CN114181150A - 吡唑酰胺类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抑制植物生长及体外HPPD靶标酶的1‑取代基‑5‑取代基‑N'‑(1‑双取代基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酰肼衍生物(通式Ⅰ)和1‑甲基‑5‑取代基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氨基酸甲酯衍生物(通式Ⅱ)的制备及应用。本发明涉及化工和农药技术领域，具体技术是此类化合物可以有效的抑制阔叶杂草马齿苋根茎的生长且对HPPD酶也显示出优秀的抑制活性。本发明1‑甲基‑5‑取代基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氨基酸甲酯衍生物中的化合物B7在100μg/mL剂量下对马齿苋根及茎皆有100％抑制率，甚至在10μg/mL剂量下，B7仍对马齿苋根及茎存在77.39％和64.93％抑制率，优于苯唑草酮(53.96％和43.0％)。本发明所述化合物可作为潜在的HPPD抑制剂及阔叶杂草苗前除草剂开发使用，其结构和制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及化工与农药领域，具体来说涉及1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物，同时涉及该1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物的制备方法，及该1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物在抑制靶标酶及杂草生长等方面的药物上的应用。
背景技术
杂草是农田生态系统的重要组成之一，其与病害、虫害并列，对农业生产造成严重的危害。杂草可与作物竞争空间、阳光、土壤养分及水分，导致作物减产及农产品品质降低。我国每年投入235亿元用于杂草防治，仍见效甚微，因杂草问题导致粮食减产5千万吨,造成经济损失近千亿元。我国主要以化学防除作为杂草防除体系的主体，20世纪90年代以来，农田化学除草进入快速发展时期。由于化学除草剂的广泛应用，化学除草剂所带来的负面影响亦日益显现，一方面，化学除草剂的大量使用引起了环境污染与药物残留问题；另一方面，化学除草剂的持续使用造成了抗性杂草的出现且抗性品种日益增多，目前已在我国发现44种抗性杂草生物型。因此，研究广谱、高效、绿色低毒的新型除草剂仍然是农药研究工作者面临的一个重大挑战。
近十几年来，唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界人士的关注。在各种唑类化合物中，吡唑类化合物具有广泛的生物活性，由于其高效、低毒以及吡唑环上取代基多方位变换而在农药中扮演着十分重要的角色。特别是近年来，大量的文献报道了吡唑类衍生物的生物活性，且不断有新的吡唑类农药商品化。目前，吡唑类化合物已成为新农药创制研究中令人关注的焦点之一。吡草酮、磺酰草吡唑、吡唑特、苯唑草酮、苄草唑、异丙吡草酯、吡草醚、吡嘧磺隆、双唑草腈等商品除草剂中皆含有吡唑结构，其中，大部分为芳酰基吡唑结构，属于对羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂，该类抑制剂具有除草谱广、作物选择性好和能有效防治对草甘膦等除草剂产生抗性的杂草等优势。由青岛清原农冠公司研发的环吡氟草酮和双唑草酮，首次将HPPD抑制剂吡唑类化合物引入到小麦田抗性禾本科和阔叶杂草的防治上，完美解决了乙酰乳酸合成酶(ALS)和乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂的抗性和多抗性问题。目前，大多数吡唑类HPPD抑制剂是基于芳酰基进行结构衍生，结构变换趋势比较单一。
本发明在舍去固有芳酰基基础上，保留酰基，引入酰腙及氨基酸结构，旨在探索HPPD抑制剂的另一新结构类型。酰腙类化合物具有广泛的生理和药理活性，在农药创制中占有重要地位，例如商品化除草剂氟吡草腙、杀虫剂吡蚜酮、氰氟虫腙中均含有酰腙结构。同时，氨基酸，它是五大天然物质之一，也是蛋白质的基本组成单位，在各种生命活动中发挥重要作用。氨基酸种类多样且结构多变，能够直接参与化学反应进行衍生化，许多具有生物活性的药物分子都含有氨基酸结构，例如商品化除草剂草甘膦、草硫膦、双丙氨磷等。氨基酸类农药仍将是新农药创制的热点之一。鉴于此，以吡唑环作为核心骨架，基于活性亚结构拼接原理，引入类药性及内源性氨基酸、酰腙结构等活性单元，合成了一系列1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物，为高效广谱绿色低毒除草剂的创制提供可行性基础及为新型HPPD抑制剂的开发提供潜在先导结构。
发明内容
本发明目的在于提供一种除草活性优良，结构简单且化合物性质稳定的1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物药物。
本发明的另一个目的在于提供1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的在于1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物在抑制靶标酶及杂草根茎生长方面的应用。
本发明的1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物(Ⅰ)及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物(Ⅱ)，其结构通式如下：
式中R1为甲基、三氟甲基等取代基；
R2为苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基，环丙基等取代基；
R3为氢原子、甲基等取代基；
R4为4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2，4-氯苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、3-羟基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、2，6-二甲基苯基等取代基。
式中R1为氢原子、甲基、苄基、异丁基、2-甲硫基乙烷基、3-甲基-1H-吲哚基、三氟甲基等取代基；
R2为氢原子、乙基、烯丙基、炔丙基、4-甲氧基-α-苯乙酮、5-环丙基异噁唑-4-甲羰基等取代基。
本发明的内容含1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(一)1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物的制备：
(1)1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备：
向2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中加入取代苯肼盐酸盐，将混合物加热至75℃进行反应。其中，化合物摩尔比为2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯：取代苯肼盐酸盐＝1：2。反应结束后，体系经过除溶剂、水洗、分液、干燥、浓缩、柱层析得到1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体；
(2)1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将过量水合肼加入相应的1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体中间体的乙醇溶液中，加热至80℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂重结晶得到中间体1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼；
(3)目标化合物1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将取代醛酮加入1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼中间体的乙醇溶液，将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸，摩尔比为5-取代基-1-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼：取代醛酮：冰醋酸＝1：1～1.5：2～3。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂，水洗、分液、干燥、浓缩后无水乙醇/乙酸乙酯重结晶或柱层析纯化得到目标化合物5-取代基-1-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼。
(二)1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物的制备：
(1)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备：
向2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的乙醇溶液中加入溶于适量水的甲基肼硫酸盐，其摩尔比为2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：甲基肼硫酸盐＝1：4，将混合物加热至100℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，冷却溶液析出中间体1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯粗产物，无水乙醇重结晶纯化，过滤，干燥得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体纯产物。
(2)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
将氢氧化钠水溶液加入1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体的乙醇溶液中，其摩尔比为1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：氢氧化钠＝1：3，将混合物加热至65℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，剩余水相加入稀盐酸调pH至酸性，白色固体析出，过滤，干燥得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸中间体。
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯的制备：
向1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸中间体与N,N'-羰基二咪唑(CDI)混合的乙腈溶液中加入相应的氨基酸甲酯盐酸盐，将混合物加热至60℃，并加入碳酸钾催化，其摩尔比为1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸：CDI：氨基酸甲酯盐酸盐：碳酸钾＝1：1～1.5：1～2：1.5～3。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，乙酸乙酯与水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯中间体。
(4)目标化合物1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯的制备:
将碳酸钾加入中间体1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯的乙腈溶液中，后加入相应的卤代烃、α-溴代苯乙酮、5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯等进行取代反应，将混合物加热至65℃，最后加入碘化钾催化，其摩尔比为：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯：卤代烃、α-溴代苯乙酮、5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯：碳酸钾：碘化钾＝1：1～1.5：1.5～3：0.1。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，乙酸乙酯与水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯。
本发明的内容含1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物在制备抑制靶标酶及杂草生长等的药物方面的应用。
本发明基于吡唑核心结构，以酰胺键链接“酰肼”和“氨基酸”药效团，创制出理化性质相对稳定的1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯除草药物。1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物对4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)的半抑制浓度IC50值的范围是0.077～9.103μM；1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物对4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)的半抑制浓度IC50值的范围是0.043～4.683μM，其中大多数化合物对HPPD酶的抑制活性优于商品除草剂苯唑草酮(IC50＝0.111μM)。此外，在100μg/mL药物剂量下，1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物对马齿苋的茎显现出28％～74％的抑制效果，对马齿苋的根显现出34％～89％的抑制效果；1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物对马齿苋茎有21％～100％抑制率，对马齿苋根显示出42％～100％抑制率，大多数化合物对阔叶杂草马齿苋的抑制效果优于苯唑草酮(茎抑制率：59％；根抑制率：57％)。
本发明经实验证实1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物在抑制靶标酶及杂草生长等方面效果显著，且结构简单，制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。
具体实施方式：
实施例1：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A1)的制备方法，包括以下步骤：
(1)1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备：
将2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯(5g,0.03mol)与50mL乙醇溶液在100mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入苯肼盐酸盐(7.77g,0.05mol)，将体系加热至75℃进行反应。反应结束后，体系经过除溶剂、水洗、分液、干燥、浓缩、石油醚/乙酸乙酯(15:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯4.30g，收率69.54％。
(2)1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g,0.004mol)与15mL乙醇溶液在50mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入5mL80％水合肼，将体系加热至80℃进行反应。反应结束后，旋蒸除去溶剂，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂重结晶得到1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼0.80g，收率85.19％。
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-氟苯甲醛(0.26g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.17g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.26g，收率57.02％。
实施例2：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A2)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-氟苯甲醛(0.21g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.13g，0.002mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.27g，收率63.43％。
实施例3：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A3)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.3g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-羟基苯甲醛(0.20g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.17g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.32g，收率70.88％。
实施例4：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A4)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-羟基苯甲醛(0.16g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.13g，0.002mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.24g，收率67.48％。
实施例5：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A5)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-甲基苯甲醛(0.17g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.25g，0.004mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.28g，收率64.30％。
实施例6：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A6)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-甲基苯甲醛(0.13g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.20g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.28g，收率66.52％。
实施例7：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A7)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，4-二氯苯乙酮(0.31g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.17g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.30g，收率55.84％。
实施例8：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A8)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，4-二氯苯乙酮(0.17g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.13g，0.002mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.26g，收率61.03％。
实施例9：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A9)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-噻吩甲醛(0.16g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.25g，0.004mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后乙酸乙酯重结晶得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.35g，收率81.28％。
实施例10：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A10)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-噻吩甲醛(0.12g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.20g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩乙酸乙酯重结晶得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.32g，收率79.11％。
实施例11：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A11)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-呋喃甲醛(0.13g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.25g，0.004mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.28g，收率68.58％。
实施例12：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A12)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-呋喃甲醛(0.11g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.20g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.30g，收率77.58％。
实施例13：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A13)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.21g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.25g，0.004mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.33g，收率67.89％。
实施例14：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A14)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.17g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.20g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.32g，收率71.28％。
实施例15：1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A15)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对氯苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-氟-4-氯苯甲醛(0.17g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.18g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.25g，收率57.03％。
实施例16：1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A16)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，6-二甲基苯甲醛(0.18g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.20g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.24g，收率54.78％。
实施例17：1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A17)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对甲基苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-甲基苯甲醛(0.14g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.19g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.36g，收率88.28％。
实施例18：1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A18)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对甲基苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.28g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，4-二氯苯乙酮(0.20g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.18g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.13g，收率28.99％。
实施例19：1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A19)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.3g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，6-二甲基苯甲醛(0.22g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.25g，0.004mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.32g，收率69.39％。
实施例20：1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A20)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对氯苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，4-二氯苯乙酮(0.20g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.18g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.31g，收率65.11％。
实施例21：1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A21)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对氯苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入4-甲基苯甲醛(0.13g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.18g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.37g，收率92.37％。
实施例22：1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A22)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对氯苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，6-二甲基苯甲醛(0.15g，0.001mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.18g，0.003mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.20g，收率48.26％。
实施例23：1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A23)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对甲基苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，6-二甲基苯甲醛(0.21g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.27g，0.005mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.23g，收率50.07％。
实施例24：1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A24)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-对甲基苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.001mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-氟-4-氯苯甲醛(0.27g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.23g，0.004mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.25g，收率51.75％。
实施例25：1-环丙基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A25)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-环丙基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.002mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2-氟-4-氯苯甲醛(0.29g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.30g，0.005mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)柱层析得到1-环丙基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.24g，收率44.95％。
实施例26：1-环丙基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(化合物编号为A26)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例1
(3)1-环丙基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰肼(0.30g,0.002mol)与10mL乙醇溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后向其中加入2，6-二甲基苯甲醛(0.22g，0.002mol),将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸(0.30g，0.005mol)。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水洗，分液，干燥，浓缩后无水乙醇重结晶得到1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼0.28g，收率55.74％。
实施例27：1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(化合物编号为B1)的制备方法，包括以下步骤：
(1)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备：
将2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10g，0.05mol)与50mL乙醇溶液在250mL三颈圆底烧瓶中混合，室温搅拌30分钟，加入溶于100mL水中的甲基肼硫酸盐(27.49g，0.18mol)，将体系加热至100℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，冷却水溶液析出1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯粗产物，无水乙醇重结晶纯化，抽滤得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯纯产物7g，收率88.95％。
(2)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，0.03mol)与50mL乙醇溶液在250mL的三颈圆底烧瓶中混合，将溶于50mL水中的NaOH(3.53g，0.09mol)加入其中，将混合物加热至65℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，水相加入稀盐酸调pH至酸性，固体析出，抽滤得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸3.86g，收率92.44％。
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯的制备：
将CDI(1.71g，0.01mol)加入装有1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸(1g，0.007mol)与30mL乙腈溶液的50mL三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.33g，0.01mol)，将体系加热至35℃，最后加入碳酸钾(0.97g，0.007mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(1:2/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.97g，收率64.66％。
(4)1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.49g，0.004mol)，室温搅拌30分钟后加入溴乙烷(0.31g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.39g,收率68.05％。
实施例28：1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯(化合物编号为B2)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.38g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入溴乙烷(0.24g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.28g,收率49.81％。
实施例29：1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(化合物编号为B3)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.36g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入溴乙烷(0.23g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯0.29g,收率53.57％。
实施例30：1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(化合物编号为B4)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.49g，0.004mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴丙炔(0.33g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.44g,收率73.82％。
实施例31：1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯(化合物编号为B5)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.38g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴丙炔(0.27g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯0.33g,收率57.83％。
实施例32：1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(化合物编号为B6)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.36g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴丙炔(0.25g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯0.28g,收率49.45％。
实施例33：1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(化合物编号为B7)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(0.50g，0.001mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.30g，0.002mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴丙炔(0.26g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.02g，0.0001mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯0.37g,收率66.60％。
实施例34：1-甲基-5-(α-氧基对甲氧基苯乙酮)-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(化合物编号为B8)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-(α-氧基对甲氧基苯乙酮)-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.49g，0.004mol)，室温搅拌30分钟后加入4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(1.07g，0.005mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-(α-氧基对甲氧基苯乙酮)-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.44g,收率51.92％。
实施例35：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(化合物编号为B9)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例27
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯的制备：
将CDI(0.68g，0.004mol)加入装有1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸(0.30g，0.002mol)与15mL乙腈溶液的25mL三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，后加入丙氨酸甲酯盐酸盐(0.88g，0.006mol)，将体系加热至35℃，最后加入碳酸钾(0.44g，0.003mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(1:2/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯0.21g，收率43.78％。
实施例36：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(化合物编号为B10)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例27
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯的制备：
将CDI(0.68g，0.004mol)加入装有1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸(0.30g，0.002mol)与15mL乙腈溶液的25mL三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，后加入甲硫氨酸甲酯盐酸盐(0.84g，0.004mol)，将体系加热至35℃，最后加入碳酸钾(0.44g，0.003mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(1:2/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯0.23g，收率37.92％。
实施例37：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯(化合物编号为B11)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例27
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯的制备：
将CDI(1.14g，0.007mol)加入装有1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸(0.50g，0.004mol)与15mL乙腈溶液的25mL三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，后加入苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1.14g，0.005mol)，将体系加热至35℃，最后加入碳酸钾(0.73g，0.005mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(1:2/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯0.72g，收率67.47％。
实施例38：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(化合物编号为B12)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例27
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯的制备：
将CDI(0.68g，0.004mol)加入装有1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸(0.30g，0.002mol)与15mL乙腈溶液的25mL三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，后加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.81g，0.003mol)，将体系加热至35℃，最后加入碳酸钾(0.44g，0.003mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(1:2/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯0.30g，收率41.51％。
实施例39：1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(化合物编号为B13)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.49g，0.004mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴-1-丙烯(0.43g，0.004mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.41g,收率69.03％。
实施例40：1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(化合物编号为B14)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(0.50g，0.001mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.30g，0.002mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴-1-丙烯(0.27g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.02g，0.0001mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯0.31g,收率55.50％。
实施例41：1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯(化合物编号为B15)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.34g，0.002mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴-1-丙烯(0.30g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯0.25g,收率44.17％。
实施例42：1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(化合物编号为B16)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.46g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴-1-丙烯(0.32g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯0.34g,收率57.81％。
实施例43：1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(化合物编号为B17)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(0.50g，0.001mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.30g，0.002mol)，室温搅拌30分钟后加入溴乙烷(0.19g，0.002mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.02g，0.0001mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯0.33g,收率61.00％。
实施例44：1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(化合物编号为B18)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.46g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入溴乙烷(0.29g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯0.42g,收率73.88％。
实施例45：1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(化合物编号为B19)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.60g，0.004mol)，室温搅拌30分钟后加入3-溴丙炔(0.39g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯0.31g,收率53.11％。
实施例46：1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(化合物编号为B20)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯(0.50g，0.001mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.40g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯(0.50g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.02g，0.0001mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯0.29g,收率41.59％。
实施例47：1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯(化合物编号为B21)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.45g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯(0.57g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯0.32g,收率44.28％。
实施例48：1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(化合物编号为B22)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.48g，0.003mol)，室温搅拌30分钟后加入5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯(0.60g，0.003mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.03g，0.00012mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯0.30g,收率40.81％。
实施例49：1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(化合物编号为B23)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)～(3)同实施例27
(4)1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯的制备：
1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯(0.50g，0.002mol)与15mL乙腈溶液在25mL三颈圆底烧瓶中混合，后加入碳酸钾(0.61g，0.004mol)，室温搅拌30分钟后加入5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯(0.76g，0.004mol)，将体系加热至75℃，同时加入碘化钾(0.04g，0.0002mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(5:1/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯0.48g,60.20％。
实施例50：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯(化合物编号为B24)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、(2)同实施例27
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯的制备：
将CDI(1.71g，0.01mol)加入装有1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸(1g，0.007mol)与30mL乙腈溶液的50mL三颈圆底烧瓶中，混合物在室温下搅拌30分钟，后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.33g，0.01mol)，将体系加热至35℃，最后加入碳酸钾(0.97g，0.007mol)催化，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用石油醚/乙酸乙酯(1:2/v:v)硅胶柱层析法得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯0.97g，收率64.66％。
以上实施例制得的目标化合物的理化性质及谱图数据如表1所示：
表1实施例1-50制得的目标化合物的理化性质和波谱数据
试验例1：目标化合物抑制靶标酶HPPD的活性测试：
本试验采用拟南芥对羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)酶联免疫分析试剂盒进行测定化合物对HPPD的体外抑制作用。苯唑草酮作为阳性对照。苯唑草酮和所有化合物用DMSO溶解，实验操作严格按照试剂盒说明书进行，分别设空白孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、标准孔、待测样品孔。在酶标包被板上标准品准确加样50μL，待测样品孔中先加样品稀释液40μL，然后再加待测样品10μL(样品最终稀释度为5倍)。将样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。用封板膜封板后置37℃温育30分钟。小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复5次，拍干后在每个孔中加入酶标试剂50μL，空白孔除外。重复温育和洗涤后每孔先加入显色剂A 50μL，在加入显色剂B 50μL，轻轻震荡混匀，37℃避光显色10分钟。而后加终止液50μL终止反应。以空白孔调零，在450nm波长下用酶标仪依次测量各孔的吸光度(OD值)，并根据以标准物质浓度为横坐标、OD值为纵坐标绘制的标准曲线计算出半数抑制浓度(IC50)。
试验例2：目标化合物抑制阔叶杂草马齿苋根茎生长：
本试验采用阔叶杂草马齿苋作为待测对象，将马齿苋种子在恒温条件下催芽至露白，而后在培养皿(12孔板)内铺2张滤纸，每皿(每孔)内摆放大小一致的露白后种子4-6粒，将化合物用DMF溶解后配制成100μg/mL与10μg/mL浓度的药剂，后往孔中添加药剂，每处理重复三次，处理完毕后将培养皿置于人工气候培养箱，在28℃、光照5000lx、光照周期为昼：夜＝16：8、相对湿度70％-80％的条件下培养5天，测量长势基本一致的4粒种子的根长和茎长，分别计算各处理组对杂草种子的生长抑制率，用L表示马齿苋根长及茎长，公式如下：
生长抑制率(％)＝L(空白组)–L(处理组)/L(空白组)×100％
按上述方法测定实施例1-50的目标化合物的马齿苋生长抑制活性及HPPD酶抑制IC50值，结果见表2。
表2实施例1-50的目标化合物的马齿苋生长抑制活性及酶抑制IC50值
a抑制率表示3个重复的平均值±标准差(SE)。
从表2可知，大多数化合物对马齿苋根茎显现出明显的抑制效果，在100μg/mL浓度下，化合物A11、B2、B6、B7、B13和B16对马齿苋茎生长的抑制率均超过70％，优于商品化HPPD抑制剂苯唑草酮(58.76％)。化合物B2、B7、B13、B15、B16、B20和B23对马齿苋具有较强的除草活性，在100μg/mL剂量下，对马齿苋根的抑制率达90％以上，优于苯唑草酮(57.12％)。其中，化合物B2、B7、B13和B16对茎和根具有明显的抑制作用，其抑制率为100％。此外，化合物A1、A5、A6、A8、B5、B7、B10、B17、B24对HPPD显示出优秀的抑制效果，其IC50值分别为0.088μM、0.095μM、0.077μM、0.092μM、0.043μM、0.095μM、0.064μM、0.098μM、0.072μM，优于苯唑草酮(0.111μM)。
综上所述，该系列1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物对马齿苋根茎生长及HPPD酶显示出一定的抑制作用。从平均水平来看，1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物对马齿苋根茎生长的抑制效果优于1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物，其中，化合物B7显示出最优秀的抑制活性。化合物B7在100μg/mL剂量下对马齿苋根及茎皆有100％抑制率，甚至在10μg/mL剂量下，B7仍对马齿苋根及茎存在77.39％和64.93％抑制率，优于苯唑草酮(53.96％和43.0％)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (4)
1.本发明公开了1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物(Ⅰ)及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物(Ⅱ)的制备及应用，其结构通式如下：
式中R1为甲基、三氟甲基等取代基；
R2为苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基，环丙基等取代基；
R3为氢原子、甲基等取代基；
R4为4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2，4-氯苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、3-羟基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、2，6-二甲基苯基等取代基。
式中R1为氢原子、甲基、苄基、异丁基、2-甲硫基乙烷基、3-甲基-1H-吲哚基、三氟甲基等取代基；
R2为氢原子、乙基、烯丙基、炔丙基、4-甲氧基-α-苯乙酮、5-环丙基异噁唑-4-甲羰基等取代基。
2.如权利要求1所述的1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物，其特征是部分合成的化合物如下：
化合物A1:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A2:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-氟苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A3:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A4:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-羟基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A5:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A6:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A7:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A8:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A9:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A10:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-噻吩基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A11:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A12:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-呋喃基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A13:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A14:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A15:1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A16:1-苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A17:1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A18:1-对甲基苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A19:1-苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A20:1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，4-二氯苯基)亚乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A21:1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(4-甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A22:1-对氯苯基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A23:1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A24:1-对甲基苯基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A25:1-环丙基-5-甲基-N'-(1-(2-氟-4-氯苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物A26:1-环丙基-5-三氟甲基-N'-(1-(2，6-二甲基苯基)亚甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
化合物B1:1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯；
化合物B2:1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯；
化合物B3:1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯；
化合物B4:1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯；
化合物B5:1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰亮氨酸甲酯；
化合物B6:1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯；
化合物B7:1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯；
化合物B8:1-甲基-5-(α-氧基对甲氧基苯乙酮)-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯；
化合物B9:1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯；
化合物B10:1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯；
化合物B11:1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯；
化合物B12:1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯；
化合物B13:1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯；
化合物B14:1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯；
化合物B15:1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯；
化合物B16:1-甲基-5-烯丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯；
化合物B17:1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯；
化合物B18:1-甲基-5-乙氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯；
化合物B19:1-甲基-5-炔丙基氧基-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯；
化合物B20:1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰色氨酸甲酯；
化合物B21:1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰苯丙氨酸甲酯；
化合物B22:1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰甲硫氨酸甲酯；
化合物B23:1-甲基-5-(5-环丙基异噁唑-4-甲酯基)-1H-吡唑-4-甲酰丙氨酸甲酯；
化合物B24:1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰甘氨酸甲酯。
3.按照权利要求1或2所述的1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物的制备方法，具体的制备方法包括如下步骤：
(一)1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼衍生物的制备：
(1)1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备：
向2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中加入取代苯肼盐酸盐，将混合物加热至75℃进行反应。其中，化合物摩尔比为2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯：取代苯肼盐酸盐＝1：2。反应结束后，体系经过除溶剂、水洗、分液、干燥、浓缩、柱层析得到1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体；
(2)1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将过量水合肼加入相应的1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体中间体的乙醇溶液中，加热至80℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂重结晶得到中间体1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼；
(3)目标化合物1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼的制备：
将取代醛酮加入1-取代基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼中间体的乙醇溶液，将混合物加热至80℃，待体系回流10分钟，加入冰醋酸，摩尔比为5-取代基-1-取代基-1H-吡唑-4-甲酰肼：取代醛酮：冰醋酸＝1：1～1.5：2～3。薄层色谱法监测反应进程，反应完全后旋蒸除去溶剂，水洗、分液、干燥、浓缩后无水乙醇/乙酸乙酯重结晶或柱层析纯化得到目标化合物5-取代基-1-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼。
(二)1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物的制备：
(1)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备：
向2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的乙醇溶液中加入溶于适量水的甲基肼硫酸盐，其摩尔比为2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：甲基肼硫酸盐＝1：4，将混合物加热至100℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，冷却溶液析出中间体1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯粗产物，无水乙醇重结晶纯化，过滤，干燥得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体纯产物。
(2)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸的制备：
将氢氧化钠水溶液加入1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯中间体的乙醇溶液中，其摩尔比为1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：氢氧化钠＝1：3，将混合物加热至65℃，薄层色谱法监测反应进程。反应完全后旋蒸除去溶剂乙醇，剩余水相加入稀盐酸调pH至酸性，白色固体析出，过滤，干燥得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸中间体。
(3)1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯的制备：
向1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸中间体与N,N'-羰基二咪唑(CDI)混合的乙腈溶液中加入相应的氨基酸甲酯盐酸盐，将混合物加热至60℃，并加入碳酸钾催化，其摩尔比为1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸：CDI：氨基酸甲酯盐酸盐：碳酸钾＝1：1～1.5：1～2：1.5～3。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，乙酸乙酯与水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯中间体。
(4)目标化合物1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯的制备:
将碳酸钾加入中间体1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯的乙腈溶液中，后加入相应的卤代烃、α-溴代苯乙酮、5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯等进行取代反应，将混合物加热至65℃，最后加入碘化钾催化，其摩尔比为：1-甲基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯：卤代烃、α-溴代苯乙酮、5-环丙基异噁唑-4-甲酰氯：碳酸钾：碘化钾＝1：1～1.5：1.5～3：0.1。反应完全后旋蒸除去溶剂乙腈，乙酸乙酯与水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯。
4.如权利要求1或2所述的1-取代基-5-取代基-N'-(1-双取代基)-1H-吡唑-4-甲酰肼及1-甲基-5-取代基-1H-吡唑-4-甲酰氨基酸甲酯衍生物在用于制备抑制靶标酶HPPD及杂草生长等方面的药物上的应用。
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