CN114129536A - 仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用。复合材料主要由普鲁士蓝，青蒿素，原花青素和仿生膜构成，复合材料的粒径为120nm～190nm。制备方法包括用铁氰化钾和聚乙烯吡咯烷酮反应得到介孔普鲁士蓝，将青蒿素和原花青素分别加到普鲁士蓝的分散液中制得物理包封青蒿素的普鲁士蓝和物理包封原花青素的普鲁士蓝，最后将负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝按照比例混合后与和仿生膜混合搅拌进行生物伪装即得最终产物。本发明的纳米复合材料抗动脉粥样硬化效果良好，能实现有效的控制动脉粥样硬化的发生，可用于制备动脉粥样硬化的治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种动脉粥样硬化治疗纳米复合材料及其制备方法和应用，具体涉及一种仿生普鲁士蓝复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
作为全球发病率和死亡率最高的疾病，动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As)的起始病理机制是氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)损伤血管内皮细胞导致局部炎症反应。损伤部位分泌细胞因子募集循环系统单个核细胞并分化为巨噬细胞吞噬ox-LDL，最终形成As斑块。随着疾病的进展，大量的胆固醇聚集于晚期As斑块中，使巨噬细胞自噬流受损导致斑块稳定性下降和诱发心肌梗塞。目前治疗As主要使用降脂、降血压的他汀类药物，如阿托伐他汀(atorvastatin,AT)。虽然现有的治疗方法有效的降低了心血管疾病的发病率，但是由于口服用药存在靶向性低、水溶性差和清除快等缺陷，As仍有较高的残余风险。口服AT由于“首关效应”的存在，很难达到有效血药浓度。此外，As病人在出现心肌梗死等并发症之前，大多数处于无症状状态，导致患者接受治疗时大多数处于As晚期。虽然高剂量的口服AT可有效消融小鼠晚期As斑块，但是由于肝、肾毒性和肌损伤等副作用，高剂量AT应用于人体受限。因此，构建新的在载药体系，解决用药靶向性低、水溶性差、清除快和毒副作用强等缺陷，是目前As防治的关键。
普鲁士蓝是已被美国食品药品监督管理局(FDA)认证的一种以铁为中心的MOF结构纳米材料。普鲁士蓝的生物医学应用源于三种物理化学特性，具体表现在：1.单晶中发现的大空腔使其成为能够负载小分子药物的纳米载体；2.对近红外波段(即所谓的生物窗口)的强光学吸收，使其成为良好的光热剂；3.由于存在大量Fe2+和Fe3+使其具备一定催化性质，在体内催化作用时发挥纳米酶一样的功用。但是，单纯的普鲁士蓝存在易被快速代谢清除和缺乏主动靶向的不足。因此，寻求血液循环期长、良好病灶部位靶向，又能缓解炎症的动脉粥样硬化治疗药剂是当今研究的热点。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种具备较长血液循环周期和良好靶向能力的仿生普鲁士蓝复合材料额制备方法。并且，相应地提供了一种上述仿生普鲁士蓝复合材料在制备靶向治疗动脉粥样硬化药剂的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。
一种仿生普鲁士蓝复合材料，主要由普鲁士蓝，青蒿素，原花青素和仿生膜构成，所述青蒿素和原花青素物理装封在普鲁士蓝里，所述的仿生膜生物伪装在纳米复合材料的最外层，所述的最终纳米复合材料粒径为120nm～190nm。
上述仿生普鲁士蓝复合材料可用于靶向治疗动脉粥样硬化。
作为一个总的技术构思，本发明还提供一种上述仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将透明质酸水溶液在活化剂作用下搅拌30min-1h，加入磷脂聚乙二醇氨基搅拌，混合液依次经透析、冷冻干燥得到磷脂化透明质酸；
(2)将收集的红细胞膜与巨噬细胞膜超声破碎，通过在PBS中搅拌反应制得仿生膜；
(3)将铁氰化钾和聚乙烯吡咯烷酮溶解于HCl溶液中，经加热反应后，离心、水洗，得到普鲁士蓝分散液；
(4)将青蒿素加入普鲁士蓝分散液中混合搅拌，经离心分散后，得到负载青蒿素的普鲁士蓝分散液；
(5)将原花青素加入普鲁士蓝分散液中混合搅拌，经离心分散后，得到负载原花青素的普鲁士蓝分散液；
(6)将负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝分散液按照比例混合，得到负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝复合材料；
(7)将负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝复合材料和仿生膜的PBS溶液混合后反复挤压，后加入所述磷脂化透明质酸溶液，水浴搅拌30min～1h。
优选的，其特征在于所述步骤(1)中，所述透明质酸与所述磷脂聚乙二醇氨基的质量比为1:1～5，所述步骤(2)中，所述红细胞膜和巨噬细胞细胞膜的质量比为1∶0.5～1，所述步骤(3)中，所述铁氰化钾与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶11～23，所述步骤(4)中，所述青蒿素和普鲁士蓝的质量比为2～8：1，所述步骤(5)中，所述原花青素和普鲁士蓝的质量比为1～4：1，所述步骤(6)中，所述负载青蒿素的普鲁士蓝分散液和负载原花青素的分散液的质量比为3～5∶1，所述步骤(7)中，所述仿生膜和所述共负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝的质量比为1∶5～10，普鲁士蓝与所述磷脂化透明质酸的质量比为2～4:1。
优选的，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，两种催化剂的质量比为10：1，所述搅拌反应的转速为400rpm～600rpm，所述搅拌反应的时间为12h～15h，所述离心的转速为10000rpm～12000rpm。
优选的，其特征在于，所述步骤(2)中，所述超声功率为80W～100W，所述的超声时间为1min～2min所述反应温度为30℃～35℃，所述搅拌反应的转速为500rpm～600rpm，所述搅拌反应的时间为2h～3h。
优选的，其特征在于，所述步骤(3)中，所述加热反应的温度为75℃～85℃，所述加热反应的时间为18h～22h，所述加热反应采用油浴或水浴方式进行，所述离心的转速为10000rpm～13000rpm。
优选的，其特征在于，所述步骤(4)中，所述搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，所述搅拌反应的时间为10h～12h，所述离心的转速为10000rpm～13000rpm。
优选的，其特征在于，所述步骤(5)中，所述搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，所述搅拌反应的时间为10h～12h，所述离心的转速为10000rpm～13000rpm。
优选的，其特征在于，所述步骤(7)中，所述反复挤压是指用孔径100nm的微型挤压器反复挤压至少10次，所述反应温度为30℃～35℃，所述搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，所述搅拌反应的时间为0.5h～1h。
作为一个总的技术构思，本发明还提供一种上述共负载青蒿素和原花青素的仿生普鲁士蓝复合材料在制备靶向治疗动脉粥样硬化药剂的应用。
本发明的主要创新点在于：
本发明的复合纳米材料由普鲁士蓝分别对青蒿素和原花青素进行物理装封，仿生膜生物伪装在纳米复合材料的最外层。最外层的仿生膜通过同源巨噬细胞膜的归巢效应和透明质酸的主动靶向功能靶向病灶部位的炎性巨噬细胞，红细胞膜的引入增强纳米复合材料的血液循环周期。以上述结构设计制备的一种共负载青蒿素和原花青素的仿生普鲁士蓝复合材料，利用青蒿素和原花青素两种不同机理的抗动脉粥样硬化效应，实现动脉粥样硬化的靶向治疗。
本发明可改善药剂的血液半衰期和实现动脉粥样硬化部位斑块靶向效果。为开发抗动脉粥样硬化药剂及相关临床检测治疗提供新理论支持，具有重要的科学意义、实用价值和经济价值。
附图说明
图1为仿生杂化膜的荧光共振能量转移图谱(A)和仿生杂化膜的蛋白质免疫印迹图(B)；
图2为PB(A)和HA-M@PB@(PC+ART)(B)的透射电镜图；
图3为PB@PC(A)和PB@ART(B)的红外光谱；
图4为HA-M@PB@(PC+ART)清除ROS(A)、NO(B)性能；
图5为HA-M@PB@(PC+ART)抑制DiI-oxLDL的摄取(A)和抑制泡沫细胞形成(B)；
图6为HA-M@PB@(PC+ART)在C57小鼠体内的血液半衰期；
图7为HA-M@PB@(PC+ART)在小鼠体内动脉粥样硬化斑块部位靶向性；
图8为不同处理组治疗动脉粥样硬化的血管冰冻切片染色图片；
图9为不同处理组治疗早期和晚期动脉粥样硬化小鼠心、肝、脾、肺和肾H&E染色图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
以下实施例中，若无特别说明，所采用的原料和仪器均为市售。浓度单位M为mol/L。
实例1：
(1)仿生普鲁士蓝复合材料的合成
a.制备仿生膜分散液
C57小鼠的新鲜血液在4℃，2000rpm转速下离心10min，用PBS多次洗涤沉淀。然后，将0.25×PBS与沉淀混合置于冰上2h。以12000rpm，4℃离心5min，取第二层溶液得到红细胞膜(RBCm)。采用膜蛋白提取试剂盒制备巨噬细胞膜。将巨噬细胞重悬在膜提取试剂A(含1％PMSF)中。冰上放置1h后，在-80℃与37℃环境中反复冻融5次，每次各30min。以12000rpm，4℃离心30min得到巨噬细胞膜。将两者(按照重量比1：1)的混合物冰上超声2min，在37℃，600rpm转速下混合搅拌2h以得到仿生膜分散液(记作：
或者M)。
b.制备磷脂化透明质酸
8mg EDC，16mg NHS和1mg HA溶于PBS中，室温800rmp搅拌30min用于活化HA表面的羧基。然后，加入1mg DSPE-PEG2000-NH2于上述溶液中室温800-1000rpm搅拌24h。将上述混合溶液置于3.5kDa的透析袋中透析24h以去除游离的EDC、NHS和DSPE-PEG2000-NH2。最后，利用冷冻干燥法对以纯化的材料进行冻干处理，冻干后的磷脂化透明质酸置于-20℃冰箱中备用(记作HA)。
c.制备普鲁士蓝分散液
将264mg铁氰化钾和3g聚乙烯吡咯烷酮溶解在40mL浓度为0.01M的HCl溶液中，HCl溶液的pH值为2，然后将所得黄色混合液于80℃的油浴中加热反应20h，再将反应所得产物溶液在12000rpm的转速下离心15min，沉淀物重悬分散在去离子水中，继续水洗3次，用去离子水分散，制得普鲁士蓝分散液(记作：PB)。
d.制备PB@ART
向700μL乙醇溶液中加入50μL青蒿素(40mg/mL)的二甲基亚砜溶液，充分混匀后，加入50μL普鲁士蓝分散液(10mg/mL)，用二次水补足至1mL，在4℃，800rpm转速下搅拌12h。所得溶液高速离心(10min，12000rpm)，沉淀分散在去离子水中，制得负载青蒿素的普鲁士蓝分散液(记作：PB@ART)。
e.制备PB@PC
向900μL二次水中加入50μL原花青素(40mg/mL)的二甲基亚砜溶液，充分混匀后，加入50μL普鲁士蓝分散液(10mg/mL)，在4℃，800rpm转速下搅拌12h。所得溶液高速离心(10min，12000rpm)，沉淀分散在去离子水中，制得负载原花青素的普鲁士蓝分散液(记作：PB@PC)。
f.制备M@PB@(PC+ART)
将负载青蒿素的普鲁士蓝分散液和负载原花青素的普鲁士蓝分散液按照4：1的质量比进行混合，后将混合后的普鲁士蓝纳米复合材料(5mL，1mg/mL)和仿生膜分散液(500μL)的混合物在37℃和600rpm下搅拌2h。最终以12000rpm离心，沉淀分散在PBS中以得到共负载青蒿素和原花青素的仿生普鲁士蓝纳米复合材料(记作：M@PB@(PC+ART))。
g.制备HA-M@PB@(PC+ART)
将磷脂化透明质酸重新溶解于PBS溶液中，取250-500μg磷脂化透明质酸溶液加入到M@PB@(PC+ART)溶液中，37℃、600～800rpm水浴搅拌30min～1h，即得到HA-M@PB@(PC+ART)。
(2)共负载青蒿素和原花青素的仿生普鲁士蓝复合材料的表征
如图1所示，对本实施例制得的仿生杂化膜进行荧光能量共振转移和膜特征性蛋白分析，其结果表明仿生杂化膜成功融合和制备。
如图2所示，对本实施例中制得的PB和HA-M@PB@(PC+ART)进行透射电镜图像分析，结果表明均匀分散的中控普鲁士蓝纳米颗粒被成功制备，粒径100nm左右；HA修饰的仿生膜包裹在负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝外层，呈现出明显的核壳结构，粒径150nm左右。
如图3所示，红外光谱(FT-IR)检测显示，δ-内酯羰基和过氧键(-O-O-)的存在说明PB成功负载了ART；芳香环、醚键及羟基的存在说明说明PB成功负载了PC。
实施例2：
本发明的一种共负载青蒿素与原花青素的仿生普鲁士蓝复合材料在动脉粥样硬化预防和治疗中的应用，采用实施例1制得的共负载青蒿素与原花青素的仿生普鲁士蓝复合材料。
采用荧光成像和NO检测试剂盒测定了实施例1制备的HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂对巨噬细胞氧化应激的清除能力。实验结果如图4显示，HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂可有效清除巨噬细胞中的ROS和NO水平。
采用DiI-oxLDL摄取实验和泡沫细胞形成实验测定了实施例1制备的HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂的延缓泡沫细胞形成能力。实验结果如图5显示，HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂可有效延缓泡沫细胞的形成。
实施例3：
沿用实施例1制得的共负载青蒿素和原花青素的仿生普鲁士蓝复合材料，通过ICP-MS分析的手段对复合材料的血液半衰期进行测定；将荧光分子ICG和复合材料搅拌，使其堆叠在普鲁士蓝上，通过检测荧光强度的半定量手段对复合材料的生物分布进行测定。
尾静脉注射10mg/kg PB后在不同时间点采集血样进行硝解，后进行ICP-MS分析。如图6显示，计算出PB和HA-M@PB的血液循环半衰期分别为2.672h和4.219h，与PB相比，HA-M@PB的血液循环半衰期明显延长。说明仿生膜伪装的纳米制剂有利于延长血液循环时间。
ApoE-/-小鼠高脂饮食饲养一个月后，尾静脉注射5mg/kg(以ICG定量)的PBICG或HA-M@PBICG，12h后取小鼠主动脉进行荧光成像。结果如图7所示，与PBICG相比，HA-M@PBICG在主动脉弓和腹主动脉处显著聚集，说明实施例1制得的HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂可有效靶向到动脉粥样硬化斑块部位。
实施例4：
沿用实施例1制得的HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂用于动脉粥样硬化早期预防和晚期治疗。
ApoE-/-小鼠高脂饮食一个月后，分为两种治疗模式：早期预防性给药组，给药组分为PBS，AT组(2mg/kg)、(PC+ART)组(0.9mg/kg PC+4.1mg/kg ART)，HA-M@PB组(5mg/kg PB)，和HA-M@PB@(PC+ART)组(5mg/kg PB)，每周两次，连续给药2个月，期间维持高脂饮食；晚期治疗组，给药组分为PBS，AT组(8mg/kg)、(PC+ART)组(3.6mg/kg PC+16.4mg/kg ART)，HA-M@PB组(20mg/kg PB)，和HA-M@PB@(PC+ART)组(20mg/kg PB)，每天一次，连续给药1周，期间维持高脂饮食。均为尾静脉注射给药。在治疗结束后3天，剥离小鼠主动脉进行冰冻切片油红O染色以考察不同治疗组的治疗效果。
结果如图8所示，HA-M@PB@(PC+ART)治疗组在早期治疗方案和晚期治疗方案中，均显著减少动脉粥样硬化斑块的形成，说明本发明所构建的仿生纳米制剂能够有效的预防早期动脉粥样硬化进展和治疗晚期动脉粥样硬化。
实施例5：
沿用实施例1制得的HA-M@PB@(PC+ART)仿生纳米制剂用于体内生物安全性检查。
运用实施例4所采取的治疗方案，在ApoE-/-小鼠治疗结束后，采集不同治疗方案下不同治疗组分的小鼠的主要脏器(心、肝、脾、肺和肾)做H&E染色，以考察不同治疗组的生物安全性。
结果如图9所示，不同治疗组小鼠脏器均未见明显的器质性病变，说明本发明所构建的仿生纳米制剂有良好的生物安全性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限定本发明。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神实质和技术方案的情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同替换、等效变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。
Claims (11)
1.一种仿生普鲁士蓝复合材料，其特征在于，复合材料主要由普鲁士蓝，青蒿素，原花青素和仿生膜构成，所述青蒿素和原花青素物理装封在普鲁士蓝里，所述的仿生膜生物伪装在纳米复合材料的最外层，所述的最终纳米复合材料粒径为120nm～190nm。
2.一种如权利要求1所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将透明质酸水溶液在活化剂作用下搅拌30min～1h，加入磷脂聚乙二醇氨基搅拌，混合液依次经透析、冷冻干燥得到磷脂化透明质酸；
(2)将收集的红细胞膜与巨噬细胞膜超声破碎，通过在PBS中搅拌反应制得仿生膜；
(3)将铁氰化钾和聚乙烯吡咯烷酮溶解于HCl溶液中，经加热反应后，离心、水洗，得到普鲁士蓝分散液；
(4)将青蒿素加入普鲁士蓝分散液中混合搅拌，经离心分散后，得到负载青蒿素的普鲁士蓝分散液；
(5)将原花青素加入普鲁士蓝分散液中混合搅拌，经离心分散后，得到负载原花青素的普鲁士蓝分散液；
(6)将负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝分散液按照比例混合，得到负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝复合材料；
(7)将负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝复合材料和仿生膜的PBS溶液混合后反复挤压，后加入所述磷脂化透明质酸溶液，水浴搅拌30min～1h。
3.根据权利要求2所述仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述透明质酸与所述磷脂聚乙二醇氨基的质量比为1:1～5，所述步骤(2)中，所述红细胞膜和巨噬细胞细胞膜的质量比为1∶0.5～1，所述步骤(3)中，所述铁氰化钾与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶11～23，所述步骤(4)中，所述青蒿素和普鲁士蓝的质量比为2～8：1，所述步骤(5)中，所述原花青素和普鲁士蓝的质量比为1～4：1，所述步骤(6)中，所述负载青蒿素的普鲁士蓝分散液和负载原花青素的分散液的质量比为3～5∶1，所述步骤(7)中，所述仿生膜和所述共负载青蒿素和原花青素的普鲁士蓝的质量比为1∶5～10，普鲁士蓝与所述磷脂化透明质酸的质量比为2～4:1。
4.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，两种催化剂的质量比为10：1，所述搅拌反应的转速为400rpm～600rpm，所述搅拌反应的时间为12h～15h，所述离心的转速为10000rpm～12000rpm。
5.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述超声功率为80W～100W，所述的超声时间为1min～2min所述反应温度为30℃～35℃，所述搅拌反应的转速为500rpm～600rpm，所述搅拌反应的时间为2h～3h。
6.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述加热反应的温度为75℃～85℃，所述加热反应的时间为18h～22h，所述加热反应采用油浴或水浴方式进行，所述离心的转速为10000rpm～13000rpm。
7.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，所述搅拌反应的时间为10h～12h，所述离心的转速为10000rpm～13000rpm。
8.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，所述搅拌反应的时间为10h～12h，所述离心的转速为10000rpm～13000rpm。
9.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，所述负载青蒿素的普鲁士蓝与负载原花青素的普鲁士蓝的混合比例为3～5:1。
10.根据权利要求2～3中任一项所述的仿生普鲁士蓝复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，所述反复挤压是指用孔径200nm的微型挤压器反复挤压至少10次，所述反应温度为30℃～35℃，所述搅拌反应的转速为500rpm～800rpm，所述搅拌反应的时间为0.5h～1h。
11.一种如权利要求1所述的仿生普鲁士蓝复合材料或如权利要求2～10中任一项所述的制备方法制得的共负载青蒿素和原花青素的仿生普鲁士蓝纳米复合材料在靶向治疗动脉粥样硬化中的应用。
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