CN114466658A - 口服递送的治疗性组合物和其用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种药物组合物，其包含生物活性剂(活性药物成分API)和至少一种长链脂肪酸(LCFA)，其中所述长链脂肪酸可以包含具有至少10个碳原子的碳链并且可以包含游离羧酸基或其盐。LCFA缀合的活性药物成分(API)可以耐消化系统中的酸降解并且便于通过脂肪酸转运蛋白4(FATP4，也称为SLC27A4)将所述API递送穿过小肠上皮细胞膜。所述药物组合物可以被配制成耐酸(肠溶释放)剂型以用于向患者口服施用。本公开进一步涉及一种用于制备LCFA缀合的生物活性剂的方法，所述LCFA缀合的生物活性剂包括蛋白质、多肽、小分子药物、DNA、RNA、寡核苷酸或其组合。

Description

口服递送的治疗性组合物和其用途

技术领域

本公开涉及一种适用于口服施用以治疗有此需要的受试者的疾病的药物组合物。本公开进一步涉及一种用于施用一种或多种治疗剂以治疗有此需要的受试者的疾病的方法。

背景技术

口服递送为优选的药物施用途径；然而，其与大量药物分子例如大分子生物制剂(治疗性蛋白、肽、抗体)和核苷酸(反义寡核苷酸、小干扰核糖核酸、微小RNA、长非编码RNA和短非编码RNA以及mRNA治疗剂)不相容。对于常常包装成口服递送剂型的许多小分子药物，需要进一步提高生物利用度。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)为完美实例。尽管基于成功的临床试验结果，小分子化合物已经被美国食品和药物管理局(U S Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和许多其它造血系统恶性肿瘤(Byrd,J.C.等人，《新英格兰医学杂志(NEngl J Med)》，369(1):32-42,2013；Burger,J.A.等人，《新英格兰医学杂志》，373(25):2425-2437,2015；Dimopoulos,M.A.等人，《新英格兰医学杂志》，378(25):2399-2410,2018)，但其口服生物利用度在空腹状态下仅为3.9％，而在进食状态下为8.4％(de Vries,R.等人，《英国临床药理学杂志(Br J Clin Pharmacol)》,81(2):235-45,2016)。限制口服药物递送的广泛应用的关键因素之一为胃肠(GI)道,包括但不限于胃液中的严酷酸性环境中存在多种物理、化学和生物屏障、多种消化酶和紧密连接的上皮细胞顶部上的厚粘膜层。其要么阻断药物转运，要么破坏药物分子，从而导致治疗剂的生物利用度降低。因此，在药物设计期间应考虑到药物分子或制剂具有与连续屏障协商的能力以实现有效的递送效率，从而实现最佳的治疗功效(Blanco,E.,《自然-生物技术(Nat Biotechnol)》,33(9):941-51,2015)。

已经进行了许多尝试来解决口服药物递送障碍，但大多数一次只集中于一个障碍，因此无法实现总体目标。举例来说，已经将降血糖肽药物司美格鲁肽(semaglutide)(胰高血糖素样肽1[GLP-1]类似物)与吸收增强剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸酯(SNAC)一起共同配制。据信SNAC通过触发胃液中的pH增加并因此增强肽药物的溶解度和对蛋白水解酶的防御来促进胃中的司美格鲁肽吸收(Granhall,C.等人，《临床药代动力学(ClinPharmacokinet)》,58(6):781-791,2019)。然而，这种药物的口服生物利用度仍然非常低(在狗中为1％到2.5％，而在人类中几乎检测不到)(Davies,M.等人，《JAMA》,318(15):1460-1470,2017)。

药物分子也已经被包装在纳米尺寸的颗粒中以保护降解并促进器官吸收。最好的实例为治疗性siRNA和微小RNA(以及微小RNA的siRNA模拟物)。然而，纳米颗粒的大尺寸(通常在50-200nm范围内)本身就为药物转运的障碍，因为纳米颗粒在与上皮细胞接触之前可能容易被厚粘膜层阻断。另外，在药物纳米颗粒已经通过内吞作用或微胞吞作用被上皮细胞吸收之后，其进入细胞内囊泡转运系统中，在那里其需要快速逃离内体以使得其不被消化酶和酸性微环境破坏。据揭露，只有极少百分比的纳米颗粒囊封的治疗剂可以到达目的器官/组织(Wilhelm,S.等人，《自然综述：材料(Nature Reviews Materials)》，1(5),2016；Park,K.,《Acs纳米(Acs Nano)》,7(9):7442-7447,2013)。

已经引入了两种替代方法来克服肠上皮屏障。第一种方法为通过共同施用渗透增强剂来打开上皮细胞之间的紧密连接。然而，这可能会对生物屏障造成物理破坏，并增加将毒素和病原体从GI道非特异性吸收到血流中的风险(Moroz,E.,《高级药物递送综述(AdvDrug Deliv Rev)》，101:108-121,2016；Menzel,C.等人，《控制释放杂志(J ControlRelease)》，277:165-172,2018；Buckley,S.T.等人，《科学转化医学(Sci Transl Med)》，10(467),2018)。第二种方法为通过将药物分子装载到配体缀合的纳米颗粒中来靶向肠上皮细胞顶膜处的受体或转运蛋白(Pridgen,E.M.等人，《科学转化医学》，5(213):213ra167,2013)。一些有希望的靶受体或转运蛋白包括免疫球蛋白Fc受体(Pridgen,E.M.等人，《科学转化医学》，5(213):213ra167,2013)、胆汁酸受体(Schaap,F.G.，《自然综述：肠胃病学和肝脏病学(Nat Rev Gastroenterol Hepatol)》，11(1):55-67,2014.)和维生素B12受体(Petrus,A.K.，《德国应用化学英文版(Angew Chem Int Ed Engl)》，48(6):1022-8,2009)。然而，Fc受体以pH依赖性方式与IgG的Fc部分相互作用，在酸性环境中以高亲和力结合，这可能会对治疗剂造成伤害。另一方面，胆汁酸转运蛋白主要分布于回肠中，而不是大部分空肠中，因此治疗剂在到达回肠之前有在小肠中降解的风险。因此，强烈需要研发更好并且更有效的策略来实现治疗剂的口服递送。

由长链脂肪酸(LCFA)构成的甘油三酯为西方饮食的主要部分(Bouchard-Mercier,A.等人，《营养学杂志(Nutrition Journal)》，12,2013)。其在GI道中被消化成脂肪酸和甘油。脂肪酸转运蛋白4(FATP4，也称为SLC27A4)为肠细胞中的主要转运蛋白，其介导小肠中的LCFA吸收(Stahl,A.等人，《分子细胞(Mol Cell)》，4(3):299-308,1999)。LCFA和甘油重新组装成甘油三酯并且被并入内质网(ER)中成为乳糜微粒，然后离开肠细胞并进入淋巴系统中。这种转运途径的效率通过超过95％的LCFA吸收率证明(Kalivianakis,M.等人，《美国临床营养学杂志(Am J Clin Nutr)》，72(1):174-80,2000)。前药涉及脂肪酸载体并且神经活性药物多巴胺描述于1990年7月3日颁布的美国专利第4,939,174号中。然而，前药是用于腹膜内(IP)或皮下(SC)注射并被推测用于口服施用。关于口服使用的分布或功效的数据不可获得。一些含有长链脂肪酸的药物已经在美国获得批准。2019年，2型糖尿病皮下注射药物司美格鲁肽(商品名Ozempic)的口服型式雷贝苏斯(Rybelsus)在美国被批准为口服药物。雷贝苏斯(司美格鲁肽)含有人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和带有长链连接子的缀合脂肪酸。利拉鲁肽(Liraglutide)为另一种通过皮下注射施用的长效脂肪酰化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物。这些药物仍然存在施用不便和许多其它限制。

因此，需要更好的组合物和制剂用于口服递送药物。

发明内容

本发明涉及一种药物组合物，其包含生物活性剂和至少一种长链脂肪酸(LCFA)，其中，所述长链脂肪酸包含具有至少10个碳原子的碳链，所述碳链包含第一链端和第二链端，其中，所述第一链端直接或任选地通过连接子共价连接到所述生物活性剂，并且所述第二链端包含游离羧酸基或其盐。

在一些情况下，所述药物组合物可以包含生物活性剂，所述生物活性剂包含多肽、小分子药物、多核酸或其组合，其中，所述长链脂肪酸(LCFA)包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合，并且其中，所述长链脂肪酸(LCFA)通过包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团连接到所述生物活性剂，其中，所述官能团是在所述生物活性剂上、在所述连接子(当存在时)上或其组合，并且其中，所述连接子可以包含0到40个原子。在一些情况下，所述生物活性剂可以包含多肽，并且其中，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。

在一些情况下，所述药物组合物可以被配制为肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶药物颗粒悬浮剂、肠溶药物散剂或其组合。

本发明还涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含与至少一种长链脂肪酸(LCFA)共价缀合的生物活性剂，所述方法包含：

a)提供包含具有至少10个碳原子的碳链、具有第一酸基团的第一链端和具有第二酸基团的第二链端的长链二羧酸，所述第一酸基团和所述第二酸基团是通过所述碳链连接的；

b)任选地通过连接子使所述第一酸基团与所述生物活性剂反应以制备所述药物组合物；

其中，所述药物组合物中的所述第二链端包含游离羧酸基或其盐。

本发明进一步涉及一种用于治疗有此需要的受试者的疾病的方法，所述方法包含向受试者口服施用药学有效剂量的本文所公开的药物组合物。所述疾病可以为代谢障碍、癌症、呼吸道疾病、抑郁、糖尿病、传染病、高血压、过敏、精神病、神经障碍、关节炎病、凝血疾病、溃疡、反流、恶心、维生素缺乏症、心力衰竭、免疫缺陷病或其组合。

附图说明

图1。FATP4介导的LCFA缀合的活性药物成分(API)转运穿过小肠上皮细胞膜的示意图。一旦LCFA-API缀合物与表达FATP4的细胞(例如空肠和回肠中的上皮细胞)接触，LCFA部分就会与FATP4跨膜转运蛋白相互作用并将API尾拉入细胞膜中。FATP4促进LCFA的跨膜过程并将LCFA-API转运到细胞中。LCFA：长链脂肪酸。FATP4：脂肪酸转运蛋白4。

图2。包含LCFA缀合的生物活性剂例如活性药物成分(API)的药物组合物结构的代表性实例的示意图。活性药物成分(API)通过任选的连接子与LCFA共价缀合。API可以为治疗性蛋白质或肽、基于核酸的治疗剂或小分子药物。LCFA可以为支链或直链饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸。

图3。基于蛋白质印迹分析的GI道中的器官和Caco-2人结肠直肠癌细胞中FATP4表达水平的实例。从小鼠收集组织样品。用识别人和鼠FATP4蛋白的抗FATP4抗体检测FATP4蛋白，并且β-肌动蛋白充当分析的蛋白质装载对照。结果表明空肠和回肠中的FATP4表达水平高，而十二指肠中的FATP4表达水平低。胃、盲肠或结肠中没有可检测到的FATP4表达。在Caco-2细胞中也检测到高水平FATP4表达。

图4。鼠十二指肠、空肠和结肠组织样品中的FATP4免疫染色的实例。用抗FATP4抗体将FATP4染色成棕色(用箭头指示)。十二指肠中的大多数上皮细胞被染色成浅棕色(用箭头指示)，表明FATP4表达水平适中。空肠中的上皮细胞被染色成深棕色(用箭头指示)，表明这些细胞中的FATP4表达水平高。结肠中的细胞未显示染色，表明结肠组织中不存在FATP4表达。

图5A–图5H。适用于连接LCFA和生物活性剂的连接子的实例。A和B：酰胺。C-D：酯。E：氨基甲酸酯。F：三唑。G：二硫键。H：醚。为了便于化学缀合，连接子与其间的间隔子的组合也可以为合适的。

图6A–图6D。LCFA缀合的多肽的实例。A：毒蜥外泌肽-4(Ex4，也称为艾塞那肽(exenatide)，SEQ ID.1)LCFA缀合物，在两个赖氨酸残基(LYS¹²和LYS²⁷)处。B和C：赖氨酸残基LYS¹²或LYS²⁷中的任一个都可以与LCFA缀合。D：GLP-1-Lys²⁶-LCFA缀合物。对于GLP-1，第一组氨酸传统上计为第7氨基酸(His⁷)，并且赖氨酸残基计为第26氨基酸(Lys²⁶)。

图7。LCFA与Ex4之间的化学缀合之后的反应混合物的代表性高效液相色谱(HPLC)分析的实例。赖氨酸残基27处的Ex4-LCFA缀合物(Ex4-Lys²⁷-LCFA)的保留时间为10.835分钟，Ex4-Lys¹²-LCFA的保留时间为11.903分钟，并且Ex4-Lys¹²&²⁷-LCFA的保留时间为20.653分钟。对应的峰用箭头指出。基于不同的保留时间，这些缀合物可以被鉴别并用HPLC加以纯化。

图8。经纯化的Ex4-Lys²⁷-LCFA的代表性HPLC图谱的实例。所述区域中仅显示一个峰，表明其纯度高。

图9。经纯化的Ex4-Lys²⁷-LCFA的代表性质谱(MS)图谱的实例。MS结果证实了Ex4-Lys²⁷-LCFA缀合物的分子量。

图10。Caco-2细胞吸收的代表性结果的实例。脂肪酸缀合的Ex4分子与具有12、16和18个碳脂肪酸(分别为C12、C16、C18)的Alexa594(荧光染料)标记的Ex4-Lys²⁷-LCFA和Ex4-Lys²⁷-SCFA(具有8个碳的短链脂肪酸，显示为C8)一起被培育并被细胞吸收。基于细胞内的荧光强度(MFI)测定吸收程度。结果表明Ex4-Lys²⁷-LCFA而非Ex4-Lys²⁷-SCFA吸收高。

图11。代表性葡萄糖耐量分析结果的实例。在多组小鼠中口服管饲游离Ex4和Ex4-Lys²⁷-LCFA之后进行葡萄糖耐量分析。每只小鼠口服100μL1M NaHCO₃中和胃液中的酸来进行治疗。1分钟后，用口服管饲(p.o.)磷酸盐缓冲盐水(PBS)、100μg游离Ex4或100μg Ex4-Lys²⁷-LCFA来治疗小鼠。然后，在治疗后1小时用腹膜内注射2g/kg葡萄糖对小鼠进行攻击。被PBS或游离Ex4治疗的小鼠展现出高血糖含量。相比之下，被Ex4-Lys²⁷-LCFA治疗的小鼠在葡萄糖攻击后15分钟显示出血糖含量轻度升高，并且血糖含量迅速恢复到正常范围。结果表明，LCFA缀合的EX4而非游离Ex4在被酸中和的GI道中管饲后有效控制血糖含量。

图12。代表性葡萄糖耐量分析结果的额外实例。在用游离GLP-1类似物或GLP-1-Lys²⁶-LCFA治疗之后执行葡萄糖耐量分析。如前所述，每只小鼠口服100μL 1M NaHCO₃中和胃液中的酸来进行治疗。1分钟后，口服管饲PBS、100μg游离GLP-1类似物(GLP-1)或100μgGLP-1-Lys²⁶-LCFA来治疗小鼠。然后，在治疗后1小时用腹膜内注射2g/kg葡萄糖对小鼠进行攻击。被PBS或游离GLP-1治疗的小鼠展现出高血糖含量。相比之下，被GLP-1-Lys26-LCFA治疗的小鼠在葡萄糖攻击后15分钟显示出血糖含量轻度升高，并且血糖含量之后恢复到正常范围。结果表明，LCFA缀合的GLP-1类似物而非游离GLP-1类似物在被酸中和的GI道中管饲后有效控制血糖含量。

图13。比较不同制剂的代表性葡萄糖分析的额外实例。比较皮下注射和口服管饲之后GLP-1-Lys²⁶-LCFA的降葡萄糖活性。用PBS对照、3.3μg未配制的GLP-1-Lys²⁶-LCFA通过皮下注射(s.c.)或33μg于耐酸(肠溶释放)硬明胶胶囊中配制的GLP-1-Lys²⁶-LCFA通过口服管饲(p.o.)来治疗小鼠。皮下注射的游离GLP-1-Lys²⁶-LCFA和口服管饲的GLP-1-Lys²⁶-LCFA胶囊两者均显示出相当的降葡萄糖活性。这个结果表明，肠溶GLP1-LCFA缀合物有效控制血糖含量。

图14。口服管饲之后对GLP-1-Lys²⁶-LCFA的降葡萄糖活性的代表性剂量作用的实例。将GLP-1-Lys²⁶-LCFA分子与SiO₂颗粒(一种常见的药片赋形剂)一起预培育，并用Eudragit L-100(一种用于肠溶衣的聚合物)包覆。用PBS对照或增加浓度的GLP-1-Lys²⁶-LCFA通过口服管饲来治疗小鼠。100μg GLP-1-Lys²⁶-LCFA显示出强效的降葡萄糖活性。结果表明，肠溶衣为保护LCFA缀合的肽免受GI道中的酸性胃液和消化酶降解的有效方法。

图15A–图15C。代表性结构和测量数据的实例。A：依鲁替尼的化学结构。B：LCFA缀合的依鲁替尼(LCFA-依鲁替尼)。C：从LCFA-依鲁替尼中分离出游离依鲁替尼(显示为依鲁替尼)的HPLC分离。

图16A–图16B。代表性HPLC数据的实例。通过口服管饲等量的游离依鲁替尼和LCFA-依鲁替尼来治疗小鼠之后3小时，通过HPLC测量血浆依鲁替尼含量。依鲁替尼峰用箭头指示。基于曲线下面积(AUC)的测量结果，与被游离依鲁替尼(A)治疗的小鼠相比，被LCFA-依鲁替尼(B)治疗的小鼠的血浆依鲁替尼含量增加了3倍。

图17A–图17B。棕榈酸酯缀合的微小RNA-34a(miR-34a)模拟物的结构的代表性实例。A：miR-34a模拟物双链体的反义链与LCFA化学缀合并与有义链粘合以形成双链RNA-LCFA复合体。B：反义链LCFA缀合物的实例。反义链通过连接子与棕榈酸酯缀合，而有义链与反义链粘合。有义链和反义链中的核苷酸基于A-U和G-C配对进行匹配。两条链的3'端处都有一个TT突出部。

图18。蛋白质表达的代表性测量数据的实例。在治疗Caco-2细胞之后3天，执行蛋白质印迹以测量LCFA缀合的miR-34a模拟物对c-Myc表达的抑制。c-Myc为miR-34a的已知标靶。在短暴露(short exposure/short expo)和相对长的暴露(long exposure/long expo)之后均检测到其表达水平。仅在被LCFA-miR-34a模拟物(FA-miR-34a)治疗的细胞而非加扰微小RNA模拟物(Scr)或游离miR-34a模拟物对照(miR-34a)治疗的细胞中检测到对c-Myc表达的抑制。结果表明，LCFA缀合的微小RNA模拟物而非游离微小RNA模拟物可以被表达FATP4的细胞吸收，并且可以在靶细胞内适当地起作用。

具体实施方式

以下为与本公开的方法和装置相关的各种概念和本公开的方法和装置的实施例的更详细描述。应当了解，上文介绍和下文更详细讨论的主题的各个方面可以以多种方式中的任何一种来实施，因为所述主题不限于任何特定的实施方式。提供具体实施方案和应用的实例，主要用于说明目的。

如本文所用，

术语“长链脂肪酸(long-chain fatty acid/long chain fatty acid)”、“LCFA(LCFAs)”、“长链脂肪酸(long-chain fatty acids/long chain fatty acids)”或其语法变体是指(多种)支链或直链不饱和脂肪酸、(多种)具有总共9个或更多个碳(即，脂肪酸分子例如C9-C40脂肪酸中的总共9个或更多个碳原子)的支链或直链饱和脂肪酸、其盐或其组合。在一些情况下，(多种)脂肪酸可以包含支链或直链不饱和脂肪酸，例如α-亚麻酸(C18:3，Δ9,12,15，CH₃CH₂-CH＝CHCH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH(CH₂)₇-COOH)、十八碳四烯酸(C18:4，Δ6,9,12,15，CH₃CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CHCH₂CH＝CH-(CH₂)₄COOH)、二十碳五烯酸(C20:5，Δ5,8,11,14,17，CH₃CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH＝CH-(CH₂)₃COOH)、二十二碳六烯酸(C22:6，Δ4,7,10,13,16,19，CH₃CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH＝CH-CH₂-CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₂COOH)、亚油酸(C18:2,Δ9,12,CH₃(CH₂)₄CH＝CH-CH₂CH＝CH(CH₂)₇COOH)、反亚油酸(C18:2,CH3(CH₂)₄CH＝CH-CH₂CH＝CH(CH₂)₇COOH)、γ-亚麻酸(C18:3,Δ6,9,12,CH₃(CH₂)₄CH＝CH-CH₂CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₄COOH)、二高-γ-亚麻酸(C20:3,Δ8,11,14,CH₃(CH₂)₄CH＝CH-CH₂CH＝CH-CH₂-CH＝CH(CH₂)₆COOH)、花生四烯酸(C20:4,Δ5,8,11,14,CH₃(CH₂)₄CH＝CH-CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH-(CH₂)₃COOH)、二十二碳四烯酸(C22:4,Δ7,10,13,16,CH₃(CH₂)₄-CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH(CH₂)₅-COOH)、棕榈油酸(C16:1,Δ9,CH₃(CH₂)₅CH＝CH(CH₂)₇COOH)、异油酸(C18:1,Δ11,CH₃-(CH₂)₅CH＝CH-(CH₂)₉COOH)、二十烯酸(C20:1,Δ13,CH₃(CH₂)₅CH＝CH-(CH₂)₁₁COOH)、油酸(C18:1,Δ9,CH₃(CH₂)₇CH＝CH-(CH₂)₇COOH)、反油酸(C18:1,Δ9,CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇COOH)、巨头鲸鱼酸(C20:1,Δ11,CH₃(CH₂)₇CH＝CH-(CH₂)₉COOH)、芥酸(C22:1,Δ13,CH₃(CH₂)₇CH＝CH-(CH₂)₁₁COOH)、神经酸(C24:1,Δ15,CH₃(CH₂)₇-CH＝CH(CH₂)₁₃COOH)、二十碳三烯酸(C20:3,Δ5,8,11,CH₃(CH₂)₇-CH＝CH-CH₂CH＝CH-CH₂CH＝CH(CH₂)₃-COOH)、支链或直链饱和脂肪酸例如十一烷酸(C11:0,CH₃-(CH₂)₉COOH)、十二烷酸(C12:0,CH₃(CH₂)₁₀COOH)、十三烷酸(C13:0,CH₃(CH₂)₁₁COOH)、十四烷酸(C14:0,CH₃(CH₂)₁₂COOH)、十五烷酸(C15:0,CH₃(CH₂)₁₃COOH)、十六烷酸(C16:0,CH₃(CH₂)₁₄COOH)、十七烷酸(C17:0,CH₃(CH₂)₁₅COOH)、十八烷酸(C18:0,CH₃(CH₂)₁₆COOH)、十九烷酸(C19:0,CH₃(CH₂)₁₇COOH)、二十烷酸(C20:0,CH₃(CH₂)₁₈COOH)、二十一烷酸(C21:0,CH₃(CH₂)₁₉COOH)、二十二烷酸(C22:0,CH₃(CH₂)₂₀COOH)、二十三烷酸(C23:0,CH₃(CH₂)₂₁COOH)、二十四烷酸(C24:0,CH₃(CH₂)₂₂COOH)、二十五烷酸(C25:0,CH₃(CH₂)₂₃COOH)、二十六烷酸(C26:0,CH₃(CH₂)₂₄COOH)、二十七烷酸(C27:0,CH₃(CH₂)₂₅COOH)、二十八烷酸(C28:0,CH₃(CH₂)₂₆COOH)、二十九烷酸(C29:0,CH₃(CH₂)₂₇COOH)、三十烷酸(C30:0,CH₃(CH₂)₂₈COOH)、三十一烷酸(C31:0,CH₃(CH₂)₂₉COOH)、三十二烷酸(C32:0,CH₃(CH₂)₃₀COOH)、三十三烷酸(C33:0,CH₃(CH₂)₃₁COOH)、三十四烷酸(C34:0,CH₃(CH₂)₃₂COOH)、三十五烷酸(C35:0,CH3(CH₂)₃₃COOH)、三十六烷酸(C36:0,CH₃(CH₂)₃₄COOH)、三十七烷酸(C37:0,CH₃(CH₂)₃₅COOH)、三十八烷酸(C38:0,CH₃(CH₂)₃₆COOH)、三十九烷酸(C39:0,CH₃(CH₂)₃₇COOH)、四十烷酸(C40:0,CH₃(CH₂)₃₈COOH)或其组合。在一些情况下，存在于动物和细菌脂质中的支链脂肪酸(branched fatty acid)(也称为支链脂肪酸(branched-chain fatty acid)，BCFA)可以为合适的。在一些情况下，脂肪碳酰基链可以为饱和的并且可以包含甲基取代基。在一些情况下，存在于海洋动物中的不饱和BCFA可以为合适的。在一些情况下，具有除甲基以外的分支的BCFA例如存在于微生物脂质中的BCFA可以为合适的。在一些情况下，支链脂肪酸可以包含2,3-亚甲基辛二酸、2,3-亚甲基戊二酸、2,4-二甲基己二酸、2,4-二甲基庚二酸、2-乙基-2-丁烯酸、2-乙基戊二酸、2-乙基己酸、2-甲基-4-戊烯酸、3,4-亚甲基辛二酸、3,4-亚甲基己二酸、3,4-亚甲基壬二酸、3,4-亚甲基庚二酸、3,4-亚甲基癸二酸、3-异丙基丁-3-烯酸、3-甲基壬二酸、3-甲基庚二酸、3-甲基辛二酸、4,8-二甲基壬酸、所属领域中已知的其它支链脂肪酸或其组合。

如本文所用，术语“Ex4-Lys¹²-LCFA”是指通过毒蜥外泌肽-4中的赖氨酸残基12缀合的长链脂肪酸和毒蜥外泌肽-4。本文所公开的任何LCFA都可以为合适的。

如本文所用，术语“Ex4-Lys²⁷-LCFA”是指通过毒蜥外泌肽-4中的赖氨酸残基27缀合的长链脂肪酸和毒蜥外泌肽-4。本文所公开的任何LCFA都可以为合适的。

如本文所用，术语“Ex4-Lys¹²&²⁷-LCFA”是指通过毒蜥外泌肽-4中的赖氨酸残基12和27缀合的长链脂肪酸和毒蜥外泌肽-4。本文所公开的任何LCFA都可以为合适的。

如本文所用，术语“Ex4-Lys²⁷-SCFA”是指通过毒蜥外泌肽-4中的赖氨酸残基27缀合的短链脂肪酸(SCFA，例如C8或更低)和毒蜥外泌肽-4。

如本文所用，术语“GLP-1-Lys²⁶-LCFA”是指通过GLP-1类似物中的赖氨酸残基26缀合的长链脂肪酸和GLP-1类似物(具有任选的GLP-1氨基酸修饰)。本文所公开的任何LCFA都可以为合适的。

如本文所用，Ex4的氨基酸序列为：HIS GLY GLU GLY THR PHE THR SER ASP LEUSER LYS GLN MET GLU GLU GLU ALA VAL ARG LEU PHE ILE GLU TRP LEU LYS ASN GLYGLY PRO SER SER GLY ALA PRO PRO PRO SER(SEQ ID.1)。如本公开通篇所用，每个氨基酸残基可以由3个字母的符号表示并且可以为大写字母、小写字母或其组合。每个氨基酸也可以由呈大写或小写字母形式的1个字母的符号表示。也可以使用大写字母或小写字母的混合字母。

如本文所用，GLP-1的氨基酸序列为：HIS⁷ AIB GLU GLY THR PHE THR SER ASPVAL SER SER TYR LEU GLU GLY GLN ALA ALA LYS²⁶GLU PHE ILE ALA TRP LEU VAL ARGGLY ARG GLY(SEQ ID.2)。第一组氨酸传统上计为第7氨基酸(His⁷)，并且赖氨酸残基计为第26氨基酸(Lys²⁶)。AIB(也称为Aib)也可以由标准氨基酸修饰代码“Xaa”(SEQ ID.2)表示。AIB为作为8位处的氨基酸取代的α-氨基异丁酸。

如本文所用，微小RNA-34a(miR-34a)模拟物的有义链的核酸序列为5’-UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGUTT-3’(SEQ ID.3)，并且核苷酸20和21经甲基化。miR-34a模拟物的反义链为5’-ACAACCAGCUAAGACACUGCCATT-3’(SEQ ID.4)。核苷酸1、2、3、5、7、9、11、13、15、17和19可以经甲基化，并且3’端通过连接子或带有间隔子的连接子与棕榈酸酯缀合(图17A–图17B)。

就赋形剂、载剂、媒剂、添加剂或填充剂(在本文中统称为“赋形剂”)而言，术语“药学上可接受的”是指赋形剂可以被施用到受试者哺乳动物或动物以提供有效剂量的活性成分并符合政府规定。本文所公开的任何药物组合物可以进一步包含赋形剂，其中赋形剂可以包含美国FDA非活性成分数据库(IID)中列出的赋形剂或被确定为公认安全(GRAS)的试剂。赋形剂可以为可以被施用到受试者以提供有效剂量的活性成分并符合政府规定的药学上可接受的材料。赋形剂可以选自清洁剂、缓冲剂、磷酸盐、盐、水、溶剂、填充剂、无机化合物、有机化合物、合成聚合物、生物聚合物、糖、淀粉、多糖、SiO₂、Eudragit L-100包覆的SiO₂或其组合。

在一些情况下，本公开涉及一种药物组合物，其包含生物活性剂和至少一种长链脂肪酸(LCFA)，其中，所述长链脂肪酸包含具有至少10个碳原子的碳链，所述碳链包含第一链端和第二链端，其中，所述第一链端直接或任选地通过连接子共价连接到所述生物活性剂，并且所述第二链端包含游离羧酸基或其盐。

生物活性剂可以包含多肽、小分子药物、多核酸或其组合，其中，所述长链脂肪酸(LCFA)可以包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合，并且其中，所述长链脂肪酸(LCFA)通过包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团连接到所述生物活性剂，其中，所述官能团是在所述生物活性剂上、在所述连接子(当存在时)上或其组合，并且其中，所述连接子可以包含0到40个原子。在一个实例中，LCFA可以包含直链饱和脂肪酸，在另一个实例中包含支链饱和脂肪酸，在又另一个实例中包含直链不饱和脂肪酸，在又另一个实例中包含支链不饱和脂肪酸，并且在又另一个实例中包含其组合。在一些情况下，至少一种LCFA包含C10到C40脂肪酸、C11到C40脂肪酸、C12到C40脂肪酸、C13到C40脂肪酸、C14到C40脂肪酸、C15到C40脂肪酸、C16到C40脂肪酸、C17到C40脂肪酸、C18到C40脂肪酸、C19到C40脂肪酸、C20到C40脂肪酸、C21到C40脂肪酸、C22到C40脂肪酸、C23到C40脂肪酸、C24到C40脂肪酸、C25到C40脂肪酸、C26到C40脂肪酸、C27到C40脂肪酸、C28到C40脂肪酸、C29到C40脂肪酸、C30到C40脂肪酸、C31到C40脂肪酸、C32到C40脂肪酸、C33到C40脂肪酸、C34到C40脂肪酸、C35到C40脂肪酸、C36到C40脂肪酸、C37到C40脂肪酸、C38到C40脂肪酸、C39到C40脂肪酸或其组合。在一些情况下，至少一种LCFA包含C10到C40脂肪酸、C10到C39脂肪酸、C10到C38脂肪酸、C10到C37脂肪酸、C10到C36脂肪酸、C10到C35脂肪酸、C10到C34脂肪酸、C10到C33脂肪酸、C10到C32脂肪酸、C10到C31脂肪酸、C10到C30脂肪酸、C10到C29脂肪酸、C10到C28脂肪酸、C10到C27脂肪酸、C10到C26脂肪酸、C10到C25脂肪酸、C10到C24脂肪酸、C10到C23脂肪酸、C10到C22脂肪酸、C10到C21脂肪酸、C10到C20脂肪酸、C10到C19脂肪酸、C10到C18脂肪酸、C10到C17脂肪酸、C10到C16脂肪酸、C10到C15脂肪酸、C10到C14脂肪酸、C10到C13脂肪酸、C10到C12脂肪酸、C10到C11脂肪酸或其组合。在一些情况下，至少一种LCFA包含C16到C28脂肪酸、C17到C28脂肪酸、C18到C28脂肪酸、C19到C28脂肪酸、C20到C28脂肪酸、C21到C28脂肪酸、C22到C28脂肪酸、C23到C28脂肪酸、C24到C28脂肪酸、C25到C28脂肪酸、C26到C28脂肪酸或C27到C28脂肪酸。在一些情况下，至少一种LCFA包含C16到C24脂肪酸、C17到C24脂肪酸、C18到C24脂肪酸、C19到C24脂肪酸或C20到C24脂肪酸。

在不希望受特定理论或机制束缚的情况下，申请人相信在本文中也称为活性药物成分(API)-LCFA缀合物或LCFA-API的共价连接的生物活性剂和LCFA缀合物可以通过表达FATP4的细胞例如十二指肠、空肠和回肠中的上皮细胞中的脂肪酸转运蛋白4(FATP4)来加以识别并且通过FATP4转运穿过细胞膜进入细胞中(图1)。LCFA-API实例的示意性结构绘示于图2中。长链脂肪酸可以为直链或支链饱和脂肪酸或不饱和C10至C40脂肪酸或其组合。游离羧酸基或其盐可以被FATP4识别并且可以为FATP4介导的跨细胞膜转运所需。本文所公开的包含游离羧酸基或其盐的药物组合物可以提供以下优点：将生物活性剂递送到包含FATP4表达的细胞、组织或器官例如小肠、十二指肠和空肠，而非缺乏FATP4表达的组织或器官例如胃。

各种组织和器官中的FATP4蛋白含量可以使用蛋白质印迹或所属领域中的技术人员确定为适当的其它合适方法来测量。FATP4的一些代表性蛋白质表达水平示于图3中。免疫染色还可以用于确定FATP4蛋白在细胞、组织或器官中的位置。一些代表性免疫染色图像示于显示FATP4于十二指肠和空肠而非结肠中的存在的图4中(图4)。

在一些情况下，本文所公开的药物组合物可以靶向用于将生物活性剂递送到包含FATP4表达的细胞、组织或器官。在一些情况下，本文所公开的药物组合物可以靶向用于将生物活性剂递送到受试者的小肠、十二指肠或空肠，并且其中，受试者的缺乏FATP4表达的细胞、组织或器官可能不含生物活性剂。在一些情况下，受试者的缺乏FATP4表达的细胞、组织或器官可以包含胃或胃细胞。

多肽可以包含氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合，并且长链脂肪酸(LCFA)可以在多肽的氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合的一个或多个残基的一个或多个-N-、-NH-、-NH₂、-S-、-SH、-OH、-COO-或其组合处连接到多肽。在一些情况下，LCFA可以连接到多肽的赖氨酸残基的-NH₂基团。在一些情况下，LCFA可以连接到多肽的胱氨酸残基的-SH基团。在一些情况下，LCFA可以连接到N端氨基酸残基处的-NH₂基团。在一些情况下，LCFA可以连接到C端氨基酸残基处的-COOH基团。

在一些情况下，药物组合物可以包含连接子，所述连接子可以包含0到40个原子并且可以包含酰胺(图5A和图5B)、酯(图5C和图5D)、氨基甲酸酯(图5E)、三唑(图5F)、二硫键(图5G)、醚(图5H)或其组合。药物组合物可以进一步包含一个或多个碳链、间隔子或其组合以及前述连接子。在一些情况下，药物组合物可以不含连接子，其中，LCFA和生物活性剂通过对应分子内的基团直接连接，即，连接子包含0个原子。在一些情况下，连接子可以包含1到40个原子、2到40个原子、3到40个原子、4到40个原子、5到40个原子、6到40个原子、7到40个原子、8到40个原子、9到40个原子、10到40个原子、11到40个原子、12到40个原子、13到40个原子、14到40个原子、15到40个原子、16到40个原子、17到40个原子、18到40个原子、19到40个原子、20到40个原子、21到40个原子、22到40个原子、23到40个原子、24到40个原子、25到40个原子、26到40个原子、27到40个原子、28到40个原子、29到40个原子、30到40个原子、31到40个原子、32到40个原子、33到40个原子、34到40个原子、35到40个原子、36到40个原子、37到40个原子、38到40个原子或39到40个原子。。在一些情况下，连接子可以包含1到39个原子、1到38个原子、1到37个原子、1到36个原子、1到35个原子、1到34个原子、1到33个原子、1到32个原子、1到31个原子、1到30个原子、1到29个原子、1到28个原子、1到27个原子、1到26个原子、1到25个原子、1到24个原子、1到23个原子、1到22个原子、1到21个原子、1到20个原子、1到19个原子、1到18个原子、1到17个原子、1到16个原子、1到15个原子、1到14个原子、1到13个原子、1到12个原子、1到11个原子、1到10个原子、1到9个原子、1到8个原子、1到7个原子、1到6个原子、1到5个原子、1到4个原子、1到3个原子或1到2个原子。

在一些情况下，所述生物活性剂可以包含多肽，并且其中，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。在一些情况下，所述生物活性剂可以包含多肽，所述多肽包含15到100个氨基酸残基，其中，所述多肽包含至少一个赖氨酸残基，并且其中，LCFA直接连接到不含连接子的多肽的至少赖氨酸残基(图6A-图6D)。在一些情况下，药物组合物可以通过以下来制备：使C10到C40长链二羧酸与包含一个或多个赖氨酸残基的多肽的一个或多个赖氨酸残基反应，从而制备药物组合物，所述药物组合物包含直接共价连接到长链脂肪酸的多肽并且不含连接子。

在不希望受特定理论或机制束缚的情况下，申请人相信包含有包含0到10个原子的较短连接子或不含连接子的药物组合物可以提供易于制造、较低的制造成本和潜在较低的副作用或并发症的优点。

在一些情况下，适用于本公开的任何药物组合物，所述生物活性剂可以包含胰高血糖素或其衍生物、胰高血糖素类似物或其衍生物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、胰岛素或其衍生物、人脑利钠肽或其衍生物、奥曲肽或其衍生物、人血管活性肠肽(VIP)或其衍生物或其组合。如本文所用，其生物活性剂衍生物可以包含生物活性剂的一部分、生物活性剂的片段、一个或多个经修饰的氨基酸残基、一个或多个经取代的氨基酸残基、与生物活性剂具有至少75％同源性的肽、与生物活性剂具有基本上相同的功能的肽或其组合。如果连接子存在的话，那么生物活性剂可以通过连接子连接到LCFA，所述连接子包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。生物活性剂可以在没有连接子的情况下连接到LCFA。

在一些情况下，药物组合物可以包含生物活性剂和具有式1的长链脂肪酸(LCFA)：

式1a：

式1b：

式2：

或其组合。代表性实例示于图6A-图6C(Ex4-LCFA)和图6D(GLP-1-LCFA)中。

在一些情况下，本公开的药物组合物可以包含在Lys²⁶处连接到LCFA的胰高血糖素样肽1(GLP-1)(GLP-1-Lys²⁶-LCFA)。GLP-1可以通过连接子连接到LCFA，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。在一些情况下，药物组合物可以包含在没有接头的情况下通过Lys²⁶的氨基直接连接到LCFA的GLP-1，其中，长链脂肪酸(LCFA)可以包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合。图13和图14中所示的数据证明，本文所公开的肠溶GLP1-LCFA缀合物可以有效控制血糖含量。其GLP-1衍生物可以包含GLP-1肽的一部分、GLP-1肽的片段、一个或多个经修饰的氨基酸残基、一个或多个经取代的氨基酸残基、与GLP-1肽具有至少75％同源性的肽、与GLP-1肽具有基本上相同的功能的肽或其组合。

在一些情况下，本公开的药物组合物可以包含在Lys¹²处连接到LCFA的毒蜥外泌肽-4(Ex4)(Ex4-Lys¹²-LCFA)、在Lys²⁷处连接到LCFA的毒蜥外泌肽-4(Ex4)(Ex4-Lys²⁷-LCFA)、在Lys¹²和Lys²⁷两者处连接到LCFA的毒蜥外泌肽-4(Ex4)(Ex4-Lys¹²/Lys²⁷-LCFA)或其组合。Ex4可以通过连接子连接到LCFA，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。在一些情况下，药物组合物可以包含在没有连接子的情况下通过Lys¹²的氨基、Lys²⁷的氨基、Lys¹²和Lys²⁷的两个氨基直接连接到LCFA的Ex4，其中，长链脂肪酸(LCFA)可以包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合。其Ex4衍生物可以包含Ex4肽的一部分、Ex4肽的片段、一个或多个经修饰的氨基酸残基、一个或多个经取代的氨基酸残基、与Ex4肽具有至少75％同源性的肽、与Ex4肽具有基本上相同的功能的肽或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含毒蜥外泌肽-4(Ex4)(SEQ ID.1)。代表性Ex4-LCFA的实例在图6A中显示为Ex4-Lys¹²和²⁷-LCFA。关于Ex4(游离Ex4)、Ex4-Lys¹²和²⁷-LCFA、Ex4-Lys²⁷-LCFA、Ex4-Lys¹²-LCFA的测量数据的一些实例示于图7、图8、图9、图10和图11中。

在一些情况下，药物组合物包含经纯化的Ex4-Lys²⁷-LCFA，其中，LCFA可以为C10到C22直链饱和脂肪酸、C10到C22直链不饱和脂肪酸、C10到C23直链饱和脂肪酸、C10到C23直链不饱和脂肪酸、C10到C24直链饱和脂肪酸、C10到C24直链不饱和脂肪酸、C10到C25直链饱和脂肪酸、C10到C25直链不饱和脂肪酸、C10到C26直链饱和脂肪酸、C10到C26直链不饱和脂肪酸、C10到C27直链饱和脂肪酸、C10到C27直链不饱和脂肪酸、C10到C28直链饱和脂肪酸、C10到C28直链不饱和脂肪酸、C10到C29直链饱和脂肪酸、C10到C29直链不饱和脂肪酸、C10到C30直链饱和脂肪酸、C10到C30直链不饱和脂肪酸、C10到C31直链饱和脂肪酸、C10到C31直链不饱和脂肪酸、C10到C32直链饱和脂肪酸、C10到C32直链不饱和脂肪酸、C10到C33直链饱和脂肪酸、C10到C33直链不饱和脂肪酸、C10到C34直链饱和脂肪酸、C10到C34直链不饱和脂肪酸、C10到C35直链饱和脂肪酸、C10到C35直链不饱和脂肪酸、C10到C36直链饱和脂肪酸、C10到C36直链不饱和脂肪酸、C10到C37直链饱和脂肪酸、C10到C37直链不饱和脂肪酸、C10到C38直链饱和脂肪酸、C10到C38直链不饱和脂肪酸、C10到C39直链饱和脂肪酸、C10到C39直链不饱和脂肪酸或C10到C40直链饱和脂肪酸或C10到C40直链不饱和脂肪酸。

在一些情况下，生物活性剂可以包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或具有经修饰的氨基酸Aib(SEQ ID.2)的GLP-1衍生物。代表性GLP-1-LCFA的实例显示为GLP-1-Lys²⁶-LCFA(图6B)。LCFA可以连接到第26氨基酸位置处的赖氨酸残基。关于GLP-1(游离GLP-1)、GLP-1-Lys²⁶-LCFA、GLP-1-Lys²⁶-LCFA胶囊和剂量效应的测量数据的一些实例示于图12、图13和图14中。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于心力衰竭治疗的人脑利钠肽。人脑利钠肽可以具有一个氨基酸序列：Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly ArgLys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His(SEQ ID.5)。两个Cys残基之间可以存在二硫键。其人脑利钠肽衍生物可以包含人脑利钠肽的一部分、人脑利钠肽的片段、一个或多个经修饰的氨基酸残基、一个或多个经取代的氨基酸残基、与人脑利钠肽具有至少75％同源性的肽、与人脑利钠肽具有基本上相同的功能的肽或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于癌症治疗的奥曲肽。奥曲肽可以具有一个氨基酸序列：D-Phe Cys Phe D-Trp Lys Thr Cys Thr(SEQ ID.6)。肽中可以存在D-Phe和D-Trp氨基酸残基。两个Cys残基之间可以存在二硫键。其奥曲肽衍生物可以包含奥曲肽的一部分、奥曲肽的片段、一个或多个经修饰的氨基酸残基、一个或多个经取代的氨基酸残基、与奥曲肽具有至少75％同源性的肽、与奥曲肽具有基本上相同的功能的肽或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于恢复器官功能的人血管活性肠肽(VIP)。代表性人VIP可以具有一个肽序列：His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr ArgLeu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn(SEQ ID.10)。VIP和LCFA的化学缀合可以在Lys残基、N端-NH₂基团、C端-COOH基团或其组合中的一个或多个处连接。其人血管活性肠肽衍生物可以包含人血管活性肠肽的一部分、人血管活性肠肽的片段、一个或多个经修饰的氨基酸残基、一个或多个经取代的氨基酸残基、与人血管活性肠肽具有至少75％同源性的肽、与人血管活性肠肽具有基本上相同的功能的肽或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含代谢药物、抗癌药物、化疗药物、止痛药/退热药、麻醉药、平喘药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、降压药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律失常药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝血药、溶栓药、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板药、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节适用药、抗菌药、抗病毒药、抗微生物药、抗生素、抗感染药、皮质类固醇、甲状腺激素；选自胰岛素、重组胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲或其组合的降血糖药；选自氯贝特、右旋甲状腺素钠、普罗布考、洛伐他汀、烟酸或其组合的降血脂药；抗溃疡药或抗反流药、止恶心药或止吐药、维生素、米托坦、威撒丁、卤代亚硝基脲、小红莓类、玫瑰树碱或其组合。如果生物活性剂包含有包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团，那么LCFA可以连接到生物活性剂的一个或多个官能团。如果生物活性剂不含上述一个或多个官能团，那么可以使用所属领域中的技术人员已知的化学方法添加连接子、间隔子或其组合，并且可以将LCFA连接到连接子。

在一些情况下，生物活性剂可以包含依鲁替尼。依鲁替尼、LCFA-依鲁替尼的化学结构和测量数据的实例分别示于图15A、图15B、图15C、图16A和图16B中。

在一些情况下，药物组合物可以包含生物活性剂和具有式3的长链脂肪酸(LCFA)：

在一些情况下，生物活性剂可以包含小分子药物，例如化疗药物、止痛药/退热药；麻醉药，例如环丙烷、恩氟烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、一氧化二氮、丙泊酚(propofol)；平喘药，例如氮卓斯汀(azelastine)、酮替芬(ketotifen)、曲沙诺(traxanox)、氨来诺(amlexanox)、色甘酸钠(cromolyn)、异布司特(ibudilast)、孟鲁司特(montelukast)、奈多罗米(nedocromil)、奥沙托米特(oxatomide)、普仑司特(pranlukast)、舍拉曲司特(seratrodast)、甲苯磺酸舒普拉司特(suplatast tosylate)、钛拉胺(tiaramide)、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)；抗生素，例如新霉素、链霉素、氯霉素、头孢菌素、氨苄青霉素、青霉素、四环素；抗抑郁药，例如奈福泮(nefopam)、奥昔哌汀(oxypertine)、盐酸多塞平(doxepin hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、盐酸曲唑酮(trazodonehydrochloride)、盐酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、盐酸马普替林(maprotiline hydrochloride)、硫酸苯乙肼(phenelzine sulfate)、盐酸地昔帕明(desipramine hydrochloride)、盐酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、硫酸反苯环丙胺(tranylcypromine sulfate)、盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)、盐酸多塞平(doxepin hydrochloride)、盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)、双羟萘酸丙咪嗪(imipramine pamoate)、去甲替林(nortriptyline)、盐酸阿米替林(amitriptylinehydrochloride)、异卡波肼(isocarboxazid)、马来酸三甲丙咪嗪(trimipraminemaleate)、盐酸普罗替林(protriptyline hydrochloride)；抗糖尿病药，例如双胍类、激素类、磺酰脲类衍生物；抗真菌药，例如灰黄霉素、酮康唑、两性霉素B、制霉菌素、杀念菌素；降压药，例如普萘洛尔(propanolol)、普罗帕酮(propafenone)、氧吩诺(oxyprenolol)、硝苯地平(nifedipine)、利血平(reserpine)、甲磺酸曲美沙芬(trimethaphan camsylate)、盐酸苯氧苯甲胺(phenoxybenzamine hydrochloride)、盐酸帕吉林(pargylinehydrochloride)、地塞匹定(deserpidine)、二氮嗪(diazoxide)、单硫酸胍乙啶(guanethidine monosulfate)、米诺地尔(minoxidil)、利血胺(rescinnamine)、硝普钠(sodium nitroprusside)、蛇根木(rauwolfia serpentina)、阿舍西隆(alseroxylon)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、利血平(reserpine)；抗炎药，例如非类固醇化合物例如吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、雷米那酮(ramifenazone)、吡罗昔康(piroxicam)和类固醇化合物例如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氟扎可特(fluazacort)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)；抗肿瘤药，例如阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素(bleomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、甲基-CCNU(司莫司汀(semustine))、顺铂(cisplatin)、依托泊苷(etoposide)、干扰素、喜树碱(camptothecin)和其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇和其衍生物、泰索帝(taxotere)和其衍生物、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、他莫昔芬(tamoxifen)、依托泊苷(etoposide)、哌泊舒凡(piposulfan)；抗焦虑药，例如劳拉西泮(lorazepam)、盐酸丁螺环酮(buspirone hydrochloride)、普拉西泮(prazepam)、盐酸氯二氮平(chlordiazepoxide hydrochloride)、奥沙西泮(oxazepam)、氯氮卓二钾(clorazepate dipotassium)、地西泮(diazepam)、双羟萘酸羟嗪(hydroxyzine pamoate)、盐酸羟嗪(hydroxyzine hydrochloride)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌利多(droperidol)、哈拉西泮(halazepam)、氯美扎酮(chlormezanone)、丹曲洛林(dantrolene)；免疫抑制剂，例如环孢素、硫唑嘌呤、咪唑立宾(mizoribine)、FK506(他克莫司(tacrolimus))；抗偏头痛药，例如酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、盐酸普萘洛尔(propanolol hydrochloride)、半乳糖二酸异美汀(isometheptene mucate)、氯醛比林(dichloralphenazone)；镇静剂/催眠药，例如巴比妥酸盐(barbiturate)、戊巴比妥(pentobarbital)、戊巴比妥钠(pentobarbital sodium)、司可巴比妥钠(secobarbitalsodium)、苯二氮平(benzodiazapine)、盐酸氟拉西泮(flurazepam hydrochloride)、三唑仑(triazolam)、托马西泮(tomazeparm)、盐酸咪达唑仑(midazolam hydrochloride)；抗心绞痛药，例如β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、硝苯地平(nifedipine)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)和硝酸地尔硫卓、硝化甘油、硝酸异山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯；抗精神病药，例如氟哌啶醇(haloperidol)、琥珀酸洛沙平(loxapinesuccinate)、盐酸洛沙平(loxapine hydrochloride)、硫利达嗪(thioridazine)、盐酸硫利达嗪、氨砜噻吨(thiothixene)、盐酸氟奋乃静(fluphenazine hydrochloride)、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪(trifluoperazine hydrochloride)、盐酸氯丙嗪(chlorpromazine hydrochloride)、奋乃静(perphenazine)、柠檬酸锂、丙氯拉嗪(prochlorperazine)；抗躁狂药，例如碳酸锂；抗心律失常药，例如甲苯磺酸溴苄胺、盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride,)、胺碘酮、盐酸恩卡酰胺(encamide hydrochloride)、地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)、盐酸美西律(mexiletine hydrochloride)、磷酸丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺(procainamidehydrochloride)、硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)、葡萄糖酸奎尼丁(quinidinegluconate)、聚半乳糖醛酸奎尼丁(quinidine polygalacturonate)、乙酸氟卡胺(flecamide acetate)、盐酸托卡酰胺(tocamide hydrochloride)、盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)；抗关节炎药，例如苯基丁氮酮(phenylbutazone)、舒林酸(sulindac)、青霉胺(penicillamine)、双水杨酸酯(salsalate)、吡罗昔康(piroxicam)、硫唑嘌呤、吲哚美辛(indomethacin)、甲氯芬酸钠(meclofenamate sodium)、硫代苹果酸钠金(gold sodium thiomalate)、酮洛芬(ketoprofen)、金诺芬(auranofin)、金硫葡萄糖(aurothioglucose)、托美汀钠(tolmetin sodium)；抗痛风药，例如秋水仙碱、别嘌呤醇；抗凝血药，例如肝素、肝素钠、华法林钠(warfarin sodium)；溶栓药，例如尿激酶、链激酶、阿尔托普酶(altoplase)；抗纤维蛋白溶解药，例如氨基己酸；活血药，例如己酮可可碱；抗血小板药，例如阿司匹林(aspirin)、安匹林(empirin)、爱斯克痛(ascriptin)；抗惊厥药，例如丙戊酸、二丙戊酸钠、苯妥英(phenyloin)、苯妥英钠、氯硝西泮(clonazepam)、扑米酮(primidone)、苯巴比妥(phenobarbitol)、苯巴比妥钠、卡马西平(carbamazepine)、阿莫巴比妥钠(amobarbital sodium)、甲琥胺、美沙比妥(metharbital)、甲磺巴比妥(mephobarbital)、甲苯妥英(mephenyloin)、苯琥胺、甲乙双酮、乙妥英(ethotoin)、苯乙酰脲、司可巴比妥钠(secobarbitol sodium)、氯氮卓二钾、三甲双酮；抗帕金森病药(antiparkinson agent)，例如乙琥胺；抗组胺药/止痒药，例如盐酸羟嗪、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、马来酸溴苯那敏(brompheniramine maleate)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、特非那定(terfenadine)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、盐酸曲普立定(triprolidine hydrochloride)、马来酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)、盐酸双苯拉林(diphenylpyraline hydrochloride)、酒石酸苯那敏(phenindamine tartrate)、马来酸阿扎他定(azatadine maleate)、盐酸曲苯那敏(tripelennamine hydrochloride)、马来酸右氯苯那敏(dexchlorpheniramine maleate)、盐酸甲地嗪(methdilazinehydrochloride)、酒石酸阿利马嗪(trimprazine tartrate)；钙调节适用药，例如降钙素、甲状旁腺激素；抗菌药，例如硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、氨曲南(aztreonam)、氯霉素(chloramphenicol)、棕榈酸氯霉素、氯霉素琥珀酸钠、盐酸环丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)、盐酸克林霉素(clindamycin hydrochloride)、棕榈酸克林霉素(clindamycin palmitate)、磷酸克林霉素(clindamycin phosphate)、甲硝哒唑、盐酸甲硝哒唑、硫酸庆大霉素(gentamicin sulfate)、盐酸林可霉素(lincomycin hydrochloride)、硫酸妥布霉素(tobramycin sulfate)、盐酸万古霉素(vancomycin hydrochloride)、硫酸多粘菌素B(polymyxin B sulfate)、多粘菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium)、硫酸粘菌素(colistin sulfate)；抗病毒药，例如干扰素γ、齐多夫定(zidovudine)、盐酸金刚烷胺(amantadine hydrochloride)、利巴韦林(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)；抗微生物药，例如头孢菌素(cephalosporin)、头孢唑啉钠(cefazolin sodium)、头孢拉定(cephradine)、头孢克洛(cefaclor)、头孢匹林钠(cephapirin sodium)、头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)、头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)、头孢替坦二钠(cefotetandisodium)、头孢托沙明阿唑替(cefutoxime azotil)、头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)、一水合头孢羟氨苄(cefadroxil monohydrate)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢噻吩钠(cephalothin sodium)、一水合盐酸头孢氨苄(cephalexinhydrochloride monohydrate)、头孢孟多酯钠(cefamandole nafate)、头孢西丁钠(cefoxitin sodium)、头孢尼西钠(cefonicid sodium)、头孢雷特(ceforanide)、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定(cephradine)、头孢呋辛钠(cefuroxime sodium)、青霉素、氨苄青霉素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、苄星青霉素G(penicillin G benzathine)、环西林(cyclacillin)、氨苄西林钠(ampicillin sodium)、青霉素G K、青霉素V K、哌拉西林钠(piperacillinsodium)、苯唑西林钠(oxacillin sodium)、盐酸巴卡西林(bacampicillinhydrochloride)、氯唑西林钠(cloxacillin sodium)、替卡西林钠(ticarcillindisodium)、阿洛西林钠(azlocillin sodium)、卡茚西林钠(carbenicillin indanylsodium)、青霉素G普鲁卡因(penicillin G procaine)、甲氧西林钠(methicillinsodium)、萘夫西林钠(nafcillin sodium)、红霉素类(erythromycins)、乙基琥珀酸红霉素(erythromycin ethylsuccinate)、红霉素(erythromycin)、依托红霉素(erythromycinestolate)、乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)、硬脂酸红霉素(erythromycinstearate)、乙基琥珀酸红霉素(erythromycin ethylsuccinate)、四环素、盐酸四环素、盐酸强力霉素(doxycycline hyclate)、盐酸米诺环素(minocycline hydrochloride)；抗感染药，例如GM-CSF；支气管扩张药，例如拟交感神经药、盐酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素(metaproterenol sulfate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、异他林(isoetharine)、甲磺酸异他林、盐酸异他林、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇、比托特罗(bitolterol)、甲磺酸异丙肾上腺素盐酸盐、硫酸特布他林、重酒石酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素；抗胆碱药，例如溴化异丙托品(ipratropiumbromide)；黄嘌呤，例如氨茶碱(aminophylline)、二羟丙茶碱(dyphylline)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氨茶碱；肥大细胞稳定剂，例如色甘酸钠；吸入性皮质类固醇，例如氟尼缩松(flunisolide)、一水合二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate monohydrate)、沙丁胺醇(salbutamol)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(BDP)、溴化异丙托品、布地奈德(budesonide)、酮替芬(ketotifen)、沙美特罗(salmeterol)、昔萘酸盐(xinafoate)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、曲安西龙(triamcinolone)、茶碱(theophylline)、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、硫酸间羟异丙肾上腺素、沙丁胺醇(albuterol)、氟尼缩松；激素，例如雄激素、达那唑(danazol)、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、乙基睾酮、庚酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮、雌激素、雌二醇、哌嗪硫酸雌酮、缀合雌激素、孕酮、乙酸甲氧基孕酮、乙酸炔诺酮、皮质类固醇、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、乙酸地塞米松、泼尼松(prednisone)、乙酸甲基泼尼松龙悬浮液(methylprednisolone acetatesuspension)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、甲基泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸甲基泼尼松龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、琥珀酸甲基泼尼松龙钠、己曲安奈德(triamcinolone hexacatonide)、氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、泼尼松龙、乙酸氟可的松(fluorocortisone acetate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、丁乙酸泼尼松龙(prednisolone tebulate)、乙酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、甲状腺激素、左甲状腺素钠；降血糖药，例如人胰岛素、纯化牛胰岛素、纯化猪胰岛素、格列本脲(glyburide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉唑胺(tolazamide)；降血脂药，例如氯贝特(clofibrate)、右旋甲状腺素钠(dextrothyroxine sodium)、普罗布考(probucol)、洛伐他汀(lovastatin)、烟酸(niacin)；蛋白质，例如DNA酶、褐藻酸酶、超氧化物歧化酶、脂肪酶；核酸，例如编码任何治疗上有用的蛋白质，包括本文所述的任何蛋白质或多肽的有义或反义核酸；用于红细胞生成的药剂，例如红细胞生成素；抗溃疡药或抗反流药，例如法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine)、盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)；止恶心药或止吐药，例如盐酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)、萘比隆(nabilone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、盐酸异丙嗪(promethazinehydrochloride)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、东莨菪碱(scopolamine)；油溶性维生素，例如维生素A、D、E、K；以及其它药物，例如米托坦(mitotane)、威撒丁(visadine)、卤代亚硝基脲、小红莓类、玫瑰树碱；或其组合。

生物活性剂可以包括化疗药物，例如阿贝西利(Abemaciclib)、乙酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)、阿比特瑞沙(Abitrexate)(甲氨蝶呤)、阿布雷克星(Abraxane)(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、安适利(Adcetris)(本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin))、阿多-恩美曲妥珠单抗(Ado-TrastuzumabEmtansine)、阿霉素(盐酸阿霉素)、双马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)、飞尼妥(Afinitor)(依维莫司(Everolimus))、阿肯左(Akynzeo)(奈妥匹坦(Netupitant)和盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride))、艾达乐(Aldara)(咪喹莫特(Imiquimod))、阿地白介素(Aldesleukin)、安圣莎(Alecensa)(阿来替尼(Alectinib))、阿来替尼、阿仑单抗(Alemtuzumab)、爱宁达(Alimta)(培美曲塞二钠(Pemetrexed Disodium))、安列库帕(Aliqopa)(盐酸库潘尼西(Copanlisib Hydrochloride))、注射用马法兰(Alkeran)(盐酸美法仑(Melphalan Hydrochloride))、马法兰片剂(美法仑)、阿乐喜(Aloxi)(盐酸帕洛诺司琼)、阿伦布里格(Alunbrig)(布加替尼(Brigatinib))、安伯氯林(Ambochlorin)(苯丁酸氮芥)、安伯克林(Amboclorin)(苯丁酸氮芥)、氨磷汀、氨基酮戊酸、阿那曲唑(Anastrozole)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、阿可达(Aredia)(帕米膦酸二钠(PamidronateDisodium))、瑞宁得(Arimidex)(阿那曲唑)、阿诺新(Aromasin)(依西美坦(Exemestane))、阿拉农(Arranon)(奈拉滨(Nelarabine))、三氧化二砷、阿尔塞拉(Arzerra)(奥法木单抗(Ofatumumab))、天冬酰胺酶菊欧文氏菌(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿瓦斯汀(Avastin)(贝伐珠单抗(Bevacizumab))、阿维鲁单抗(Avelumab)、阿基仑赛(Axicabtagene Ciloleucel)、阿西替尼(Axitinib)、阿扎胞苷(Azacitidine)、巴文西欧(Bavencio)(阿维鲁单抗)、贝塞纳姆(Becenum)(卡莫司汀)、贝莱达克(Beleodaq)(贝利司他(Belinostat))、贝利司他、盐酸苯达莫司汀(BendamustineHydrochloride)、

贝斯蓬萨(Besponsa)(奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin))、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(Bexarotene)、百克沙(Bexxar)(托西莫单抗(Tositumomab)和碘I 131托西莫单抗)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU(卡莫司汀)、博来霉素、博纳吐单抗(Blinatumomab)、倍利妥(Blincyto)(博纳吐单抗)、硼替佐米(Bortezomib)、博舒利(Bosulif)(博舒替尼(Bosutinib))、博舒替尼、本妥昔单抗、布加替尼、布梅尔(BuMel)、白消安(Busulfan)、白舒非(Busulfex)(白消安)、卡巴他赛(Cabazitaxel)、卡博美(Cabometyx)(卡博替尼-S-苹果酸盐(Cabozantinib-S-Malate))、卡博替尼-S-苹果酸盐、卡尔昆斯(Calquence)(阿卡替尼(Acalabrutinib))、坎帕斯(Campath)(阿仑单抗)、开普拓(Camptosar)(盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride))、卡培他滨(Capecitabine)、卡拉克(Carac)(外用氟尿嘧啶(Fluorouracil--Topical))、卡铂、卡铂-泰素(CARBOPLATIN-TAXOL)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫布里斯(Carmubris)(卡莫司汀)、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、康士得(Casodex)(比卡鲁胺)、色瑞替尼(Ceritinib)、柔红霉素(Cerubidine)(盐酸柔红霉素(Daunorubicin Hydrochloride))、卉妍康(Cervarix)(重组HPV二价疫苗)、西妥昔单抗、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、克拉芬(Clafen)(环磷酰胺)、氯法拉滨(Clofarabine)、氯法瑞斯(Clofarex)(氯法拉滨)、科罗拉(Clolar)(氯法拉滨)、CMF、考比替尼(Cobimetinib)、考米吹克(Cometriq)(卡博替尼-S-苹果酸盐)、盐酸库潘尼西、考斯麦金(Cosmegen)(放线菌素D)、科泰利克(Cotellic)(考比替尼(Cobimetinib))、克唑替尼(Crizotinib)、环磷酰胺、赛佛斯(Cyfos)(异环磷酰胺)、西拉姆扎(Cyramza)(雷莫芦单抗(Ramucirumab))、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、赛德萨-U(Cytosar-U)(阿糖胞苷)、癌得星(Cytoxan)(环磷酰胺)、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)(地西他滨(Decitabine))、放线菌素D、达雷妥尤单抗(Daratumumab)、达扎莱克斯(Darzalex)(达雷妥尤单抗)、达沙替尼(Dasatinib)、盐酸柔红霉素、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体、地西他滨、去纤苷钠、德菲泰利奥(Defitelio)(去纤苷钠)、地加瑞克(Degarelix)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、地诺单抗(Denosumab)、地坡赛特(DepoCyt)(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、盐酸右雷佐生(Dexrazoxane Hydrochloride)、地努妥昔单抗(Dinutuximab)、多西他赛(Docetaxel)、多西尔(Doxil)(盐酸阿霉素脂质体)、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、Dox-SL(盐酸阿霉素脂质体)、DTIC-Dome(达卡巴嗪)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、易氟德克斯(Efudex)(外用氟尿嘧啶)、埃立特(Elitek)(拉布立酶(Rasburicase))、艾伦斯(Ellence)(盐酸表阿霉素)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin))、艾曲泊帕(Eltrombopag Olamine)、埃蒙德(Emend)(阿瑞匹坦)、恩普利(Empliciti)(埃罗妥珠单抗)、甲磺酸恩西地平(Enasidenib Mesylate)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)、盐酸表阿霉素、爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)、甲磺酸艾日布林、埃里弗奇(Erivedge)(维莫德吉(Vismodegib))、盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)、欧文纳泽(Erwinaze)(天冬酰胺酶菊欧文氏菌)、易斯欧(Ethyol)(氨磷汀)、凡毕复(Etopophos)(磷酸依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、伊娃塞特(Evacet)(盐酸阿霉素脂质体)、依维莫司、易维特(Evista)(盐酸雷洛昔芬)、优维宁(Evomela)(盐酸美法仑)、依西美坦(Exemestane)、5-FU(氟尿嘧啶注射剂)、5-FU(外用氟尿嘧啶)、法乐通(Fareston)(托瑞米芬(Toremifene))、弗雷达克(Farydak)(帕比司他(Panobinostat))、芙仕得(Faslodex)(氟维司琼(Fulvestrant))、FEC、弗隆(Femara)(来曲唑(Letrozole))、非格司亭(Filgrastim)、福达华(Fludara)(磷酸氟达拉滨(Fludarabine Phosphate))、磷酸氟达拉滨、氟普莱克(Fluoroplex)(外用氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶注射剂、外用氟尿嘧啶、氟他胺(Flutamide)、氟莱克斯(Folex)(甲氨蝶呤)、氟莱克斯PFS(甲氨蝶呤)、氟尔氟瑞(FOLFIRI)、氟尔氟瑞-贝伐珠单抗、氟尔氟瑞-西妥昔单抗、氟尔氟瑞诺克斯(FOLFIRINOX)、氟尔福克斯(FOLFOX)、弗洛亭(Folotyn)(普拉曲沙(Pralatrexate))、FU-LV、氟维司琼、加德西(Gardasil)(重组HPV四价疫苗)、加德西9(重组HPV九价疫苗)、

加佐娃(Gazyva)(奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab))、吉非替尼(Gefitinib)、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥单抗(Gemtuzumab Ozogamicin)、健择(Gemzar)(盐酸吉西他滨)、吉泰瑞(Gilotrif)(双马来酸阿法替尼)、格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼)、格立得(Gliadel)(卡莫司汀植入物)、格立得晶片(卡莫司汀植入物)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、海乐卫(Halaven)(甲磺酸艾日布林)、海蒙格尔(Hemangeol)(盐酸普奈洛尔(Propranolol Hydrochloride))、赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗)、重组HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、癌康定(Hycamtin)(盐酸拓扑替康(Topotecan Hydrochloride))、爱治(Hydrea)(羟基脲)、羟基脲、Hyper-CVAD、爱博斯(Ibrance)(帕博西尼(Palbociclib)、替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)、依鲁替尼、ICE、伊克鲁西(Iclusig)(盐酸帕纳替尼(PonatinibHydrochloride))、伊达霉素(Idamycin)(盐酸伊达比星(Idarubicin Hydrochloride))、盐酸伊达比星、艾代拉里斯(Idelalisib)、艾德西法(Idhifa)(甲磺酸恩西地平(EnasidenibMesylate))、伊飞克斯(Ifex)(异环磷酰胺)、异环磷酰胺、匹服平(Ifosfamidum)(异环磷酰胺)、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、伊布替尼(Imbruvica)(依鲁替尼)、英飞凡(Imfinzi)(德瓦鲁单抗)、咪喹莫特、伊利吉(Imlygic)(拉他莫基(TalimogeneLaherparepvec))、英立达(Inlyta)(阿西替尼(Axitinib))、奥英妥珠单抗(InotuzumabOzogamicin)、重组干扰素α-2b、白细胞介素-2(阿地白介素)、内含子A(重组干扰素α-2b)、碘I 131托西莫单抗和托西莫单抗、伊匹单抗(Ipilimumab)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(Gefitinib))、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、伊斯托达(Istodax)(罗米地辛(Romidepsin))、伊沙匹隆(Ixabepilone)、柠檬酸伊沙佐米(Ixazomib Citrate)、易莎平(Ixempra)(伊沙匹隆)、捷恪卫(Jakafi)(磷酸鲁索利替尼(Ruxolitinib Phosphate))、杰夫塔纳(Jevtana)(卡巴他赛(Cabazitaxel))、赫赛莱(Kadcyla)(阿多-恩美曲妥珠单抗)、克昔芬(Keoxifene)(盐酸雷洛昔芬)、凯望斯(Kepivance)(帕利夫明(Palifermin))、可瑞达(Keytruda)(派姆单抗(Pembrolizumab))、击癌利(Kisqali)(瑞博西林(Ribociclib))、基米利亚(Kymriah)(蒂萨金莱克塞尔(Tisagenlecleucel))、凯洛斯(Kyprolis)(卡非佐米(Carfilzomib))、乙酸兰瑞肽(Lanreotide Acetate)、二甲苯磺酸拉帕替尼(LapatinibDitosylate)、拉特鲁沃(Lartruvo)(奥拉单抗(Olaratumab))、来那度胺(Lenalidomide)、甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib Mesylate)、乐卫玛(Lenvima)(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑(Letrozole)、甲酰四氢叶酸钙(Leucovorin Calcium)、瘤可宁(Leukeran)(苯丁酸氮芥)、乙酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)、禄斯得停(Leustatin)(克拉屈滨(Cladribine))、医芙兰(Levulan)(氨基酮戊酸(Aminolevulinic Acid))、林福利嗪(Linfolizin)(苯丁酸氮芥)、力得(LipoDox)(盐酸阿霉素脂质体)、洛莫司汀(Lomustine)、朗斯弗(Lonsurf)(屈氟尿苷(Trifluridine)和盐酸替吡嘧啶(Tipiracil Hydrochloride))、利普安(Lupron)(乙酸亮丙瑞林)、利普安迪邦(Lupron Depot)(乙酸亮丙瑞林)、利普安迪邦-派德(LupronDepot-Ped)(乙酸亮丙瑞林)、利普卓(Lynparza)(奥拉帕尼(Olaparib))、玛齐博(Marqibo)(硫酸长春新碱脂质体)、马图兰(Matulane)(盐酸丙卡巴肼)、盐酸甲氯乙胺、乙酸甲地孕酮、麦肯尼斯特(Mekinist)(曲美替尼(Trametinib))、美法仑、盐酸美法仑、巯嘌呤、美司钠(Mesna)、美司钠(Mesnex)(美司钠)、梅塞唑拉斯通(Methazolastone)(替莫唑胺(Temozolomide))、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、溴化甲基纳曲酮、美沙特(Mexate)(甲氨蝶呤)、美沙特-AQ(甲氨蝶呤)、米哚妥林(Midostaurin)、丝裂霉素C、盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、米托曲士(Mitozytrex)(丝裂霉素C)、释倍灵(Mozobil)(普乐沙福(Plerixafor))、氮芥(Mustargen)(盐酸甲氯乙胺)、突变霉素(丝裂霉素C)、马勒兰(Myleran)(白消安)、麦洛萨(Mylosar)(阿扎胞苷)、米罗他(Mylotarg)(吉妥单抗(Gemtuzumab Ozogamicin))、纳米颗粒紫杉醇(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、诺维本(Navelbine)(酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Tartrate))、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、奈拉滨(Nelarabine)、尼奥萨(Neosar)(环磷酰胺)、马来酸来那替尼(Neratinib Maleate)、贺俪安(Nerlynx)(马来酸来那替尼)、奈妥匹坦(Netupitant)和盐酸帕洛诺司琼、纽拉斯塔(Neulasta)(培非格司亭(Pegfilgrastim))、优保津(Neupogen)(非格司亭(Filgrastim))、蕾沙瓦(Nexavar)(甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate))、尼兰德龙(Nilandron)(尼鲁米特(Nilutamide))、尼洛替尼(Nilotinib)、尼鲁米特、恩莱瑞(Ninlaro)(柠檬酸艾沙佐米(Ixazomib Citrate))、一水合甲苯磺酸尼拉帕尼(NiraparibTosylate Monohydrate)、纳武单抗(Nivolumab)、诺瓦得士(Nolvadex)(柠檬酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate))、奈普雷特(Nplate)(罗米司亭(Romiplostim))、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥多姆佐(Odomzo)(索尼德吉(Sonidegib))、OEPA、奥法木单抗(Ofatumumab)、OFF、奥拉帕尼(Olaparib)、奥拉木单抗(Olaratumab)、高三尖杉酯碱(Omacetaxine Mepesuccinate)、昂卡司帕(Oncaspar)(培门冬酶(Pegaspargase))、盐酸昂丹司琼(Ondansetron Hydrochloride)、安能得(Onivyde)(盐酸伊立替康脂质体)、昂塔克(Ontak)(地尼白介素)、欧狄沃(Opdivo)(纳武单抗)、奥西替尼(Osimertinib)、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、帕博西尼、帕利夫明(Palifermin)、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥匹坦、帕米膦酸二钠、帕尼单抗(Panitumumab)、帕比司他(Panobinostat)、帕拉普拉特(Paraplat)(卡铂)、伯尔定(Paraplatin)(卡铂)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)、培门冬酶、培非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、PEG-内含子(聚乙二醇干扰素α-2b)、派姆单抗、培美曲塞二钠、帕捷特(Perjeta)(帕妥珠单抗(Pertuzumab))、帕妥珠单抗、普拉汀诺(Platinol)(顺铂)、普拉汀诺-AQ(顺铂)、普乐沙福(Plerixafor)、泊马度胺(Pomalidomide)、铂美特(Pomalyst)(泊马度胺)、盐酸普纳替尼(Ponatinib Hydrochloride)、波特拉扎(Portrazza)(耐昔妥珠单抗)、普拉曲沙(Pralatrexate)、泼尼松、盐酸丙卡巴肼、普留净(Proleukin)(阿地白介素)、普罗力(Prolia)(地诺单抗(Denosumab))、普罗马克塔(Promacta)(艾曲泊帕(EltrombopagOlamine))、盐酸普奈洛尔、普列威(Provenge)(西普勒塞尔-T(Sipuleucel-T))、乐疾宁(Purinethol)(巯嘌呤)、普瑞克森(Purixan)(巯嘌呤)、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶(Rasburicase)、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞戈非尼(Regorafenib)、瑞利斯特(Relistor)(溴化甲基纳曲酮)、瑞复美(Revlimid)(来那度胺)、氨克生(Rheumatrex)(甲氨蝶呤)、瑞博西尼(Ribociclib)、美罗华(Rituxan)(利妥昔单抗(Rituximab))、美罗华海斯拉(Rituxan Hycela)(利妥昔单抗和人透明质酸酶)、利妥昔单抗、利妥昔单抗和人透明质酸酶、盐酸罗拉匹坦(Rolapitant Hydrochloride)、罗米地辛、罗米司亭(Romiplostim)、红比霉素(Rubidomycin)(盐酸柔红霉素)、芦布拉卡(Rubraca)(樟脑磺酸瑞卡帕布(Rucaparib Camsylate))、樟脑磺酸瑞卡帕布、磷酸鲁索利替尼(Ruxolitinib Phosphate)、瑞达普(Rydapt)(米哚妥林(Midostaurin))、硬化溶胶胸膜内气溶胶(Sclerosol Intrapleural Aerosol)(滑石)、司妥昔单抗(Siltuximab)、西普勒塞尔-T、索马杜林迪邦(Somatuline Depot)(乙酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、施达赛(Sprycel)(达沙替尼(Dasatinib))、斯坦福V(STANFORD V)、无菌滑石粉(滑石)、史特瑞陀克(Steritalc)(滑石)、癌瑞格(Stivarga)(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼、索坦(Sutent)(苹果酸舒尼替尼)、赛拉特龙(Sylatron)(聚乙二醇干扰素α-2b)、萨温珂(Sylvant)(司妥昔单抗)、辛瑞博(Synribo)(高三尖杉酯碱)、泰博洛德(Tabloid)(硫鸟嘌呤)、泰菲乐(Tafinlar)(达拉非尼(Dabrafenib))、泰瑞沙(Tagrisso)(奥希替尼(Osimertinib))、滑石、拉他莫基(Talimogene Laherparepvec)、柠檬酸他莫昔芬、塔拉滨PFS(Tarabine PFS)(阿糖胞苷)、特罗凯(Tarceva)(盐酸厄洛替尼(ErlotinibHydrochloride))、塔格列汀(Targretin)(贝沙罗汀(Bexarotene))、达希纳(Tasigna)(尼洛替尼(Nilotinib))、紫衫醇(Taxol/Paclitaxel)、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)、泰圣奇(Tecentriq)(阿特珠单抗)、帝盟多(Temodar)(替莫唑胺(Temozolomide))、替莫唑胺、替西罗莫司(Temsirolimus)、萨力多胺(Thalidomide)、沙洛米德(Thalomid)(萨力多胺)、硫鸟嘌呤、塞替派(Thiotepa)、蒂萨金莱克塞尔、托拉克(Tolak)(外用氟尿嘧啶)、盐酸拓扑替康、托瑞米芬(Toremifene)、驮瑞塞尔(Torisel)(替西罗莫司)、托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗、托泰克(Totect)(盐酸右雷佐生(Dexrazoxane Hydrochloride))、TPF、曲贝替定(Trabectedin)、曲美替尼(Trametinib)、曲妥珠单抗、存达(Treanda)(盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride))、屈氟尿苷和盐酸替吡嘧啶、曲塞诺(Trisenox)(三氧化二砷)、泰立沙(Tykerb)(二甲苯磺酸拉帕替尼)、优尼吐辛(Unituxin)(地努妥昔单抗(Dinutuximab))、三乙酸尿苷、VAC、戊柔比星(Valrubicin)、瓦尔斯塔

(Valstar)(戊柔比星)、凡德他尼(Vandetanib)、瓦鲁比(Varubi)(盐酸罗拉匹坦(Rolapitant Hydrochloride))、维克替比(Vectibix)(帕尼单抗(Panitumumab))、维尔班(Velban)(硫酸长春碱)、万珂(Velcade)(硼替佐米(Bortezomib))、维尔萨(Velsar)(硫酸长春碱)、威罗非尼(Vemurafenib)、唯可来(Venclexta)(维奈托克(Venetoclax))、维奈托克、唯择(Verzenio)(阿贝西利(Abemaciclib))、维亚杜尔(Viadur)(乙酸亮丙瑞林)、维达莎(Vidaza)(阿扎胞苷)、硫酸长春碱、温卡萨尔PFS(Vincasar PFS)(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、VIP(血管活性肠肽或血管活性肠多肽)、维莫德吉、维斯托高(Vistogard)(三乙酸尿苷)、伏拉沙(Voraxaze)(谷卡匹酶)、伏立诺他(Vorinostat)、维全特(Votrient)(盐酸帕唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride))、威克赛斯(Vyxeos)(盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体)、维可沃林(Wellcovorin)(甲酰四氢叶酸钙)、赛可瑞(Xalkori)(克唑替尼(Crizotinib))、希罗达(Xeloda)(卡培他滨(Capecitabine))、XELIRI、XELOX、癌骨瓦(Xgeva)(狄诺塞麦(Denosumab))、多菲戈(Xofigo)(二氯化镭223)、安可坦(Xtandi)(恩杂鲁胺)、耶沃伊(Yervoy)(伊匹单抗)、奕凯达(Yescarta)(阿基仑赛(Axicabtagene Ciloleucel))、永德利斯(Yondelis)(曲贝替定(Trabectedin))、扎尔特拉普(Zaltrap)(阿柏西普(Ziv-Aflibercept))、扎尔西奥(Zarxio)(非格司亭)、则乐(Zejula)(一水合甲苯磺酸尼拉帕尼)、泽波拉夫(Zelboraf)(威罗非尼)、泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan))、辛卡德(Zinecard)(盐酸右雷佐生)、阿柏西普、枢复宁(Zofran)(盐酸昂丹司琼)、诺雷得(Zoladex)(乙酸戈舍瑞林)、唑来膦酸(ZoledronicAcid)、佐林扎(Zolinza)(伏立诺他(Vorinostat))、择泰(Zometa)(唑来膦酸)、齐德利格(Zydelig)(艾代拉里斯(Idelalisib))、赞可达(Zykadia)(色瑞替尼)、泽珂(Zytiga)(乙酸阿比特龙)或其组合。如果生物活性剂包含有包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团，那么LCFA可以连接到生物活性剂的一个或多个官能团。如果生物活性剂不含上述一个或多个官能团，那么可以使用所属领域中的技术人员已知的化学方法添加连接子、间隔子或其组合，并且可以将LCFA连接到连接子。

在一些情况下，生物活性剂可以包含多核酸，所述多核酸包含DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合。在一些情况下，长链脂肪酸(LCFA)可以在多核酸的3’端核酸残基处连接到多核酸。如本文所用，其多核酸衍生物可以包含多核酸的一部分、多核酸的片段、一个或多个经修饰的核酸残基、一个或多个经取代的核酸残基、与多核酸具有至少75％同源性的同源多核酸、与多核酸具有基本上相同的功能的经修饰的多核酸或其组合。

在一些情况下，DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合中的每一种可以为单链多核酸，并且其中，药物组合物可以进一步包含多核酸的互补链。

在一些情况下，本文所公开的药物组合物可以包含siRNA、微小RNA、其衍生物或其组合。

在一些情况下，药物组合物可以包含棕榈酸酯缀合的微小RNA-34a(miR-34a)模拟物。药物组合物可以进一步包含有义链。与有义链粘合的棕榈酸酯缀合的微小RNA-34a(miR-34a)模拟物反义链的结构的代表性实例在本文和图17A中显示为式4。通过没有有义链的连接子与棕榈酸酯缀合的反义链在本文和图17B中显示为式5。有义链和反义链中的核苷酸基于A-U和G-C配对进行匹配。反义链和有义链两者的3'端处都可以有一个TT突出部。其miR-34a衍生物可以包含miR-34a的一部分、miR-34a的片段、一个或多个经修饰的核酸残基、一个或多个经取代的核酸残基、与miR-34a具有至少75％同源性的同源多核酸、与miR-34a具有基本上相同的功能的经修饰的多核酸或其组合。

在一些情况下，药物组合物可以包含生物活性剂和具有式4的长链脂肪酸(LCFA)：

式5：

或其组合。

在一些情况下，siRNA和微小RNA模拟物可以包含用于癌症疗法的Let-7模拟物、用于调节免疫应答的miR-155模拟物、用于免疫调节和疾病治疗的人IRE1 siRNA、其衍生物或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含Let-7模拟物。对于Let-7模拟物，存在多种选择。在一个实例中，Let-7模拟物的有义链可以包含：5’-CUGUACAGCCUCCUAGCUUUCCTT-3’(SEQ ID.7)。化学缀合可以在3’核苷酸处。药物组合物可以包含反义Let-7模拟物-LCFA、有义Let-7模拟物-LCFA、与有义Let-7模拟物链粘合的反义Let-7模拟物-LCFA、与反义Let-7模拟物链粘合的有义Let-7模拟物-LCFA或其组合。其Let-7模拟物衍生物可以包含Let-7模拟物的一部分、Let-7模拟物的片段、一个或多个经修饰的核酸残基、一个或多个经取代的核酸残基、与Let-7模拟物具有至少75％同源性的同源多核酸、与Let-7模拟物具有基本上相同的功能的经修饰的多核酸或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于调节免疫应答的miR-155模拟物。对于miR-155模拟物，存在多种选择。在一个实例中，miR-155模拟物的有义链可以包含：

5’-UUAAUGCUAAUUGUGAUAGGGGUTT-3’(SEQ ID.8)。化学缀合可以在3’核苷酸处。药物组合物可以包含反义miR-155模拟物-LCFA、有义miR-155模拟物-LCFA、与有义miR-155模拟物链粘合的反义miR-155模拟物-LCFA、与反义miR-155模拟物链粘合的有义miR-155模拟物-LCFA或其组合。其miR-155模拟物衍生物可以包含miR-155模拟物的一部分、miR-155模拟物的片段、一个或多个经修饰的核酸残基、一个或多个经取代的核酸残基、与miR-155模拟物具有至少75％同源性的同源多核酸、与miR-155模拟物具有基本上相同的功能的经修饰的多核酸或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于免疫调节和疾病治疗的人IRE1 siRNA。对于IRE1 siRNA，存在多种选择。在一个实例中，人IRE1siRNA的有义链可以包含：

5’-GCACGUGAAUUGAUAGAGATT-3’(SEQ ID.9)。化学缀合可以在3’核苷酸处。药物组合物可以包含反义人IRE1 siRNA-LCFA、有义人IRE1 siRNA-LCFA、与有义人IRE1 siRNA链粘合的反义人IRE1 siRNA-LCFA、与反义人IRE1 siRNA链粘合的有义人IRE1 siRNA-LCFA或其组合。其人IRE1 siRNA衍生物可以包含人IRE1 siRNA的一部分、人IRE1 siRNA的片段、一个或多个经修饰的核酸残基、一个或多个经取代的核酸残基、与人IRE1 siRNA具有至少75％同源性的同源多核酸、与人IRE1siRNA具有基本上相同的功能的经修饰的多核酸或其组合。

熟知的“点击化学”(Kolb,H.C.；《应用化学国际版(Angewandte ChemieInternational Edition.)》40(11):2004–2021,2001)可以用于将长链脂肪酸与DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合连接。

在一些情况下，药物组合物可以包含与两种或更多种LCFA连接的一种生物活性剂，其中两种或更多种LCFA可以相同或不同。在一个实例中，药物组合物可以包含式1(图6A)。在一些情况下，药物组合物可以包含与两种或更多种LCFA连接的一种生物活性剂，其中两种或更多种LCFA可以包含一种或多种直链或支链饱和C10到C40脂肪酸、一种或多种直链或支链不饱和C10到C40脂肪酸或其组合。

本公开的药物组合物可以进一步包含选自清洁剂、缓冲剂、磷酸盐、盐、水、溶剂、填充剂、无机化合物、有机化合物、合成聚合物、生物聚合物、糖、淀粉、多糖、SiO₂、EudragitL-100包覆的SiO₂或其组合的药学上可接受的赋形剂。本文所公开的其它赋形剂例如美国FDA非活性成分数据库(IID)中列出的赋形剂或被确定为公认安全(GRAS)的试剂或其组合也可以为合适的。

所述药物组合物可以被配制为肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶药物颗粒悬浮剂、肠溶药物散剂或其组合。在一些情况下，肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶药物颗粒悬浮剂、肠溶药物散剂或其组合中的每一种都可以包含硬明胶。

肠溶制剂可以保护生物活性剂(也称为治疗剂，并且可以在本文中互换使用)免受GI道中酸性液体和消化酶的攻击，并且可以在pH中性小肠中释放生物活性剂，在pH中性小肠中生物活性剂可以被肠上皮细胞吸收。LCFA-药物缀合物可以被包装在耐酸胶囊中或与赋形剂混合，之后其被涂有pH响应性聚合物。药物缀合物在酸性胃液中受到保护。一旦处于中性pH环境中，如处于空肠或回肠的管腔中一样，pH敏感性包衣就会从药物胶囊或其它形式的药物包装中分离出，从而引起治疗剂释放。pH敏感性聚合物的一些实例可以包含阴离子聚合物例如P(MAA-g-EG)、P(IA-共-NVP)、P(MAA-共-NVP)、基于藻酸盐的聚合物、基于透明质酸的聚合物、阳离子聚合物例如基于壳聚糖的聚合物、两亲聚合物例如具有PMMA纳米颗粒的P(MAA-g-EG)、降解聚合物例如基于葡聚糖的聚合物、基于明胶的聚合物、羧甲基纤维素或聚(丙烯酸酸)水凝胶、马来酸交联的聚(乙烯醇)、偶氮芳香族物交联的聚合物、BC-g-P(AA)、瓜尔胶-聚(丙烯酸)-(-环糊精)(GG-PAA-CD)(Liu,L.；等人,《药物递送(DrugDeliv)》,24(1):569-581,2017)。其它聚合物也可以为合适的。可以在肠内递送API的聚合物可能为优选的。

在一些情况下，本公开涉及一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含与至少一种长链脂肪酸(LCFA)共价缀合的生物活性剂，所述方法包含：

a)提供包含具有至少10个碳原子的碳链、具有第一酸基团的第一链端和具有第二酸基团的第二链端的长链二羧酸，所述第一酸基团和所述第二酸基团是通过所述碳链连接的；

b)任选地通过连接子使所述第一酸基团与所述生物活性剂反应以制备所述药物组合物；

其中，所述药物组合物中的所述第二链端包含游离羧酸基或其盐。

本文所公开的任何LCFA的长链二羧酸形式可以为合适的。

生物活性剂可以选自多肽、小分子药物、多核酸或其组合，其中，所述长链二羧酸可以选自C10到C40支链或直链饱和二羧酸、C10到C40支链或直链不饱和二羧酸或其组合，并且其中，所述长链二羧酸可以通过可以包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团连接到所述生物活性剂，其中，所述官能团可以在所述生物活性剂上、在所述连接子(当存在时)上或其组合，并且其中，所述连接子可以包含0到40个原子。

上文所公开的任何长链脂肪酸的二羧酸形式可以为合适的。在一些情况下，长链二羧酸可以选自壬二酸(C9饱和二羧酸)、癸二酸(C10)、十一烷二酸(C11)、十二烷二酸(C12)、十三烷二酸(C13)、十六烷二酸(C16)、十八烷二酸(C18)、二十二烷二酸(C22)或其组合。可以在适用于胺和羧酸反应的反应条件下使二羧酸与生物活性剂例如蛋白质或多肽反应。在一些情况下，可以使二羧酸在第一反应步骤中在存在N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的情况下与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应，然后在第二步骤中在存在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下与多肽反应。可以通过向反应混合物中添加1％三氟乙酸(TFA)来停止反应。

在一些情况下，所述生物活性剂可以包含多肽，并且其中，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。

在一些情况下，多肽可以包含氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合，并且长链脂肪酸(LCFA)可以在多肽的氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合的一个或多个残基的一个或多个-N-、-NH-、-NH₂、-S-、-SH、-OH、-COO-或其组合处通过二羧酸的一个羧酸基连接到多肽。

在一些情况下，所述生物活性剂可以包含胰高血糖素或其衍生物、胰高血糖素类似物或其衍生物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、胰岛素或其衍生物、人脑利钠肽或其衍生物、奥曲肽或其衍生物、人血管活性肠肽(VIP)或其衍生物或其组合。

在一些情况下，通过所述方法制备的药物组合物可以包含生物活性剂和具有式1的长链脂肪酸(LCFA)：

式1a：

式1b：

式2：

或其组合。

在一些情况下，本公开的药物组合物可以包含在Lys²⁶处连接到LCFA的胰高血糖素样肽1(GLP-1)(GLP-1-Lys²⁶-LCFA)。GLP-1可以通过连接子连接到LCFA，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。在一些情况下，药物组合物可以包含在没有接头的情况下通过Lys²⁶的氨基直接连接到LCFA的GLP-1，其中，长链脂肪酸(LCFA)可以包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合。

在一些情况下，本公开的药物组合物可以包含在Lys¹²处连接到LCFA的毒蜥外泌肽-4(Ex4)(Ex4-Lys¹²-LCFA)、在Lys²⁷处连接到LCFA的毒蜥外泌肽-4(Ex4)(Ex4-Lys²⁷-LCFA)、在Lys¹²和Lys²⁷两者处连接到LCFA的毒蜥外泌肽-4(Ex4)(Ex4-Lys¹²/Lys²⁷-LCFA)或其组合。Ex4可以通过连接子连接到LCFA，所述连接子可以包含0到10个原子并且所述连接子可以不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。在一些情况下，药物组合物可以包含在没有连接子的情况下通过Lys¹²的氨基、Lys²⁷的氨基、Lys¹²和Lys²⁷的两个氨基直接到LCFA的Ex4，其中，长链脂肪酸(LCFA)可以包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合。

在一些情况下，生物活性剂可以包含毒蜥外泌肽-4(Ex4)(SEQ ID.1)。代表性Ex4-LCFA的实例在图6A中显示为Ex4-Lys¹²和²⁷-LCFA。关于Ex4(游离Ex4)、Ex4-Lys¹²和²⁷-LCFA、Ex4-Lys²⁷-LCFA、Ex4-Lys¹²-LCFA的测量数据的一些实例示于图7、图8、图9、图10和图11中。

在一些情况下，生物活性剂可以包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)或具有经修饰的氨基酸Aib(SEQ ID.2)的GLP-1衍生物。代表性GLP-1-LCFA的实例显示为GLP-1-Lys²⁶-LCFA(图6B)。LCFA可以连接到第26氨基酸位置处的赖氨酸残基。关于GLP-1(游离GLP-1)、GLP-1-Lys²⁶-LCFA、GLP-1-Lys²⁶-LCFA胶囊和剂量效应的测量数据的一些实例示于图12、图13和图14中。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于心力衰竭治疗的人脑利钠肽。人脑利钠肽可以具有一个氨基酸序列：Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly ArgLys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His(SEQ ID.5)。两个Cys残基之间可以存在二硫键。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于癌症治疗的奥曲肽。奥曲肽可以具有一个氨基酸序列：D-Phe Cys Phe D-Trp Lys Thr Cys Thr(SEQ ID.6)。肽中可以存在D-Phe和D-Trp氨基酸残基。两个Cys残基之间可以存在二硫键。

在一些情况下，生物活性剂可以包含用于恢复器官功能的人血管活性肠肽(VIP)。代表性人VIP可以具有一个肽序列：His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr ArgLeu Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu Asn(SEQ ID.10)。VIP和LCFA的化学缀合可以在Lys残基、N端-NH₂基团、C端-COOH基团或其组合中的一个或多个处连接。

在一些情况下，生物活性剂可以包含依鲁替尼。依鲁替尼、LCFA-依鲁替尼的化学结构和测量数据的实例分别示于图15A、图15B、图15C、图16A和图16B中。

在一些情况下，生物活性剂可以包含代谢药物、抗癌药物、化疗药物、止痛药/退热药、麻醉药、平喘药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、降压药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律失常药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝血药、溶栓药、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板药、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节适用药、抗菌药、抗病毒药、抗微生物药、抗生素、抗感染药、皮质类固醇、甲状腺激素；选自胰岛素、重组胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲或其组合的降血糖药；选自氯贝特、右旋甲状腺素钠、普罗布考、洛伐他汀、烟酸或其组合的降血脂药；抗溃疡药或抗反流药、止恶心药或止吐药、维生素、米托坦、威撒丁、卤代亚硝基脲、小红莓类、玫瑰树碱或其组合。上文所公开的其它生物活性剂也可以为合适的。

在一些情况下，通过所述方法制备的药物组合物可以包含生物活性剂和具有式3的长链脂肪酸(LCFA)：

在一些情况下，生物活性剂可以包含多核酸，所述多核酸包含DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合。

在一些情况下，长链脂肪酸(LCFA)可以在多核酸的3’端核酸残基处连接到多核酸。

在一些情况下，DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合中的每一种可以为单链多核酸，并且其中，通过所述方法制备的药物组合物可以进一步包含多核酸的互补链。

前述“点击化学”可以用于将脂肪酸与DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合连接。

在一些情况下，药物组合物包含生物活性剂和具有式4的长链脂肪酸(LCFA)：

式5：

或其组合。

本公开的方法可以进一步包含使选自清洁剂、缓冲剂、磷酸盐、盐、水、溶剂、填充剂、无机化合物、有机化合物、合成聚合物、生物聚合物、糖、淀粉、多糖、SiO₂、Eudragit L-100包覆的SiO₂或其组合的药学上可接受的赋形剂与所述生物活性剂和所述长链脂肪酸(LCFA)混合。

所述方法可以进一步包含将药物组合物配制为肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶药物颗粒悬浮剂、肠溶药物散剂或其组合。在一些情况下，所述方法可以包含使生物活性剂-LCFA与包含硬明胶的肠溶剂混合以制备肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶药物颗粒悬浮剂、肠溶药物散剂或其组合。

在一些情况下，所述方法可以包含使LCFA-药物缀合物混合于耐酸胶囊中或与赋形剂混合，之后将其涂有pH响应性聚合物。

在一些情况下，pH敏感性聚合物可以选自阴离子聚合物例如P(MAA-g-EG)、P(IA-共-NVP)、P(MAA-共-NVP)、基于藻酸盐的聚合物、基于透明质酸的聚合物、阳离子聚合物例如基于壳聚糖的聚合物、两亲聚合物例如具有PMMA纳米颗粒的P(MAA-g-EG)、降解聚合物例如基于葡聚糖的聚合物、基于明胶的聚合物、羧甲基纤维素或聚(丙烯酸酸)水凝胶、马来酸交联的聚(乙烯醇)、偶氮芳香族物交联的聚合物、BC-g-P(AA)、瓜尔胶-聚(丙烯酸)-(-环糊精)(GG-PAA-CD)(Liu,L.；等人,《药物递送》,24(1):569-581,2017)。其它聚合物也可以为合适的。可以在肠内递送API的聚合物可能为优选的。

在一些情况下，本公开还涉及一种用于治疗有此需要的受试者的疾病的方法，所述方法包含向受试者口服施用药学有效剂量的本文所公开的任何药物组合物。

所述疾病可以为代谢障碍、癌症、呼吸道疾病、抑郁、糖尿病、传染病、高血压、过敏、精神病、神经障碍、关节炎病、凝血疾病、溃疡、反流、恶心、维生素缺乏症、心力衰竭、免疫缺陷病或其组合。

在一些情况下，本公开涉及一种包含与至少一种长链脂肪酸(LCFA)共价缀合的生物活性剂的组合物的用途，其用于制造用以治疗疾病的药剂，其中，长链脂肪酸可以包含具有至少10个碳原子的碳链、通过所述碳链连接的第一链端和第二链端，其中，第一链端可以连接到生物活性剂并且第二链端可以包含游离羧酸基，并且其中，所述疾病可以为代谢障碍、癌症、呼吸道疾病、抑郁、糖尿病、传染病、高血压、过敏、精神病、神经障碍、关节炎病、凝血疾病、溃疡、反流、恶心、维生素缺乏症、心力衰竭、免疫缺陷病或其组合。任何前述包含生物活性剂和LCFA的药物组合物可以为合适的。前述制备药物组合物的方法可以为合适的。

本公开的药物组合物可以包含一种或多种C10到C40 LCFA，所述LCFA各自可以具有游离羧酸或其盐并且可以具有将生物活性剂递送到具有FATP4表达的细胞、组织或器官中的优点。如本文所公开，短链脂肪酸(SCFA)例如具有8个或更少碳原子的脂肪酸不能在体内有效被转运或递送(图10)。

本公开提供一种形式的药物缀合物，其可以通过细胞膜转运蛋白例如FATP4有效被转运穿过小肠上皮。小肠为吸收营养物，包括主要由长链脂肪酸(在分子中由10个或更多个碳组成)和甘油构成的膳食脂质的主要器官。转运LCFA穿过小肠上皮细胞顶膜是由FATP4转运蛋白介导。由于FATP4还可以识别LCFA-药物缀合物，所以其为小肠腔对药物分子的有效吸收提供了优势。

本发明还提供一种用口服递送的生物活性剂或治疗剂治疗人类疾病的方法。在一个特定实施例中，治疗性肽在与LCFA缀合后保持其活性。LCFA-肽缀合物可以被包装成肠溶制剂。所产生的口服肽药物受到保护以免受胃中酸性液体和消化酶影响。一旦颗粒到达小肠，pH响应性包衣就会从包装中分离出，并且药物缀合物被释放到pH中性小肠腔中，在pH中性小肠腔中，如通过FATP4转运蛋白介导，其被转运穿过小肠上皮细胞。在另一个特定实施例中，小分子药物与LCFA化学缀合。LCFA-药物缀合物可以作为游离药物或以肠溶制剂形式口服递送。药物缀合物在小肠中被吸收，之后活性药物分子从LCFA中裂解出。在额外特定实施例中，纳米颗粒可以直接或通过LCFA缀合的药物与LCFA的侧链缀合。LCFA-纳米颗粒缀合物可以被包装成肠溶制剂。这产生了可口服递送形式的纳米颗粒。LCFA-纳米颗粒可以充当治疗剂、诊断剂或其它药物例如寡核苷酸的载剂。

本公开现在将在以下非限制性实例中举例说明。

实例

本发明在以下实例中被进一步定义。应当理解，这些实例虽然表明了本发明的优选实施例，但仅以说明方式给出。从以上讨论和这些实例可见，所属领域中的技术人员可以确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以对本发明作出各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。

实例1

合成LCFA-Ex4缀合物

十六烷二酸在药物缀合中充当LCFA的一个实例。毒蜥外泌肽-4(Ex4)与十六烷二酸的位点特异性缀合是以两步法进行。在第一步骤中，在存在N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的情况下使十六烷二酸与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合以形成16-([2,5-二氧代吡咯烷-1-基]氧基)-16-氧代十六烷二酸。然后，在第二步骤中，在存在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的情况下使所得产物与Ex4混合。通过向反应混合物中添加1％三氟乙酸(TFA)来停止反应。

以下二羧酸用于缀合：辛二酸(C₈)、十二烷二酸(C₁₂)、十六烷二酸(C₁₆)和十八烷二酸(C₁₈)用于合成LCFA-Ex4。Lys¹²残基和Lys²⁷残基两者都可以与LCFA共价缀合(图6A-图6C)。Lys²⁷优于Lys¹²。在受控实验中，可以产生大量的Ex4-Lys²⁷-LCFA(图7和图8)。

实例2

纯化和表征Ex4-Lys27-LCFA

将Ex4和LCFA缀合的反应混合物应用于在具有ZORBAX 300SB-C18柱的Agilent半制备型HPLC仪器(Agilent Infinity 1260)中进行的分离。用于分离的洗脱剂为于溶剂A中的0.1％TFA和于溶剂B中的乙腈/0.1％TFA。将所收集的样品冻干以除去乙腈。将经纯化的产物用HPLC加以表征(图8)并用ESI-MS质谱法加以确认(图9)。

实例3

Caco-2细胞对脂肪酸-Ex4缀合物的吸收

将Caco-2细胞接种在细胞培养板中。将细胞与荧光标记的Ex4-Lys²⁷-SCFA(C8)或具有C₁₂、C₁₆和C₁₈ LCFA的荧光标记的Ex4-Lys²⁷-LCFA中的一者一起培育。培育一小时后，用PBS洗涤细胞以除去脂肪酸缀合的Ex4。应用读板器以测量细胞培养板中每个孔的荧光强度，并对结果进行比较(图10)。

实例4

评估酸中和小鼠中Ex4-Lys²⁷-LCFA的降葡萄糖能力

在雄性C57BL/6小鼠中执行腹膜内葡萄糖耐量试验(GTT)。简单来说，将6到12周大的雄性C57BL/6小鼠禁食过夜，并通过口服管饲100μL1M NaHCO3中和胃液中的酸来进行治疗。一分钟后，通过口服管饲分别用PBS、100μg Ex4或100μg Ex4-Lys²⁷-LCFA治疗小鼠。然后，在1小时后，通过腹膜内注射用2g/kg葡萄糖治疗所有小鼠。收集血液样品以测量血糖含量。计算血糖的曲线下面积(AUC)以评估对每种治疗的低血糖反应(图11)。

实例5

评估酸中和小鼠中GLP-1-Lys26-LCFA的降葡萄糖活性

在雄性C57BL/6小鼠中执行腹膜内GTT。简单来说，将6到12周大的雄性C57BL/6小鼠禁食过夜，并用100μL 1M NaHCO3中和胃液中的酸来进行治疗。一分钟后，通过口服管饲分别用PBS、100μg GLP-1类似物或100μg GLP-1-Lys²⁶-LCFA治疗小鼠。然后，在1小时后，通过腹膜内注射用2g/kg葡萄糖治疗所有小鼠。收集血液样品以测量血糖含量。计算血糖的曲线下面积(AUC)以评估对每种治疗的低血糖反应(图12)。

实例6

于肠溶制剂中的GLP-1-Lys²⁶-LCFA的降葡萄糖活性

在雄性C57BL/6小鼠中执行腹膜内GTT。简单来说，将6到12周大的雄性C57BL/6小鼠禁食过夜，并通过口服管饲分别用PBS对照、包装在胶囊中的GLP-1-Lys²⁶-LCFA或游离GLP-1-Lys²⁶-LCFA进行治疗(图13)。分析呈分别为10μg、30μg或100μg的3种不同的剂量水平的包装在Eudragit L-100包覆的SiO2制剂中的GGLP-1-Lys²⁶-LCFA(图14)。然后，在1小时后，通过腹膜内注射用2g/kg葡萄糖治疗所有小鼠。收集血液样品以测量血糖含量。计算血糖的曲线下面积(AUC)以评估对每种治疗的低血糖反应。结果表明，肠溶GLP1-Lys²⁶-LCFA缀合物有效控制血糖含量。

实例7

基于血浆依鲁替尼浓度变化比较依鲁替尼吸收

合成并表征LCFA-缀合的依鲁替尼(图15A-图15C)。为了比较游离依鲁替尼与LCFA-依鲁替尼之间的药物吸收，用等量的游离依鲁替尼或LCFA-依鲁替尼治疗小鼠。在不同时间点收集血液样品并通过HPLC分析其的依鲁替尼含量。计算依鲁替尼的曲线下面积(AUC)以评估血浆药物浓度(图16A-图16B)。数据显示，在LCFA-依鲁替尼情况下的血液依鲁替尼含量(AUC：6.42837)高于游离依鲁替尼的血液依鲁替尼含量(AUC：2.01081)。

实例8

合成LCFA缀合的微小RNA模拟物

应用点击化学以使LCFA与微小RNA-34a-3p(miR-34a-3p)缀合。仅miR-34a模拟物双链体的反义链与LCFA化学缀合并与有义链粘合以形成双链RNA-LCFA复合体(式4)(图17A)。单链结构(式5)示于图17B中。简单来说，通过1,4-二取代的1,2,3-三唑使3-miR-氧基-2-[3-(3-炔丙氧基丙酰氨基)丙酰氨基]丙基-1-羟基与16-叠氮基十六烷酸缀合。纯化所得产物。然后，使其与miR-34a-5p混合，并且将混合物加热到95℃，然后逐渐冷却以使两种单链核苷酸寡核苷酸适当粘合。

实例9

通过LCFA缀合的微小RNA-34a模拟物敲低c-Myc表达

将Caco-2细胞接种在6孔细胞培养板中，并分别用200nM游离加扰siRNA(Scr)、200nM游离miR-34a模拟物(miR-34a)或200nM LCFA缀合的miR-34a(FA-miR-34a)进行处理(无任何转染试剂)。3天后收取细胞，并使其裂解以制备蛋白质样品。将等量的蛋白质样品装载于10％SDS-聚丙烯酰胺凝胶中以进行蛋白质印迹分析。用抗c-Myc抗体检测c-Myc蛋白。在短时间暴露(short-time exposure/short expo)和相对长时间暴露(long-timeexposure/long expo)之后检测c-Myc表达水平。β-肌动蛋白充当表达对照(图18)。

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本公开的编号实施例

本公开所考虑的其它主题阐述于以下编号实施例中(本文所用的术语“组合物”是指“药物组合物”)：

(1)一种包含式6所示化合物的组合物：

D-L-F

或其盐，其中，

D为活性药物成分(API)；

F为在小肠中被吸收的营养物；并且

L为连接到D和F的连接子。

(2)根据实施例1所述的组合物，其中，所述活性药物成分为治疗性蛋白质或肽。

(3)根据实施例1所述的组合物，其中，所述活性药物成分为基于核酸的治疗剂。

(4)根据实施例1所述的组合物，其中，所述活性药物成分为小分子化合物。

(5)根据实施例1所述的组合物，其中，所述营养物为长链脂肪酸(LCFA)。

(6)根据实施例5所述的组合物，其中，所述长链脂肪酸具有具备11个或更多碳原子的脂肪族链。

(7)根据实施例6所述的组合物，其中，所述长链脂肪酸为直链脂肪酸。

(8)根据实施例6所述的组合物，其中，所述长链脂肪酸为支链脂肪酸。

(9)根据实施例6所述的组合物，其中，所述长链脂肪酸为饱和脂肪酸。

(10)根据实施例6所述的组合物，其中，所述长链脂肪酸为不饱和脂肪酸。

(11)根据实施例10所述的组合物，其中，所述不饱和脂肪酸为单不饱和脂肪酸。

(12)根据实施例10所述的组合物，其中，所述不饱和脂肪酸为多不饱和脂肪酸。

(13)根据实施例1所述的组合物，其中，所述连接子与所述活性药物成分和所述长链脂肪酸化学缀合。

(14)根据实施例13所述的组合物，其中，所述连接子为醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键或三唑。

(15)根据实施例13所述的组合物，其中，所述连接子为醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键或三唑的组合。

(16)根据实施例15所述的组合物，其中，所述连接子的末端是用间隔子加以间隔。

(17)根据实施例1所述的组合物，其中，所述连接子为所述长链脂肪酸中的化学活性基团。

(18)根据实施例1所述的组合物，其中，所述连接子为所述活性药物成分中的化学活性基团。

(19)根据实施例1所述的组合物，其中，所述连接子是在化学缀合之后在所述活性药物成分与所述长链脂肪酸之间形成。

(20)一种药物制剂的组合物，其包含

至少一种活性药物成分(API)；和

至少一种肠溶剂，

其中，至少一种活性药物成分与长链脂肪酸缀合。

(21)根据实施例20所述的组合物，其中，所述活性药物分子被包装在肠溶释放制剂中。

(22)根据实施例21所述的组合物，其中，所述药物制剂为肠溶胶囊。

(23)根据实施例21所述的组合物，其中，所述药物制剂为肠溶片剂。

(24)根据实施例21所述的组合物，其中，所述药物制剂为肠溶药物颗粒悬浮剂。

(25)根据实施例21所述的组合物，其中，所述药物制剂为肠溶药物散剂。

(26)根据上述实施例中任一例所述的组合物，其中，所述生物活性剂可以包含胰高血糖素或其衍生物、胰高血糖素类似物或其衍生物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、胰岛素或其衍生物、人脑利钠肽或其衍生物、奥曲肽或其衍生物、人血管活性肠肽(VIP)或其衍生物或其组合。

(27)根据上述实施例中任一例所述的组合物，其中，所述生物活性剂可以包含棕榈酸酯缀合的微小RNA-34a(miR-34a)模拟物或其衍生物、Let-7模拟物或其衍生物、miR-155模拟物或其衍生物、人IRE1 siRNA或其衍生物或其组合。

(28)一种治疗人类疾病的方法，其包含向有此需要地口服施用一种组合物的步骤，所述组合物包含：

至少一种活性药物成分(API)；和

至少一种肠溶剂，

其中，所述至少一种活性药物成分与在小肠中被吸收的营养物缀合。

(29)根据实施例28所述的方法，其中，所述活性药物成分与长链脂肪酸化学缀合。

(30)根据实施例29所述的方法，其中，所述活性药物成分为治疗性蛋白质或肽。

(31)根据实施例29所述的方法，其中，所述活性药物成分为基于核酸的治疗剂。

(32)根据实施例29所述的方法，其中，所述活性药物成分为小分子化合物。

(33)根据实施例28所述的方法，其中，长链脂肪酸缀合的活性药物成分是在肠溶释放制剂中制备以用于在所述小肠中吸收药物。

(34)根据实施例33所述的方法，其中，所述药物制剂为肠溶胶囊。

(35)根据实施例33所述的方法，其中，所述药物制剂为肠溶片剂。

(36)根据实施例33所述的方法，其中，所述药物制剂为肠溶药物颗粒悬浮剂。

(37)根据实施例33所述的方法，其中，所述药物制剂为肠溶药物散剂。

(38)一种包含与至少一种长链脂肪酸(LCFA)共价缀合的生物活性剂的组合物的用途，其用于制造用以治疗疾病的药剂，其中，所述长链脂肪酸可以包含具有至少10个碳原子的碳链、通过所述碳链连接的第一链端和第二链端，其中，所述第一链端可以连接到所述生物活性剂并且所述第二链端可以包含游离羧酸基，并且其中，所述疾病可以为代谢障碍、癌症、呼吸道疾病、抑郁、糖尿病、传染病、高血压、过敏、精神病、神经障碍、关节炎病、凝血疾病、溃疡、反流、恶心、维生素缺乏症、心力衰竭、免疫缺陷病或其组合。

(39)根据实施例38所述的用途，其中，所述生物活性剂包含多肽、小分子药物、多核酸或其组合，其中，所述长链脂肪酸(LCFA)包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合，并且其中，所述长链脂肪酸(LCFA)通过包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团连接到所述生物活性剂，其中，所述官能团是在所述生物活性剂上、在所述连接子(当存在时)上或其组合，并且其中，所述连接子包含0到40个原子。

(40)根据实施例38-39所述的用途，其中，所述生物活性剂包含多肽，并且其中，所述连接子包含0到10个原子并且所述连接子不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。

(41)根据实施例38-40所述的用途，其中，所述多肽包含氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合，并且所述长链脂肪酸(LCFA)在所述多肽的所述氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合的一个或多个残基的一个或多个-N-、-NH-、-NH2、-S-、-SH、-OH、-COO-或其组合处连接到所述多肽。

(42)根据实施例38-41所述的用途，其中，所述生物活性剂包含胰高血糖素或其衍生物、胰高血糖素类似物或其衍生物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、胰岛素或其衍生物、人脑利钠肽或其衍生物、奥曲肽或其衍生物、人血管活性肠肽(VIP)或其衍生物或其组合。

(43)根据实施例38-39所述的用途，其中，所述生物活性剂包含代谢药物、抗癌药物、化疗药物、止痛药/退热药、麻醉药、平喘药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、降压药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律失常药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝血药、溶栓药、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板药、抗惊厥药、抗帕金森病药(antiparkinson agent)、抗组胺药/止痒药、钙调节适用药、抗菌药、抗病毒药、抗微生物药、抗生素、抗感染药、皮质类固醇、甲状腺激素；选自胰岛素、重组胰岛素、格列本脲(glyburide)、氯磺丙脲、格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲(tolazamide)或其组合的降血糖药；选自氯贝特(clofibrate)、右旋甲状腺素钠、普罗布考(probucol)、洛伐他汀(lovastatin)、烟酸或其组合的降血脂药；抗溃疡药或抗反流药、止恶心药或止吐药、维生素、米托坦(mitotane)、威撒丁(visadine)、卤代亚硝基脲、小红莓类(anthrocycline)、玫瑰树碱或其组合。

(44)根据实施例38-39所述的用途，其中，所述生物活性剂包含所述多核酸，所述多核酸包含DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合。

(45)根据实施例44所述的用途，其中，所述生物活性剂包含棕榈酸酯缀合的微小RNA-34a(miR-34a)模拟物或其衍生物、Let-7模拟物或其衍生物、miR-155模拟物或其衍生物、人IRE1 siRNA或其衍生物或其组合。

序列表

<110> 沈海发（SHEN Haifa）

<120> 口服递送的治疗性组合物和其用途

<150> 62/896,662

<151> 2019-09-06

<160> 10

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 105

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

His Ile Ser Gly Leu Tyr Gly Leu Gly Leu Tyr Thr His Arg Pro His

1 5 10 15

Glu Thr His Arg Ser Glu Arg Ala Ser Pro Leu Glu Ser Glu Arg Leu

20 25 30

Tyr Ser Gly Leu Asn Met Glu Thr Gly Leu Gly Leu Gly Leu Ala Leu

35 40 45

Ala Val Ala Leu Ala Arg Gly Leu Glu Pro His Glu Ile Leu Glu Gly

50 55 60

Leu Thr Arg Pro Leu Glu Leu Tyr Ser Ala Ser Asn Gly Leu Tyr Gly

65 70 75 80

Leu Tyr Pro Arg Ser Glu Arg Ser Glu Arg Gly Leu Tyr Ala Leu Ala

85 90 95

Pro Arg Pro Arg Pro Arg Ser Glu Arg

100 105

<210> 2

<211> 88

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

His Ile Ser Xaa Ala Ala Gly Leu Gly Leu Tyr Thr His Arg Pro His

1 5 10 15

Glu Thr His Arg Ser Glu Arg Ala Ser Pro Val Ala Leu Ser Glu Arg

20 25 30

Ser Glu Arg Thr Tyr Arg Leu Glu Gly Leu Gly Leu Tyr Gly Leu Asn

35 40 45

Ala Leu Ala Ala Leu Ala Leu Tyr Ser Gly Leu Pro His Glu Ile Leu

50 55 60

Glu Ala Leu Ala Thr Arg Pro Leu Glu Val Ala Leu Ala Arg Gly Gly

65 70 75 80

Leu Tyr Ala Arg Gly Gly Leu Tyr

85

<210> 3

<211> 15

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 3

ggcaggcagc gggtt 15

<210> 4

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 4

acaaccagca agacacgcca tt 22

<210> 5

<211> 93

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 5

Ser Glu Arg Pro Arg Leu Tyr Ser Met Glu Thr Val Ala Leu Gly Leu

1 5 10 15

Asn Gly Leu Tyr Ser Glu Arg Gly Leu Tyr Cys Tyr Ser Pro His Glu

20 25 30

Gly Leu Tyr Ala Arg Gly Leu Tyr Ser Met Glu Thr Ala Ser Pro Ala

35 40 45

Arg Gly Ile Leu Glu Ser Glu Arg Ser Glu Arg Ser Glu Arg Ser Glu

50 55 60

Arg Gly Leu Tyr Leu Glu Gly Leu Tyr Cys Tyr Ser Leu Tyr Ser Val

65 70 75 80

Ala Leu Leu Glu Ala Arg Gly Ala Arg Gly His Ile Ser

85 90

<210> 6

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 6

Pro His Glu Cys Tyr Ser Pro His Glu Thr Arg Pro Leu Tyr Ser Thr

1 5 10 15

His Arg Cys Tyr Ser Thr His Arg

20

<210> 7

<211> 17

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 7

cgacagcccc agccctt 17

<210> 8

<211> 16

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 8

aagcaaggaa ggggtt 16

<210> 9

<211> 17

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 9

gcacggaaga agagatt 17

<210> 10

<211> 81

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 10

His Ile Ser Ser Glu Arg Ala Ser Pro Ala Leu Ala Val Ala Leu Pro

1 5 10 15

His Glu Thr His Arg Ala Ser Pro Ala Ser Asn Thr Tyr Arg Thr His

20 25 30

Arg Ala Arg Gly Leu Glu Ala Arg Gly Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Met

35 40 45

Glu Thr Ala Leu Ala Val Ala Leu Leu Tyr Ser Leu Tyr Ser Thr Tyr

50 55 60

Arg Leu Glu Ala Ser Asn Ser Glu Arg Ile Leu Glu Leu Glu Ala Ser

65 70 75 80

Asn

Claims (29)

1.一种药物组合物，其包含生物活性剂和至少一种长链脂肪酸(LCFA)，其中，所述长链脂肪酸包含具有至少10个碳原子的碳链，所述碳链包含第一链端和第二链端，其中，所述第一链端直接或任选地通过连接子共价连接到所述生物活性剂，并且所述第二链端包含游离羧酸基或其盐。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述生物活性剂包含多肽、小分子药物、多核酸或其组合，其中，所述长链脂肪酸(LCFA)包含C10到C40支链或直链饱和脂肪酸、C10到C40支链或直链不饱和脂肪酸或其组合，并且其中，所述长链脂肪酸(LCFA)通过包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团连接到所述生物活性剂，其中，所述官能团是在所述生物活性剂上、在所述连接子(当存在时)上或其组合，并且其中，所述连接子包含0到40个原子。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述生物活性剂包含多肽，并且其中，所述连接子包含0到10个原子并且所述连接子不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述多肽包含氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合，并且所述长链脂肪酸(LCFA)在所述多肽的所述氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合的一个或多个残基的一个或多个-N-、-NH-、-NH₂、-S-、-SH、-OH、-COO-或其组合处连接到所述多肽。

5.根据权利要求3至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述生物活性剂包含胰高血糖素或其衍生物、胰高血糖素类似物或其衍生物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、毒蜥外泌肽-4(exendin-4)或其衍生物、胰岛素或其衍生物、人脑利钠肽或其衍生物、奥曲肽(octreotide)或其衍生物、人血管活性肠肽(VIP)或其衍生物或其组合。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含所述生物活性剂和具有式1的所述长链脂肪酸(LCFA)：

式1a：

式1b：

式2：

或其组合。

7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述生物活性剂包含代谢药物、抗癌药物、化疗药物、止痛药/退热药、麻醉药、平喘药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、降压药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律失常药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝血药、溶栓药、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板药、抗惊厥药、抗帕金森病药(antiparkinson agent)、抗组胺药/止痒药、钙调节适用药、抗菌药、抗病毒药、抗微生物药、抗生素、抗感染药、皮质类固醇、甲状腺激素；选自胰岛素、重组胰岛素、格列本脲(glyburide)、氯磺丙脲、格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲(tolazamide)或其组合的降血糖药；选自氯贝特(clofibrate)、右旋甲状腺素钠、普罗布考(probucol)、洛伐他汀(lovastatin)、烟酸或其组合的降血脂药；抗溃疡药或抗反流药、止恶心药或止吐药、维生素、米托坦(mitotane)、威撒丁(visadine)、卤代亚硝基脲、小红莓类(anthrocycline)、玫瑰树碱或其组合。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含所述生物活性剂和具有式3的所述长链脂肪酸(LCFA)：

9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述生物活性剂包含所述多核酸，所述多核酸包含DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述长链脂肪酸(LCFA)在所述多核酸的3’端核酸残基处连接到所述多核酸。

11.根据权利要求9至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合中的每一种为单链多核酸，并且其中，所述药物组合物进一步包含所述多核酸的互补链。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含所述生物活性剂和具有式4的所述长链脂肪酸(LCFA)：

式5：

或其组合。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其进一步包含选自清洁剂、缓冲剂、磷酸盐、盐、水、溶剂、填充剂、无机化合物、有机化合物、合成聚合物、生物聚合物、糖、淀粉、多糖、SiO₂、Eudragit L-100包覆的SiO₂或其组合的药学上可接受的赋形剂。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被配制为肠溶胶囊、肠溶片剂、肠溶药物颗粒悬浮剂、肠溶药物散剂或其组合。

15.一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含与至少一种长链脂肪酸(LCFA)共价缀合的生物活性剂，所述方法包含：

a)提供包含具有至少10个碳原子的碳链、具有第一酸基团的第一链端和具有第二酸基团的第二链端的长链二羧酸，所述第一酸基团和所述第二酸基团是通过所述碳链连接的；

b)任选地通过连接子使所述第一酸基团与所述生物活性剂反应以制备所述药物组合物；

其中，所述药物组合物中的所述第二链端包含游离羧酸基或其盐。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述生物活性剂选自多肽、小分子药物、多核酸或其组合，其中，所述长链二羧酸选自C10到C40支链或直链饱和二羧酸、C10到C40支链或直链不饱和二羧酸或其组合，并且其中，所述长链二羧酸通过包含C、N、O、P、S、醚、酯、酰胺、氨基甲酸酯、二硫键、三唑或其组合的一个或多个官能团连接到所述生物活性剂，其中，所述官能团是在所述生物活性剂上、在所述连接子(当存在时)上或其组合，并且其中，所述连接子包含0到40个原子。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述生物活性剂包含多肽，并且其中，所述连接子包含0到10个原子并且所述连接子不含谷氨酸、谷氨酸衍生物、谷氨酰胺、谷氨酰胺衍生物或其组合。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述多肽包含氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合，并且所述长链脂肪酸(LCFA)在所述多肽的所述氨基酸、经修饰的氨基酸、氨基酸类似物或其组合的一个或多个残基的一个或多个-N-、-NH-、-NH₂、-S-、-SH、-OH、-COO-或其组合处连接到所述多肽。

19.根据权利要求17至18中任一项所述的方法，其中，所述生物活性剂包含胰高血糖素或其衍生物、胰高血糖素类似物或其衍生物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其衍生物、毒蜥外泌肽-4或其衍生物、胰岛素或其衍生物、人脑利钠肽或其衍生物、奥曲肽或其衍生物、人血管活性肠肽(VIP)或其衍生物或其组合。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述药物组合物包含所述生物活性剂和具有式1的所述长链脂肪酸(LCFA)：

式1a：

式1b：

式2：

或其组合。

21.根据权利要求16所述的方法，其中，所述生物活性剂包含代谢药物、抗癌药物、化疗药物、止痛药/退热药、麻醉药、平喘药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、降压药、抗精神病药、抗躁狂药、抗心律失常药、抗关节炎药、抗痛风药、抗凝血药、溶栓药、抗纤维蛋白溶解药、活血药、抗血小板药、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗组胺药/止痒药、钙调节适用药、抗菌药、抗病毒药、抗微生物药、抗生素、抗感染药、皮质类固醇、甲状腺激素；选自胰岛素、重组胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲或其组合的降血糖药；选自氯贝特、右旋甲状腺素钠、普罗布考、洛伐他汀、烟酸或其组合的降血脂药；抗溃疡药或抗反流药、止恶心药或止吐药、维生素、米托坦、威撒丁、卤代亚硝基脲、小红莓类、玫瑰树碱或其组合。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述药物组合物包含所述生物活性剂和具有式3的所述长链脂肪酸(LCFA)：

23.根据权利要求16所述的方法，其中，所述生物活性剂包含所述多核酸，所述多核酸包含DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述长链脂肪酸(LCFA)在所述多核酸的3’端核酸残基处连接到所述多核酸。

25.根据权利要求23至24中任一项所述的方法，其中，所述DNA、RNA、多聚寡核苷酸、多聚寡脱氧核苷酸、其衍生物或其组合中的每一种为单链多核酸，并且其中，所述药物组合物进一步包含所述多核酸的互补链。

26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述药物组合物包含所述生物活性剂和具有式4的所述长链脂肪酸(LCFA)：

式5：

或其组合。

27.根据权利要求15至26中任一项所述的方法，其进一步包含使选自清洁剂、缓冲剂、磷酸盐、盐、水、溶剂、填充剂、无机化合物、有机化合物、合成聚合物、生物聚合物、糖、淀粉、多糖、SiO₂、Eudragit L-100包覆的SiO₂或其组合的药学上可接受的赋形剂与所述生物活性剂和所述长链脂肪酸(LCFA)混合。

28.一种用于治疗有此需要的受试者的疾病的方法，所述方法包含向所述受试者口服施用药学有效剂量的根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述疾病为代谢障碍、癌症、呼吸道疾病、抑郁、糖尿病、传染病、高血压、过敏、精神病、神经障碍、关节炎病、凝血疾病、溃疡、反流、恶心、维生素缺乏症、心力衰竭、免疫缺陷病或其组合。

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