CN114262320A - 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法。该方法通过控制物料流速和连续流微通道反应器各模块的温度，能有效提高苯胺基哌啶类药物最后一步合成的反应选择性和转化率。在此基础上，反应液经过简单的提取、浓缩操作后，有机溶剂溶解浓缩剩余物，加入相应的酸成盐，析晶，过滤，得到该药物的酸式盐粗品，再经过脱色和重结晶得到相应的酸式盐。此方法提供了一种利用连续流微通道反应器进行苯胺基哌啶类药物合成的途径，提高了反应的转化率和选择性，降低了杂质含量，简化了成盐精制步骤，提高产物收率，同时使产物纯度均达到99.8%以上。

Description

一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成 方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的说涉及一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法。

背景技术

苯胺基哌啶类药一般为作用于μ阿片受体的麻醉型药，目前，已工业化的苯胺基哌啶类药有阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等药物。这类碱性原料药多以酸式盐的形式组成性质稳定的原料药，其制备工艺路径多为6步以上的有机合成得到该原料药游离碱粗品，再与酸结合成盐得其酸式盐结构的原料药。

由于合成步骤较多，所得游离碱中杂质含量也较高，导致精制工艺过于繁琐，物料损失较多，收率较低。如毕小玲等的《盐酸瑞芬太尼的合成》中最后一步反应完成后，经柱色谱纯化，再与盐酸成盐，得盐酸瑞芬太尼粗品的收率为67％，后续的精制收率为83％，产品纯度为98％；又如杨志杰的《强效镇痛药舒芬太尼的合成》中最后一步反应完成后，也是采用柱层析分离，得舒芬太尼粗品的收率为47％。柱层析分离法虽然能提高产物纯度，但是精制耗时较长，检测次数多，溶剂消耗量大，吸附剂装填效果对产量和质量影响较大，收率较低且不稳定，不适合应用于工业化生产。

目前较好的精制工艺是专利CN201010610912提供的一种4-苯胺基哌啶类镇痛药物的精制方法，将原料药游离碱粗品先与酸成盐进行第一次重结晶，得到酸式盐Ⅰ粗品，酸式盐Ⅰ粗品第二次重结晶得到酸式盐Ⅰ；然后将酸式盐Ⅰ碱化得到游离碱，再与酸Ⅱ成盐进行第三次重结晶，得到酸式盐Ⅱ粗品，酸式盐Ⅱ粗品第四次重结晶得到酸式盐Ⅱ，即得到纯度达到99％以上的4-苯胺基哌啶类原料药。这种两次成盐碱化、四次重结晶的精制方法虽然一定程度上提高了产品纯度和收率，也适用于工业化生产，但是该精制方法依然繁琐，涉及到多次碱化，萃取，重结晶，干燥等操作步骤，物料损失较大，产生废弃物较多，花费较多工时和能耗，推高了产品的生产成本，且大批量生产过程中多次重复使用强酸强碱也存在一定的安全隐患。

发明内容

为克服上述困难，本发明利用一种连续流微通道反应器技术完成苯胺基哌啶类药物的合成，该合成方法迄今为止未见文献报道。为了解决传统反应釜合成反应中转化率和选择性偏低，副反应多，杂质含量高，且强酸强碱条件下多次重结晶存在一定的安全风险，产生的大量废弃物会对环境造成污染，合成周期长，花费人工工时和能耗，推高产品的生产成本等问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种转化率高，选择性强，副反应少的苯胺基哌啶类药物合成方法，减少重结晶操作步骤，简化成盐精制步骤，进一步提高产物收率和纯度。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：

阿芬太尼最后一步合成反应式如下：

舒芬太尼最后一步合成反应式如下：

瑞芬太尼最后一步合成反应式如下：

阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及溶解混合模块；

瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及碱化混合模块。

优选地，阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8，其中，模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为溶解混合模块；

包括以下步骤：

步骤1.1：对于阿芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂①的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅱ+有机溶剂①混合溶液；对于舒芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂①的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅲ+有机溶剂①混合溶液；

步骤1.2：模块1-6的温度控制在60-150℃，模块7的温度控制在20-50℃；

步骤1.3：模块8中泵入纯化水，料液流出模块8后收集在储罐中；

步骤1.4：将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相；水相使用有机溶剂①提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；

步骤1.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌1-6小时后，过滤，收集滤液；

步骤1.6：将滤液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂②溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂②溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品；

步骤1.7：将阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂③中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐或舒芬太尼酸式盐；

瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8；模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为碱化混合模块；

包括以下步骤：

步骤2.1：模块1的进料口A泵入化合物Ⅳ+丙烯酸甲酯+有机溶剂①的混合溶液；

步骤2.2：模块1-6的温度控制在30-100℃，模块7的温度控制在20-50℃；

步骤2.3：模块8中泵入碱液，料液流出模块8后收集在储罐中；

步骤2.4：将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相，向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；水相使用有机溶剂①提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；

步骤2.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌1-6小时后，过滤，收集滤液；

步骤2.6：将储罐中的料液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂②溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂②溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得瑞芬太尼酸式盐粗品；

步骤2.7：将瑞芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂③中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，瑞芬太尼酸式盐。

优选地，所述步骤1.1和2.1的料液泵入速率为10～100mL/min。

优选地，所述步骤1.1和2.1的反应物料中，化合物Ⅰ、化合物Ⅳ的进料浓度为0.2mol/L～0.6mol/L；

化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、丙烯酸甲酯的进料浓度为0.2mol/L～1.0mol/L；

化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.1～1:3；化合物Ⅰ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.1～1:3；化合物Ⅳ与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1:3。

优选地，所述步骤1.1的化合物Ⅰ与缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1:5；

步骤1.1的缚酸剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺；

步骤1.3中模块8纯化水的泵入速率为10～100mL/min。

优选地，所述步骤1.1和2.1的有机溶剂①为：苯、甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。

优选地，所述步骤2.3的碱液为：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水；

所述步骤2.3中模块8的碱液的泵入速率为10～100mL/min。

优选地，所述步骤1.5和2.5的固体干燥剂为：无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。

优选地，所述步骤1.6、1.7和步骤2.6、2.7的有机溶剂②和有机溶剂③为：乙酸乙酯、丙酮、乙醚、石油醚或C5以下低级脂肪醇或其组合。

优选地，所述步骤1.6、1.7和步骤2.6、2.7的有机溶剂②和有机溶剂③为混合溶剂时，醇类、醚类、乙酸乙酯与酮类的体积比为1:0.5～1:10。

优选地，所述步骤1.6和2.6的酸为：草酸、酒石酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸；

所述步骤1.6和2.6的苯胺基哌啶类药物与酸的摩尔比为1:1.1～1:4。

苯胺基哌啶类药物酸式盐的收率为65％～80％。

苯胺基哌啶类药物酸式盐的纯度均≥99.8％。

本发明提供的一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，将苯胺基哌啶类药物合成路径上的最后一步反应采用连续流微通道反应器进行，通过控制物料流速和连续流微通道反应器各模块的温度，提高苯胺基哌啶类药物最后一步合成的反应选择性和转化率，在此基础上，简化成盐精制步骤，减少物料损失，在提高产物收率的同时，保证产物的高质量。本发明所使用的连续流微通道反应器为康宁反应器技术有限公司生产的康宁G1型连续流微通道反应器。

本发明具有以下特点：

1、本发明提供的合成苯胺基哌啶类药物方法中，微通道反应器通过对物料充分混合，调节进料泵对反应时间的精准把控，可极大地提升整个反应体系的传质，相比传统间歇反应器转化率和选择性都有所提高，且生产的产物能够及时转移出反应器进行后处理，最大限度地避免副产物的产生。

2、在专利CN201010610912提供的一种4-苯胺基哌啶类药物的精制方法中，需要两次成盐碱化，四次重结晶的方法得到纯度较高的4-苯胺基哌啶类原料药，而通过微通道反应器得到低杂质高纯度的反应物料后，只需一次成盐，二次重结晶的方法即可得到纯度更高的4-苯胺基哌啶类原料药，大大简化了精制纯化步骤，减少了物料消耗和废弃物的产生，提高了产品的收率，体现了较强的经济性和环保特性。

3、连续流微通道反应器可实现持续自动化生产，提高生产设备的利用率，缩短生产周期，减少人工工时和能耗，在提高产能的同时降低了生产成本。

通过本方法生产的苯胺基哌啶类原料药和传统反应釜生产的苯胺基哌啶类原料药收率和纯度对比如表1所示。

表1苯胺基哌啶类药物的产品收率和纯度

附图说明

图1为实施例1阿芬太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图2为实施例1柠檬酸阿芬太尼HPLC图谱；

图3为实施例2阿芬太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图4为实施例2草酸阿芬太尼HPLC图谱；

图5为实施例3舒芬太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图6为实施例3柠檬酸舒芬太尼HPLC图谱；

图7为实施例4舒芬太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图8为实施例4草酸舒芬太尼HPLC图谱；

图9为实施例5瑞芬太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图10为实施例5草酸瑞芬太尼HPLC图谱；

图11为实施例6瑞太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图12为实施例6盐酸瑞芬太尼HPLC图谱；

图13为对比例1阿太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图14为对比例1盐酸阿芬太尼HPLC图谱；

图15为对比例2舒太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图16为对比例2柠檬酸舒芬太尼HPLC图谱；

图17为对比例3瑞太尼最后一步反应转化率HPLC图谱；

图18为对比例3盐酸瑞芬太尼HPLC图谱；

图19为本发明连续流微通道反应器原理图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。对本发明做进一步详细的说明，但不限于这些实施例。

实施例1

称取20.0g化合物Ⅰ和9.0g三乙胺，加入到200mL甲基异丁基酮中，搅拌混匀，从模块1的进料口A泵入反应器中，流速为30mL/min；称取19.0g化合物Ⅱ加入到110mL甲基异丁基酮中，搅拌混匀，从模块1的进料口B泵入反应器中，流速为15mL/min。模块1-6的温度控制为107℃，模块7的温度控制为50℃，取样检测反应转化率为99.30％，HPLC图谱，见图1。模块8中泵入纯化水，流速为30mL/min，料液流出模块8后收集在储罐中。

将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相；有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥3小时后，过滤，滤液减压浓缩，加入甲醇溶解浓缩剩余物。将10mL浓盐酸滴加到上一步骤的甲醇溶液中，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得盐酸阿芬太尼粗品26.9g。

将26.9g柠檬酸阿芬太尼粗品溶解在200mL乙醇-丙酮(体积比1：3)混合液中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得柠檬酸阿芬太尼23.3g，总收率71.1％，纯度99.91％。HPLC图谱，见图2。

实施例2

称取20.0g化合物Ⅰ和17.0g碳酸钾，加入到300mL甲苯中，搅拌混匀，从模块1的进料口A泵入反应器中，流速为20mL/min；称取23.0g化合物Ⅱ加入到200mL甲苯中，搅拌混匀，从模块1的进料口B泵入反应器中，流速为13mL/min。模块1-6的温度控制为103℃，模块7的温度控制为50℃，取样检测反应转化率为97.23％，HPLC图谱，见图3。模块8中泵入纯化水，流速为50mL/min，料液流出模块8后收集在储罐中。

将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相；有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水氯化钙干燥4小时后，过滤，滤液减压浓缩，加入乙醇溶解浓缩剩余物。将12.0g草酸溶解在乙醇中，将草酸乙醇溶液滴加到上一步骤的乙醇溶液中，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得草酸阿芬太尼粗品29.8g。

将29.8g草酸阿芬太尼粗品溶解在200mL丙酮中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得草酸阿芬太尼25.1g，总收率68.5％，纯度99.88％。HPLC图谱，见图4。

实施例3

称取20.0g化合物Ⅰ和10.0g三乙胺，加入到150mL乙酸乙酯中，搅拌混匀，从模块1的进料口A泵入反应器中，流速为20mL/min；称取22.0g化合物Ⅲ加入到160mL乙酸乙酯中，搅拌混匀，从模块1的进料口B泵入反应器中，流速为15mL/min。模块1-6的温度控制为68℃，模块7的温度控制为30℃，取样检测反应转化率为97.13％，HPLC图谱，见图5。模块8中泵入纯化水，流速为30mL/min，料液流出模块8后收集在储罐中。

将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相；有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥4小时后，过滤，滤液减压浓缩，加入乙醇溶解浓缩剩余物。将15.0g柠檬酸溶解在乙醇中，将柠檬酸甲醇溶液滴加到上一步骤的乙醇溶液中，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得柠檬酸舒芬太尼粗品35.7g。

将34.9g柠檬酸舒芬太尼粗品溶解在240mL异丙醇-丙酮(体积比1：2)混合液中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得柠檬酸舒芬太尼32.2g，总收率76.9％，纯度99.91％。HPLC图谱，见图6。

实施例4

称取20.0g化合物Ⅰ和8.0g氢氧化钠，加入到200mL甲基乙基酮中，搅拌混匀，从模块1的进料口A泵入反应器中，流速为15mL/min；称取18.0化合物Ⅲ加入到210mL甲基乙基酮中，搅拌混匀，从模块1的进料口B泵入反应器中，流速为15mL/min。模块1-6的温度控制为71℃，模块7的温度控制为30℃，取样检测反应转化率为96.53％，HPLC图谱，见图7。模块8中泵入纯化水，流速为50mL/min，料液流出模块8后收集在储罐中。

将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相；有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥3小时后，过滤，滤液减压浓缩。加入异丙醇溶解浓缩剩余物，将15.0g草酸溶解在异丙醇中，将草酸异丙醇溶液滴加到上一步骤的异丙醇溶液中，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得草酸舒芬太尼粗品30.2g。

将30.2g草酸舒芬太尼粗品溶解在200mL丙酮-乙醚(体积比2：1)混合液中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得草酸舒芬太尼27.0g，总收率78.3％，纯度99.89％。HPLC图谱，见图8。

实施例5

称取20.0g化合物Ⅳ和7.5g丙烯酸甲酯，溶解在250mL甲苯中，混合液从模块1的进料口A泵入反应器中，流速为25mL/min。模块1-6的温度设置为78℃，模块7的温度设置为20℃，取样检测反应转化率为98.35％，HPLC图谱，见图9。模块8中泵入氨水，流速为30mL/min，料液流出模块8后收集在储罐中。

将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相；向有机相中加入无水硫酸镁，搅拌4小时，过滤，滤液减压浓缩；加入乙醇溶解浓缩剩余物，将13.0g草酸溶解在乙醇中，将草酸乙醇溶液滴加到上一步骤的乙醇溶液中，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得草酸瑞芬太尼粗品26.7g。

将26.7g草酸瑞芬太尼粗品溶解在150mL甲醇-丙酮(体积比1：4)混合液中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得草酸瑞芬太尼23.1g，总收率71.9％，纯度99.92％。HPLC图谱，见图10。

实施例6

称取20.0g化合物Ⅳ和10.0g丙烯酸甲酯，溶解在300mL甲基异丁基酮中，混合液从模块1的进料口A泵入反应器中，流速为30mL/min。模块1-6的温度设置为74℃，模块7的温度设置为20℃，取样检测反应转化率为99.90％，HPLC图谱，见图11。模块8中泵入氢氧化钠水溶液，流速为40mL/min，料液流出模块8后收集在储罐中。

将储罐中的物料放出，静置分液，收集有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，合并有机相；向有机相中加入无水硫酸钠，搅拌5小时，过滤，滤液减压浓缩；加入甲醇溶解浓缩剩余物，将10mL浓盐酸滴加到上一步骤的甲醇溶液中，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得盐酸瑞芬太尼粗品24.7g。

将24.7g盐酸瑞芬太尼粗品溶解在250mL丙酮中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得盐酸瑞芬太尼21.7g，总收率76.3％，纯度99.93％。HPLC图谱，见图12。

对比例1

在常压反应釜中加入20.0g化合物Ⅰ、23.0g化合物Ⅱ、17.0g碳酸钾和500mL甲苯，加热至回流，反应15h，反应完后，降温至40℃以下，取样检测反应转化率为92.54％，HPLC图谱，见图13。加入300mL纯化水，搅拌30分钟，静置分层，收集上层有机层，向有机层中加入无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入12g草酸、90mL乙醇，混合制得阿芬太尼草酸盐。将阿芬太尼草酸盐加到3倍量(V:W)的甲醇中，搅拌升温回流，加入活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶后，得阿芬太尼草酸盐精制品。

将阿芬太尼草酸盐精制品用氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10，用乙酸乙酯提取阿芬太尼，并将阿芬太尼乙酸乙酯溶液浓缩至无液滴流下，得阿芬太尼碱基。将阿芬太尼碱基溶于丙酮中，滴加浓盐酸，析晶，过滤，干燥，得盐酸阿芬太尼粗品20.2g。

将20.2g盐酸阿芬太尼粗品加到160mL乙醇-丙酮(体积比5：3)混合液中，升温至回流，重结晶后得盐酸阿芬太尼精制品18.3g，总收率为55.83％，纯度为99.70％。HPLC图谱，见图14。

对比例2

在常压反应釜中加入20.0g化合物Ⅰ、22.0g化合物Ⅲ、10.0g三乙胺和400mL乙酸乙酯，加热至回流，反应10h，反应完后，降温至40℃以下，取样检测反应转化率为92.97％，HPLC图谱，见图15。加入200mL纯化水，搅拌30分钟，静置分层，收集上层有机层，有机层中加入无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液减压浓缩至无液滴流下。向浓缩物中加入15g草酸、120mL甲醇，混合制得舒芬太尼草酸盐。将舒芬太尼草酸盐加到3倍量(V:W)的异丙醇中，搅拌升温回流，加入活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶后得舒芬太尼草酸盐精制品。

将舒芬太尼草酸盐精制品用氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10，过滤得舒芬太尼碱基。将舒芬太尼碱基溶于乙醇中，加入柠檬酸，升温溶解，析晶，过滤，干燥，得柠檬酸舒芬太尼粗品25.8g。

将25.8g柠檬酸舒芬太尼粗品加到200mL甲醇-丁酮(体积比1：4)混合液中，升温至回流，活性炭脱色后趁热过滤，重结晶后得柠檬酸舒芬太尼精制品23.6g，总收率为56.36％，纯度为99.17％。HPLC图谱，见图16。

对比例3

在常压反应釜中加入20.0g化合物Ⅳ、10.0g丙烯酸甲酯和300mL甲基异丁基酮，加热至55℃，反应8h，反应完后，降温至40℃以下，取样检测反应转化率为91.71％，HPLC图谱，见图17。加入150mL氨水，搅拌30分钟，静置分层，收集上层有机层，有机层中加入无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入10g草酸、100mL乙醇，混合制得瑞芬太尼草酸盐。将瑞芬太尼草酸盐加到3倍量(V:W)的乙醇中，搅拌升温回流，加入活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶后，得瑞芬太尼草酸盐精制品。

将瑞芬太尼草酸盐精制品用氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10，过滤，得瑞芬太尼碱基。将瑞芬太尼碱基溶于甲醇中，滴加浓盐酸，析晶，过滤，干燥，得盐酸瑞芬太尼粗品18.1g。

将18.1g盐酸瑞芬太尼粗品加到180mL甲醇-丙酮(体积比1：1)混合液中，升温至回流，加入活性炭脱色，趁热过滤，重结晶后得盐酸瑞芬太尼精制品16.6g，总收率为58.37％，纯度为99.39％。HPLC图谱，见图18。

上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，阿芬太尼最后一步合成反应式如下：

舒芬太尼最后一步合成反应式如下：

瑞芬太尼最后一步合成反应式如下：

阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及溶解混合模块；

瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括预热混合模块后串联若干个反应模块，反应模块后有冷却及碱化混合模块。

2.根据权利要求1所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，

阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8，其中，模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为溶解混合模块；

瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制采用的连续流微通道反应器包括模块1至模块8；模块1至模块8为串联，其中模块1为预热混合模块，模块2～6为反应模块，模块7为冷却模块，模块8为碱化混合模块；

阿芬太尼和舒芬太尼在所述连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制包括以下步骤：

步骤1.1：对于阿芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂①的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅱ+有机溶剂①混合溶液；对于舒芬太尼，模块1中，进料口A泵入化合物Ⅰ+缚酸剂+有机溶剂①的混合浆料，进料口B泵入化合物Ⅲ+有机溶剂①混合溶液；

步骤1.2：模块1-6的温度控制在60-150℃，模块7的温度控制在20-50℃；

步骤1.3：模块8中泵入纯化水，料液流出模块8后收集在储罐中；

步骤1.4：将储罐中的物料放出，静置分层，收集有机相；水相使用有机溶剂①提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；

步骤1.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌后，过滤，收集滤液；

步骤1.6：将滤液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂②溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂②溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品；

步骤1.7：将阿芬太尼酸式盐粗品或舒芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂③中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，得阿芬太尼酸式盐或舒芬太尼酸式盐；

瑞芬太尼在连续流微通道反应器中的合成反应及成盐精制包括以下步骤：

步骤2.1：模块1的进料口A泵入化合物Ⅳ+丙烯酸甲酯+有机溶剂①的混合溶液；

步骤2.2：模块1-6的温度控制在30-100℃，模块7的温度控制在20-50℃；

步骤2.3：模块8中泵入碱液，料液流出模块8后收集在储罐中；

步骤2.4：将储罐中的物料放出，静置分层，收集有机相，向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分层，收集有机相；水相使用有机溶剂①提取一次，合并收集的有机相；向有机相中加入饱和氯化钠水溶液，搅拌，静置分液，收集有机相；

步骤2.5：向有机相中加入固体干燥剂，搅拌，过滤，收集滤液；

步骤2.6：将储罐中的料液减压浓缩至无液滴流出，加入有机溶剂②溶解浓缩剩余物，再加入酸或酸的有机溶剂②溶液，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼干燥，得瑞芬太尼酸式盐粗品；

步骤2.7：将瑞芬太尼酸式盐粗品溶解在有机溶剂③中，升温至固体完全溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液降温析晶，过滤，滤饼干燥，瑞芬太尼酸式盐。

3.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.1和2.1的料液泵入速率为10～100mL/min。

4.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.1和2.1的反应物料中，化合物Ⅰ、化合物Ⅳ的进料浓度为0.2mol/L～0.6mol/L；

化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、丙烯酸甲酯的进料浓度为0.2mol/L～1.0mol/L；

化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.1～1:3；化合物Ⅰ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.1～1:3；化合物Ⅳ与丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1:3。

5.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.1的化合物Ⅰ与缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1:5；

步骤1.1的缚酸剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺；

步骤1.3中模块8纯化水的泵入速率为10～100mL/min；

所述步骤1.1和2.1的有机溶剂①为：苯、甲苯、二甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。

6.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤2.3的碱液为：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水；

所述步骤2.3中模块8的碱液的泵入速率为10～100mL/min。

7.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.5和2.5的固体干燥剂为：无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。

8.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.6、1.7和步骤2.6、2.7的有机溶剂②和有机溶剂③为：乙酸乙酯、丙酮、乙醚、石油醚或C5以下低级脂肪醇或其组合。

9.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.6、1.7和步骤2.6、2.7的有机溶剂②和有机溶剂③为混合溶剂时，醇类、醚类、乙酸乙酯与酮类的体积比为1:(0.5～1):10。

10.根据权利要求2所述的利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法，其特征在于，所述步骤1.6和2.6的酸为：草酸、酒石酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸或琥珀酸；

所述步骤1.6和2.6的苯胺基哌啶类药物与酸的摩尔比为1:(1-4)。

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