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CN114601825B - 一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用 - Google Patents

一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肠道菌群代谢物吲哚‑3‑甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用。本发明应用apoE‑/‑小鼠构建了动脉粥样硬化的模型，通过对主动脉斑块的大小，主动脉根部斑块情况及相关信号分子激活抑制等指标检测吲哚‑3‑甲醛对动脉粥样硬化的预防及治疗的作用，结果表明吲哚‑3‑甲醛能够显著降低高脂喂养小鼠的体重，同时能够减少主动脉斑块的大小。本发明提供的吲哚‑3‑甲醛可以保护肠道黏膜屏障，同时又具备抗氧化抗炎保护主动脉内皮的功效，吲哚‑3‑甲醛是一种人体内源性的代谢产物，对生物体来说安全，其次，可结合益生菌益生元一起使用，降低患者对药物的抵触情绪，在临床上具有良好的应用前景。

Description

一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的 应用
技术领域
本发明涉及一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
人体内寄居着大量微生物。在肠道内，细菌、病毒、原生动物、古细菌和真菌，它们构成了主要的共生微生物群。尽管细菌种类及数量因人而异，但在较高的分类水平(如门)上，个体差异较小。肠道微生物群中主要由两种拟杆菌门或厚壁菌门主导，它们占据了人类肠道中分类群的90％以上，紧随其后的是放线菌、蓝藻、梭杆菌、变形菌等。
长久以来人类以互惠互利的方式与这些微生物共同进化。微生物受益于人类持续供应底物，而人类宿主则受益于微生物活动。例如必需维生素(如维生素B和K)的产生、碳水化合物的消化、免疫系统的“防线打造”以及重要的信号分子包括短链脂肪酸和二级胆汁酸的生产。肠道中的细菌基因组数量比人类基因至少高出两个数量级。微生物群可以影响宿主生理，但遗传、饮食、药理化合物、生活方式和卫生等外部因素也会影响微生物组成。
越来越多的研究证明，菌群失调与人类许多疾病有关。任何干扰宿主-肠道菌群稳态平衡的因素都可能是疾病发病机制的起始或者强化因素。目前围绕菌群代谢物主要聚焦在短链脂肪酸，胆汁酸，色氨酸代谢物。色氨酸是一种人体必需的芳香族氨基酸，尽管在蛋白质和细胞中最不丰富的氨基酸，但它是大量微生物和宿主代谢物的生物合成前体。由于动物细胞无法产生色氨酸，人类依赖于外源性色氨酸，天然食物中如燕麦，香蕉，奶制品，金枪鱼等等。肠道内色氨酸代谢包括经由肠菌直接转化的分子，如吲哚及其衍生物。不少研究已经证实，吲哚-3-甲醛具有显著的抗炎效果，同时对肠上皮细胞具有保护作用。
既往研究发现，患有动脉粥样硬化的病人与健康人群相比，柯林斯氏菌大大超标，而健康人群中优杆菌属和罗氏菌属占据数量优势。还发现在患者体内大量炎症相关的基因非常活跃。近年来，科学家们又把目光转移到了肠道菌群的代谢物，不少研究证实氧化三甲胺通过抑制脂质代谢加重斑块内炎症水平。主要来源于蔬菜瓜果的短链脂肪酸对心血管疾病具有一定的保护作用。但是极少有人探讨色氨酸及其衍生物在心血管领域的作用
色氨酸作为人体必需氨基酸之一，同时又是各类代谢物的前提，它的缺失对心血管疾病会造成怎么样的影响是值得探讨的。尽管他汀治疗动脉粥样硬化的能力有目共睹，但随着生活水平的提高，不健康的饮食习惯破坏着人体一大分泌器官即肠道菌群。菌群稳态一旦遭到破坏对肠道屏障功能是一种挑战，随着有害物质的进入循环系统，他们对人体健康造成的危害不容忽视。
发明内容
本发明的目的是：提供一种能够保护肠屏障功能从而减缓动脉粥样硬化发生发展的代谢物，通过重塑肠道菌群稳态，来达到改善动脉粥样硬化的目的。
为了达到上述目的，本发明提供了一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明还提供了一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛联合益生菌和/或益生元在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明还提供了一种用于预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物，其特征在于，包含医学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分包括吲哚-3-甲醛。
优选地，所述的活性成分还包括益生菌和/或益生元。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明应用apoE-/-小鼠构建了动脉粥样硬化的模型，通过对主动脉斑块的大小，主动脉根部斑块情况及相关信号分子激活抑制等指标检测吲哚-3-甲醛对动脉粥样硬化的预防及治疗的作用，结果表明吲哚-3-甲醛能够显著降低高脂喂养小鼠的体重，同时能够减少主动脉斑块的大小，吲哚-3-甲醛能抑制内皮细胞分泌炎症因子如IL6，CCL2，同时能有效降低氧化低密度脂蛋白诱导的氧化应激水平；
2.本发明提供的吲哚-3-甲醛可以保护肠道黏膜屏障，同时又具备抗氧化抗炎保护主动脉内皮的功效，吲哚-3-甲醛是一种人体内源性的代谢产物，对生物体来说安全，其次，可结合益生菌益生元一起使用，降低患者对药物的抵触情绪，在临床上具有良好的应用前景。
附图说明
图1为第9～20周对照组(CON)、高脂组(HFD)和实验组(HFD+ICA)小鼠的体重测量结果；
图2为饲养12周后通过油红染色评估各实验小鼠动脉粥样硬化的结果；
图3为吲哚-3-甲醛对动脉粥样硬化在细胞层面上的保护作用的评估结果；
图4为吲哚-3-甲醛处理后，吲哚-3-甲醛的受体AhR、以及AhR受体相关信号通路CYP1a1、Arnt和Ahrr的表达水平显著上调；
图5为采用siRNA干扰吲哚-3-甲醛的受体AhR后，吲哚-3-甲醛对内皮细胞的保护作用消失；
图6为通过cut&tag技术，寻找到AhR下游基因Nrf2调够控多个抗氧化基因；
图7展示了干扰Nrf2，双荧光素酶报告基因，以及chip验证吲哚-3-甲醛激活了受体AhR后，AhR调控激活其下游基因Nrf2，促进抗氧化基因的表达；
图8展示了干扰Nrf2下游基因HO-1，验证吲哚-3-甲醛激活AhR-Nrf2-HO-1通路减少内皮的氧化应激水平，并抑制炎症水平，保护内皮功能和屏障；
以上各图中，ns表示经过统计学分析，两组间不具有显著性差异；*表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.05；**表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.01；***表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.001；****表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.0001。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
本实施例提供了肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在减缓动脉粥样硬化中的应用(实验方案得到复旦大学动物管理与伦理委员会批准)：
(1)实验动物及动物模型制备：选用SPF级雄性C57BL/6背景apoE-/-小鼠(购自南京集萃生物有限公司)，周龄为8-周，体重20-25g。第9周开始喂养高脂饲料，经过12周的高脂饲养，构建动脉粥样硬化模型。
(2)分组与处理：小鼠分组为对照组(CON)，高脂组(HFD)，实验组(HFD+ICA)，以及sham组(ICA)。给予高脂组，实验组小鼠高脂饲料12周，同时对实验组和sham组小鼠每日灌胃吲哚-3-甲醛150mg/kg。
(3)评估小鼠的体重：分别在第9～20周(小鼠周龄)测量对照组(CON)、高脂组(HFD)和实验组(HFD+ICA)小鼠的体重，结果如图1所示，对比图1中HFD组和HFD+ICA组小鼠体重，表明吲哚-3-甲醛能够显著降低高脂喂养小鼠的体重。
(4)评估动脉粥样硬化的严重程度：饲养12周(饲养周龄从喂养高脂饲料和/或吲哚-3-甲醛开始计算)后，对小鼠麻醉处死。取小鼠主动脉，通过油红染色观察主动脉大体斑块数量及大小。取心脏与主动脉根部连接处，制作冰冻切片，通过油红染色观察斑块的厚度及面积，观察斑块稳定性如坏死核及脂质泡，评估动粥发生发展的程度，结果如图2所示，动脉粥样硬化实验小鼠服用吲哚-3-甲醛后斑块数量、大小、厚度及面积有效减少，表明吲哚-3-甲醛能够有效改善动脉粥样硬化。
(5)评估吲哚-3-甲醛对动脉粥样硬化在细胞层面上的保护作用：实验中用氧化低密度脂蛋白处理人脐静脉细胞，分为四组：对照组(CON)、吲哚-3-甲醛处理组(ICA)、氧化低密度脂蛋白处理组(OXLDL)和实验组(OXLDL+ICA，同时用氧化低密度脂蛋白和吲哚-3-甲醛处理)，分别观察内皮细胞功能细胞间粘附分子ICAM、血管细胞粘附分子VCAM及内皮素ET-1的表达水平，分泌炎症因子水平IL6、CCL2的表达，胞内氧化应激水平eNOS、NRF2、HO-1和NQO1的表达。实验中观察到，吲哚-3-甲醛能抑制内皮细胞分泌炎症因子如IL6，CCL2，同时能有效降低氧化低密度脂蛋白诱导的氧化应激水平，结果如图3所示。
实施例2
本实施例提供了吲哚-3-甲醛对动脉粥样硬化在分子机制上的保护作用：
(1)吲哚-3-甲醛处理后，吲哚-3-甲醛的受体AhR、以及AhR受体相关信号通路CYP1a1、Arnt和Ahrr的表达水平显著上调，如图4所示，采用siRNA干扰吲哚-3-甲醛的受体AhR后，发现吲哚-3-甲醛对内皮细胞的保护作用消失，结果如图5所示。
(2)通过cut&tag技术，寻找到AhR下游基因Nrf2，发现能调控多个抗氧化基因如HO-1，如图6所示，并通过干扰Nrf2，双荧光素酶报告基因，以及chip验证吲哚-3-甲醛激活了受体AhR后，AhR调控激活其下游基因Nrf2，促进抗氧化基因的表达，结果如图7所示。
(3)干扰Nrf2下游基因HO-1，验证吲哚-3-甲醛激活AhR-Nrf2-HO-1通路减少内皮的氧化应激水平，并抑制炎症水平，最后保护内皮功能，保护内皮屏障，结果如图8所示。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.吲哚-3-甲醛作为药效成分在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
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