROM)、磁光盘(MO盘)、通用串行总线(USB)存储器(USB闪存驱动器)等。
通信接口105不受特别限制，并且可以适当地使用已知的通信接口。例如，可以例示使用无线通信或有线通信等的通信装置。
输入装置106不受特别限制，只要该装置可以接收关于稳定结构搜索装置100的各种请求和信息的输入，可以适当地使用已知装置。例如，可以例示键盘、鼠标、触摸面板、麦克风等。此外，在输入装置106是触摸面板(触摸显示器)的情况下，输入装置106还可以用作显示装置108。
输出装置107不受特别限制，并且可以适当地使用已知装置。例如，可以例示打印机等。
显示装置108不受特别限制，并且可以适当地使用已知装置。例如，可以例示液晶显示器、有机EL显示器等。
图5示出了本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置的另一硬件配置示例。
在图5所示的示例中，稳定结构搜索装置100被划分成终端装置200和服务器计算机300。终端装置200执行例如设置分子模拟中使用的环肽的初始结构和参数以及输出稳定结构的搜索结果的处理。同时，例如，服务器计算机300执行用于对环肽的结构进行采样的分子模拟。此外，在图5所示的示例中，稳定结构搜索装置100中的终端装置200和服务器计算机300经由网络400连接。
在图5所示的示例中，例如，可以使用普通个人计算机作为终端装置200，并且可以使用其中连接有多台计算机的计算机集群、大型和高性能计算机例如超级计算机作为服务器计算机300。注意，服务器计算机300可以是云上的一组计算机。
此外，例如，可以使用诸如安全外壳(SSH)的通信标准作为连接终端装置200和服务器计算机300的网络400。
在图5所示的示例中，例如，终端装置200设置分子模拟中使用的环肽的初始结构和参数。然后，经由网络400从终端装置200向服务器计算机300发送由终端装置200创建的分子模拟所需要的条件文件。
然后，服务器计算机300执行分子模拟以对环肽的结构进行采样。然后，分子模拟的结果数据(轨迹文件等)经由网络400从服务器计算机300发送至终端装置200。
接下来，终端装置200基于所接收到的分子模拟的结果数据来搜索环肽的稳定结构，并且输出结果。
图6示出了本案中公开的针对环肽的稳定结构搜索装置的功能配置示例。
如图6所示，稳定结构搜索装置100包括通信功能单元120、输入功能单元130、输出功能单元140、显示功能单元150、存储功能单元160和控制功能单元170。
通信功能单元120例如向外部装置发送各种数据并且从外部装置接收各种数据。
输入功能单元130接受例如用于稳定结构搜索装置100的各种指令。
输出功能单元140打印和输出例如搜索到的环肽的稳定结构的数据等。
显示功能单元150在显示器等上显示例如搜索到的环肽的稳定结构的数据。
存储功能单元160存储例如各种程序、环肽的初始结构、用于分子动力学模拟的参数文件(拓扑文件)、搜索到的环肽的稳定结构的数据等。
控制功能单元170包括采样单元171。控制功能单元170执行例如存储在存储功能单元160中的各种程序，并且控制整个稳定结构搜索装置100的操作。
采样单元171使用例如其中环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角ω均为从150°到210°(包括150°和210°)的反式环肽结构作为分子模拟的初始结构来执行采样。
图7示出了示出在使用本案中公开的技术对环肽的稳定结构进行搜索时的流程示例的流程图。
首先，在本案中公开的技术示例中，指定用于搜索稳定结构的环肽中的氨基酸残基序列(S101)。更具体地，在S101中，指定用于搜索稳定结构的环肽中包含的氨基酸残基的类型以及环肽中氨基酸残基的结合顺序。
接下来，在本案中公开的技术示例中，使用分子设计软件设计环肽的结构(S102)。换言之，在S102中，使用分子设计软件、基于用于搜索稳定结构的环肽的氨基酸序列的信息来创建环肽的结构。
然后，在本案中公开的技术示例中，指定所设计的环肽结构中的每个氨基酸残基的二面角ω(S103)。更具体地，在S103中，例如，基于在所设计的环肽结构中形成每个氨基酸残基的肽键的碳原子与氮原子之间的二面角的信息来计算和指定每个氨基酸残基的二面角ω。
接下来，在本案中公开的技术示例中，通过使用分子设计软件手动地将环肽中的所有二面角ω改变成反式来创建反式环肽结构(S104)。更具体地，在S104中，例如，通过在分子设计软件上手动地改变环肽的结构使得环肽中的所有二面角ω落在从150°到210°(包括150°和210°)的范围中来创建反式环肽结构。
然后，在本案中公开的技术示例中，采样单元171基于反式环肽结构确定分子动力学模拟的参数并创建反式环肽模型(S105)。换言之，在S105中，采样单元171基于反式环肽结构创建具有在S104中确定的参数的反式环肽模型。
接下来，在本案中公开的技术示例中，采样单元171使用反式环肽模型、使用反式环肽结构作为初始结构、通过扩展集成方法执行分子动力学模拟(S106)。更具体地，在S106中，例如，采样单元171通过使用在S105中确定的参数、将反式环肽结构设置为初始结构、通过扩展集成方法执行分子动力学模拟来对环肽的结构进行采样。
接下来，在本案中公开的技术示例中，采样单元171基于所采样的结构搜索自由能稳定的稳定结构(S107)。更具体地，在S107中，采样单元171基于所采样的结构指定例如环肽的自由能分布，并且指定具有低自由能的结构作为稳定结构。
接下来，在本案中公开的技术示例中，采样单元171输出搜索到的稳定结构的数据(S108)。更具体地，在S108中，采样单元171输出在S107中指定的关于稳定结构的结构数据(表示三维结构的数据)、自由能值数据等。
然后，在本案中公开的技术示例中，当搜索到的稳定结构的数据的输出完成时，处理终止。
图8示出了以下流程图：该流程图示出了在使用本案中公开的技术示例对环肽的稳定结构进行搜索时的流程的另一示例。注意，由于可以使图8所示流程图中的S201、S202和S205至S208分别与图7所示流程图中的S101、S102和S105至S108类似，因此省略对S201、S202和S205至S208的描述。
在S203中，在本案中公开的技术示例中，执行将所设置的环肽的结构设置为初始结构、具有冷却过程的分子动力学模拟(在从高温状态缓慢冷却的条件下)作为用于采样的分子动力学模拟的预处理(S203)。更具体地，在S203中，例如，在使得结构能够在约3000℃的高温下自由出现之后，在温度逐渐降低的条件下执行分子动力学模拟。
接下来，在本案中公开的技术示例中，在具有冷却过程的分子动力学模拟中，其中所有二面角ω均为反式的结构被选择并被指定为反式环肽结构(S204)。更具体地，在S204中，例如，监测(检查)在分子动力学模拟的执行期间的二面角ω，并且选择其中所有二面角ω变成反式的结构，并且将所选择的结构指定为反式环肽结构。
图9示出了以下流程图：该流程图示出了在使用本案中公开的技术示例对环肽的稳定结构进行搜索时的流程的另一示例。注意，由于可以使图9所示流程图中的S301、S302和S305至S308分别与图7所示流程图中的S101、S102和S105至S108类似，因此省略对S301、S302和S305至S308的描述。
在S303中，在本案中公开的技术示例中，将所设计的环肽的结构设置为初始结构，执行在减小关于溶质及其周围环境的能量函数值的条件下的分子动力学模拟作为用于采样的分子动力学模拟的预处理(S303)。更具体地，在S303中，例如，溶质(环肽)与水之间的相互作用减少，并且执行分子动力学模拟使得结构自由出现。
接下来，在本案中公开的技术示例中，在减小关于溶质及其周围环境的能量函数值的条件下的分子动力学模拟中，其中所有二面角ω均为反式的结构被选择并被指定为反式环肽结构(S304)。更具体地，在S304中，例如，监测(检查)在分子动力学模拟的执行期间的二面角ω，并且选择其中所有二面角ω变成反式的结构，并且将所选择的结构指定为反式环肽结构。
此外，在图7至图9中，已经根据特定顺序描述了在本案中公开的技术示例中的处理流程。然而，在本案中公开的技术中，可以在技术上可能的范围中适当地切换每个步骤的顺序。此外，在本案中公开的技术中，可以在技术上可能的范围中共同执行多个步骤。
[示例]
将描述本案中公开的技术示例。然而，在本案中公开的技术不限于该示例。
在本示例中，对于使用八个氨基酸残基形成且具有通过核磁共振(NMR)指定的三维结构的环肽，已经对环肽的初始结构与采样结构之间的相关性进行了分析。更具体地，在本示例中，已经对具有“天冬氨酸(D)-亮氨酸(L)-苯丙氨酸(F)-缬氨酸(V)-脯氨酸(P)-脯氨酸(P)-异亮氨酸(I)-天冬氨酸(D)”氨基酸残基序列的环肽(PDB ID:6AXI)执行了分析。
图10示出了本示例中针对的环肽(PDB ID：6AXI)的结构的示例。此外，图11示出了其中本示例中针对的环肽(PDB ID：6AXI)中两个脯氨酸相继结合的位点处在实验中指定的稳定结构的示例。
如图11所示，在本示例中针对的环肽中，其中在两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)变成顺式(Cis)而第二脯氨酸(Pro2)变成反式(Trans)的结构为稳定结构，该稳定结构已经在实验中被指定。
在本示例中，对于以上环肽，已经通过以下操作对结构进行了采样：使用具有如图5所示的硬件配置的结构搜索装置、适当地设置以上环肽的初始结构的二面角ω、执行分子动力学模拟。
更具体地，在本示例中，通过将以上环肽的两个脯氨酸相继的位点处的二面角ω设置成“顺式-反式(对应于实验中指定的稳定结构)”，“反式-反式”“反式-顺式”和“顺式-顺式”来分别创建四种类型的初始结构。此外，在本示例中，将环肽的初始结构中的脯氨酸之外的氨基酸残基处的所有二面角ω设置成反式。
注意，在本示例中，通过以下操作创建了上述环肽的初始结构：使用实验中指定的结构，使用“Discovery Studio”作为分子设计软件，手动改变每个氨基酸残基的二面角ω。
然后，在本示例中，使用这四种类型的初始结构确定分子动力学模拟所需要的参数(已经创建了基于初始结构的模型)。
更具体地，在本示例中，当确定针对所创建的四种类型的初始结构的势函数的参数时，已经使用量子化学计算软件对每个初始结构的电子状态进行了计算。然后，在本示例中，使用antechamber分配势函数的参数。
此外，在确定针对所创建的四种类型的初始结构的势函数的参数时，已经使用AmberTools的“respgen”针对每个原子的电荷确定了点电荷(RESP电荷)，并且所述点电荷被指定为参数。
接下来，在本示例中，通过使用所确定的参数针对所创建的四种类型的初始结构中的每一种执行使用扩展集成方法的分子动力学模拟(第一分子模拟的示例)来对结构进行采样。注意，在本示例中，全原子模拟已作为分子动力学模拟执行。
此外，在本示例中，在分子动力学模拟中，已经准备了其中水分子(TIP3P)围绕环肽布置的计算系统，并且已经使用分子动力学模拟软件GROMACS执行了能量最小化计算。然后，在本示例中，使用分子动力学模拟软件GROMACS进行在将温度设置成298K之后的NVT计算(在固定的粒子计数、体积和温度的条件下的模拟)。然后，在本示例中，通过应用扩展集成方法执行NPT计算(在固定的粒子计数、压力和温度的条件下的模拟)来对环肽的结构进行采样。
然后，在本示例中，基于通过对环肽的结构进行采样获得的数据，对在两个脯氨酸相继结合的位点处的第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布进行分析。注意，在对第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布进行分析时，已经使用Kaleidagraph(商业软件)绘制了使用PLUMED命令驱动器获得的频率分布。
图12示出了在以下情况下第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布的示例：选择在本示例中针对的环肽中两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)为顺式且第二脯氨酸(Pro2)为反式的结构作为初始结构。在图12中，纵轴表示第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布(频率)，并且横轴表示第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的值(二面角)。此外，图12中的水平轴的单位是弧度(rad)。例如，“3”附近对应于“180°”附近，并且“-3”附近对应于“-180°”附近。
如图12所示，在将其中第一脯氨酸(Pro1)为顺式并且第二脯氨酸(Pro2)为反式(对应于实验中指定的稳定结构)的结构设置为初始结构的情况下，第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω在0°附近最频繁地变成顺式。以这种方式，在将与实验中指定的稳定结构相对应的结构(顺式-反式)设置为初始结构的情况下，即使在对结构的采样中也保持了实验中指定的稳定结构。
图13示出了在以下情况下第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布的示例：选择在本示例中针对的环肽中两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)为顺式且第二脯氨酸(Pro2)也为顺式的结构作为初始结构。
如图13所示，在将其中第一脯氨酸(Pro1)为顺式且第二脯氨酸(Pro2)也为顺式的结构设置为初始结构的情况下，第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω在180°(3rad)附近最频繁地变成反式。如上所述，在将其中两个环肽脯氨酸相继结合的位点处的二面角ω为“顺式-顺式”的结构设置为初始结构的情况下，已经对不同于实验中指定的稳定结构的结构进行采样，并且未能执行适当的采样。
此外，在将其中第一脯氨酸(Pro1)为反式并且第二脯氨酸(Pro2)为顺式的结构设置为初始结构的情况下，第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω在180°(3rad)附近最频繁地变成反式。如上所述，在将其中两个环肽脯氨酸相继结合的位点处的二面角ω为“反式-顺式”的结构设置为初始结构的情况下，已经对不同于实验中指定的稳定结构的结构进行采样，并且未能执行适当的采样。
图14示出了在以下情况下第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω的频率分布的示例：选择在本示例中针对的环肽中两个脯氨酸相继结合的位点处第一脯氨酸(Pro1)为反式且第二脯氨酸(Pro2)也为反式的结构作为初始结构。
如图14所示，在将其中第一脯氨酸(Pro1)为反式且第二脯氨酸(Pro2)为反式的结构(其中所有二面角ω均为反式的反式环肽结构)设置为初始结构的情况下，第一脯氨酸(Pro1)的二面角ω在0°附近最频繁地变成顺式。如上所述，在将其中两个环肽脯氨酸相继结合的位点处的二面角ω为“反式-反式”的结构设置为初始结构的情况下，已经能够对类似于实验中指定的稳定结构的结构进行采样。
即，在本示例中，在将环肽的两个脯氨酸相继的位点处的二面角ω设置成“反式-反式”的情况下，已经能够获得与将实验中指定的结构设置为初始结构的情况中的频率分布类似的频率分布。
即，已经根据本示例的结果确认，可以通过将具有顺式稳定结构的包含脯氨酸的环肽设置成具有反式环肽结构以作为初始结构来对基于实际实验结果的与使用初始结构的情况中的结构类似的结构进行采样。换言之，已经根据本示例的结果确认，通过将其中所有二面角ω均为反式的反式环肽结构设置为初始结构的分子模拟进行的采样可以再现基于实际实验结果通过使用初始结构的分子模拟进行采样的结果。
根据以上结果已经确认，通过将其中所有氨基酸残基——包括可具有顺式稳定结构的氨基酸残基——的二面角ω为反式的结构设置为初始结构，可以适当地对环肽的结构进行采样。因此，已经确认，通过执行将其中环肽中所有二面角ω均为反式的反式环肽结构设置为分子模拟的初始结构的采样，可以适当地搜索环肽的稳定结构。

Claims (12)

1.一种稳定结构搜索方法，用于使计算机执行处理，所述处理包括：
确定反式环肽的初始结构，使得所述反式环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角均为从150°到210°；以及
通过使用所述初始结构执行对所述反式环肽的结构的第一分子模拟。
2.根据权利要求1所述的稳定结构搜索方法，其中，所述处理还包括：
在所述第一分子模拟之前，在冷却所述反式环肽的情况下执行对所述反式环肽的结构的第二分子模拟。
3.根据权利要求1所述的稳定结构搜索方法，其中，所述处理还包括：
在所述第一分子模拟之前，在减小关于溶质和所述溶质的周围环境的能量函数值的情况下执行对所述反式环肽的结构的第三分子模拟。
4.根据权利要求1所述的稳定结构搜索方法，其中，所述处理还包括：
在所述第一分子模拟中使用具有基于所述初始结构确定的参数的反式环肽模型。
5.一种非暂态计算机可读存储介质，其存储稳定结构搜索程序，所述稳定结构搜索程序使至少一个计算机执行处理，所述处理包括：
确定反式环肽的初始结构，使得所述反式环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角均为从150°到210°；以及
通过使用所述初始结构执行对所述反式环肽的结构的第一分子模拟。
6.根据权利要求5所述的非暂态计算机可读存储介质，其中，所述处理还包括：
在所述第一分子模拟之前，在冷却所述反式环肽的情况下执行对所述反式环肽的结构的第二分子模拟。
7.根据权利要求5所述的非暂态计算机可读存储介质，其中，所述处理还包括：
在所述第一分子模拟之前，在减小关于溶质和所述溶质的周围环境的能量函数值的情况下执行对所述反式环肽的结构的第三分子模拟。
8.根据权利要求5所述的非暂态计算机可读存储介质，其中，所述处理还包括：
在所述第一分子模拟中使用具有基于所述初始结构确定的参数的反式环肽模型。
9.一种稳定结构搜索装置，包括：
采样单元，所述采样单元：
确定反式环肽的初始结构，使得所述反式环肽中形成肽键的碳原子与氮原子之间的所有二面角均为从150°到210°；以及
通过使用所述初始结构执行对所述反式环肽的结构的第一分子模拟。
10.根据权利要求9所述的稳定结构搜索装置，其中，所述采样单元还被配置成：
在所述第一分子模拟之前，执行对所述反式环肽的结构的第二分子模拟，所述第二分子模拟包括冷却所述反式环肽。
11.根据权利要求9所述的稳定结构搜索装置，其中，所述采样单元还被配置成：
在所述第一分子模拟之前，在减小关于溶质和所述溶质的周围环境的能量函数值的情况下执行对所述反式环肽的结构的第三分子模拟。
12.根据权利要求9所述的稳定结构搜索装置，其中，所述采样单元还被配置成：
在所述第一分子模拟中使用具有基于所述初始结构确定的参数的反式环肽模型。
CN202111254780.9A 2020-12-28 2021-10-27 稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置 Pending CN114694759A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020218127A JP2022103481A (ja) 2020-12-28 2020-12-28 環状ペプチドの安定構造探索方法、環状ペプチドの安定構造探索プログラム、及び環状ペプチドの安定構造探索装置
JP2020-218127 2020-12-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114694759A true CN114694759A (zh) 2022-07-01

Family

ID=78087274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111254780.9A Pending CN114694759A (zh) 2020-12-28 2021-10-27 稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20220208300A1 (zh)
EP (1) EP4020483A1 (zh)
JP (1) JP2022103481A (zh)
CN (1) CN114694759A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117219189A (zh) * 2023-04-07 2023-12-12 深圳太力生物技术有限责任公司 一种环肽药物从头设计方法、电子设备、及存储介质

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240176931A1 (en) * 2022-11-28 2024-05-30 Tencent America LLC Apparatus and method for real-time volumetric rendering of dynamic particles

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001039098A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem System and method for searching a combinatorial space
JP2003206246A (ja) * 2002-01-07 2003-07-22 Ichiro Yamato 化合物の立体構造探索プログラム、立体構造探索装置、及び立体構造探索方法
WO2010138084A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Agency For Science, Technology And Research CRYSTAL STRUCTURE OF CAP-FREE HUMAN eIF4E
CN106503487A (zh) * 2016-11-01 2017-03-15 北京理工大学 一种统计分析蛋白质肽键的顺式和反式结构的方法
US20180068054A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-08 University Of Washington Hyperstable Constrained Peptides and Their Design
CN109311934A (zh) * 2016-04-01 2019-02-05 华盛顿大学 能够形成具有模块化氢键网络介导特异性的同型寡聚体的多肽及其设计
JP2019179304A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 富士通株式会社 安定立体構造の算出方法、及び算出装置、並びにプログラム
US20200321081A1 (en) * 2017-12-28 2020-10-08 Fujitsu Limited Method and device for computing stable binding structure and computer-readable recording medium recording program
CN111816257A (zh) * 2019-04-11 2020-10-23 富士通株式会社 结合结构搜索装置、结合结构搜索方法以及介质

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2440443A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Robert O. Fox Computer-based strategy for peptide and protein conformational ensemble enumeration and ligand affinity analysis
JP7547799B2 (ja) * 2020-06-05 2024-09-10 富士通株式会社 構造探索方法、構造探索装置、構造探索用プログラム、及び相互作用ポテンシャル特定方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001039098A2 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem System and method for searching a combinatorial space
JP2003206246A (ja) * 2002-01-07 2003-07-22 Ichiro Yamato 化合物の立体構造探索プログラム、立体構造探索装置、及び立体構造探索方法
WO2010138084A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Agency For Science, Technology And Research CRYSTAL STRUCTURE OF CAP-FREE HUMAN eIF4E
CN109311934A (zh) * 2016-04-01 2019-02-05 华盛顿大学 能够形成具有模块化氢键网络介导特异性的同型寡聚体的多肽及其设计
US20180068054A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-08 University Of Washington Hyperstable Constrained Peptides and Their Design
CN106503487A (zh) * 2016-11-01 2017-03-15 北京理工大学 一种统计分析蛋白质肽键的顺式和反式结构的方法
US20200321081A1 (en) * 2017-12-28 2020-10-08 Fujitsu Limited Method and device for computing stable binding structure and computer-readable recording medium recording program
JP2019179304A (ja) * 2018-03-30 2019-10-17 富士通株式会社 安定立体構造の算出方法、及び算出装置、並びにプログラム
CN111816257A (zh) * 2019-04-11 2020-10-23 富士通株式会社 结合结构搜索装置、结合结构搜索方法以及介质

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAM LIWO , 等: "UNRES: a united-residue force field for energy-based prediction of protein structure—orgin and significance of multibody terms", 《PROCEEDINGS OF THE FOURTH ANNUAL INTERNATIONAL CONFERENCE ON COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY》, 8 April 2000 (2000-04-08), pages 193 - 200, XP001049495, DOI: 10.1145/332306.332544 *
AVOGADRO\'S MOLE，等: "Temperature Replica Exchange MolecularDynamics Simulations of Cyclic Peptides", Retrieved from the Internet <URL:URL:https://www.youtube.com/watch?v=qG89JIxFIRs> *
DIANA P. SLOUGH，等: "Toward accurately modeling N-methylated cyclic peptides", 《PHYS.CHEM.CHEM.PHYS.》, vol. 19, 3 February 2017 (2017-02-03), pages 5377, XP055905078, DOI: 10.1039/C6CP07700E *
Q. NHU N. NGUYEN，等: "Using 1H and 13C NMR chemical shifts to determine cyclic peptide conformations: a combined molecular dynamics and quantum mechanics approach", 《PHYSICAL CHEMISTRY CHEMICAL PHYSICS》, vol. 20, no. 20, 3 May 2018 (2018-05-03), pages 14003 - 14012 *
R.N. RIEMANN，等: "Reversible scaling of dihedral angle barriers during molecular dynamics to improve structure prediction of cyclic peptides", 《J. PEPTIDE RES.》, vol. 63, no. 4, 30 April 2004 (2004-04-30), pages 354 - 364 *
杨甲月: "多株土壤放线菌次生代谢产物的结构鉴定及生物活性研究", 《中国博士学位论文全文数据库基础科学辑》, no. 04, 15 April 2019 (2019-04-15), pages 006 - 90 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117219189A (zh) * 2023-04-07 2023-12-12 深圳太力生物技术有限责任公司 一种环肽药物从头设计方法、电子设备、及存储介质

Also Published As

Publication number Publication date
US20220208300A1 (en) 2022-06-30
EP4020483A1 (en) 2022-06-29
JP2022103481A (ja) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lee et al. Ab initio protein structure prediction
Zheng et al. Pocket-based drug design: exploring pocket space
Onufriev et al. Exploring protein native states and large‐scale conformational changes with a modified generalized born model
Liu et al. A knowledge-based halogen bonding scoring function for predicting protein-ligand interactions
Fu et al. Improved DNA-binding protein identification by incorporating evolutionary information into the Chou’s PseAAC
Ritchie et al. Spherical polar Fourier assembly of protein complexes with arbitrary point group symmetry
Gao et al. Short solvent model for ion correlations and hydrophobic association
CN114694759A (zh) 稳定结构搜索方法、存储介质和稳定结构搜索装置
JP5211486B2 (ja) 化合物の仮想スクリーニング方法及び装置
Kao et al. MDD-carb: a combinatorial model for the identification of protein carbonylation sites with substrate motifs
Ghanbarpour et al. Instantaneous generation of protein hydration properties from static structures
Tao et al. Docking cyclic peptides formed by a disulfide bond through a hierarchical strategy
Gromiha Protein interactions: Computational methods, analysis and applications
Takaba et al. Edge expansion parallel cascade selection molecular dynamics simulation for investigating large-amplitude collective motions of proteins
Estrada et al. Automatic selection of near-native protein-ligand conformations using a hierarchical clustering and volunteer computing
Cheng et al. Recursive protein modeling: a divide and conquer strategy for protein structure prediction and its case study in CASP9
Reif et al. Computational tools for accurate binding free-energy prediction
Wu et al. Enhanced sampling in explicit solvent by deep learning module in FSATOOL
Hassan et al. Computer simulation of protein-ligand interactions: challenges and applications
JP6623697B2 (ja) 相互作用エネルギーの算出方法、及び算出装置、並びにプログラム
Panel et al. Computational design of PDZ-peptide binding
Lau Progress and Research Trends of Artificial Intelligence Incorporation in Protein Structure Prediction
Liu et al. Canonical and micro-canonical analysis of folding of trpzip2: An all-atom replica exchange Monte Carlo simulation study
JP5895057B2 (ja) ３ｄ−ｒｉｓｍ理論を用いた生体高分子の溶媒和部位解析
Khan et al. Accelerated deep learning in proteomics—a review

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20220701