CN114126712A

CN114126712A - 无定形司巴森坦（sparsentan）组合物

Info

Publication number: CN114126712A
Application number: CN201980092448.1A
Authority: CN
Inventors: 代纽斯·马奇凯纳斯; 卡莱·鲁比; 詹姆斯·弗朗西斯·胡尔瓦特; X·吴
Original assignee: Traville Treatment Co
Current assignee: Traville Treatment Co
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2022-03-01
Also published as: CA3124127A1; BR112021012226A2; WO2020132594A1; US20220048900A1; KR20210125994A; MA54542A; JP2022514569A; EP3897834A1; IL284186A; AU2019404552A1; MX2021007258A

Abstract

提供了一种具有结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：

Description

无定形司巴森坦(SPARSENTAN)组合物

背景技术

本公开涉及司巴森坦(Sparsentan)的无定形形式和包含其的固体配制物，和其在治疗肾疾病或病症中的用途。

血管紧张素II(AngII)和内皮素-I(ET-1)是目前已知的最强效内源性血管活性肽中的两种，并且被认为在控制与多种疾病，包含糖尿病肾病、心力衰竭和慢性或持续高血压有关的血管紧张和病理性组织重塑方面起作用。阻断AngII活性的血管紧张素受体阻断剂(ARB)已被用作糖尿病肾病、心力衰竭和慢性或持续高血压的治疗。还存在不断增长的展现ET受体拮抗剂(ERA)阻断ET-1活性的潜在治疗益处的数据。另外，认为AngII和ET-1一起在血压控制和病理性组织重塑中起作用。举例来说，ARB不仅阻断AngII在其受体的作用，而且限制ET-1的产生。类似地，ERA阻断ET-1活性并且抑制AngII的产生。因此，与单独阻断任一分子的活性相比，同时阻断AngII活性和ET-1活性可以提供更好的功效。在人类慢性或持续高血压的大鼠模型中，ARB与ERA的组合已展示产生协同效应。此外，尽管ARB为患有糖尿病肾病的患者的标准治疗，但已在2期临床开发中报告了与ERA共施用的功效提高。

司巴森坦为用于治疗肾疾病或病症的临床开发中的双重血管紧张素和内皮素受体拮抗剂，所述肾疾病或病症中的一些不具有特定治疗或与不能被其它疗法完全控制的症状相关。因此，仍需要提供治疗益处的司巴森坦的形式和配制物。

发明内容

在某些方面，本发明涉及具有结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：

在某些其它方面，本发明提供药物组合物，其包含结构I化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，本文所公开的药物组合物进一步包含聚合物。

在某些其它方面，本发明提供治疗方法，其包括向受试者施用本文所公开的无定形化合物或药物组合物。另外，本发明提供本文所公开的化合物和药物组合物在治疗疾病或病症中的用途和其在制造药物中的用途。

参考以下详细描述，本发明的这些和其它方面将变得显而易见。

附图说明

图1.无定形司巴森坦的粉末X射线衍射(PXRD)衍射图。

图2.无定形司巴森坦的调制式差示扫描量热法(modulated differentialscanning calorimetry，MDSC)热分析图。

图3.MDSC热分析图，其展示20:80重量比的司巴森坦和各种聚合物的物理混合物的玻璃化转变温度(Tg)：(1)20:80司巴森坦:Eudragit L100-55；(2)20:80司巴森坦:PVP-VA；(3)20:80司巴森坦:Affinisol 716；(4)20:80司巴森坦:Affinisol 912；(5)20:80司巴森坦:Affinisol 126；(6)20:80司巴森坦:HPMC HME；和(7)20:80司巴森坦:Soluplus。

图4.结晶司巴森坦的MDSC热分析图。

图5.MDSC热分析图，其展示25:75或50:50重量比的司巴森坦和各种聚合物的喷雾干燥分散体的玻璃化转变温度(Tg)：(1)25:75司巴森坦:PVP-VA；(2)25:75司巴森坦:HPMCAS-H；(3)25:75司巴森坦:Soluplus；(4)25:75司巴森坦:HPMC E3LV；(5)50:50司巴森坦:PVP-VA；(6)50:50司巴森坦:HPMCAS-H；(7)50:50司巴森坦:Soluplus。

图6.25:75或50:50重量比的司巴森坦和各种聚合物的喷雾干燥分散体的PXRD衍射图：(1)25:75司巴森坦:HPMC E3LV；(2)25:75司巴森坦:HPMCAS-H；(3)25:75司巴森坦:PVP-VA；(4)25:75司巴森坦:Soluplus；(5)50:50司巴森坦:PVP-VA；(6)50:50司巴森坦:Soluplus；(7)50:50司巴森坦:HPMC E3LV；和(8)50:50司巴森坦:HPMCAS-H。

图7.喷雾干燥的司巴森坦-聚合物分散体的SEM图像。粒子放大5,000倍。上图区，从左到右：25:75司巴森坦:PVP-VA；25:75司巴森坦:HPMCAS-H；25:75司巴森坦:Soluplus；和25:75司巴森坦:HPMC E3LV。下图区，从左到右：50:50司巴森坦:PVP-VA；50:50司巴森坦:HPMCAS-H；50:50司巴森坦:Soluplus；和50:50司巴森坦:HPMC E3LV。

图8.司巴森坦(无聚合物)；80:20司巴森坦:PVP-VA；和65:35司巴森坦:PVP-VA的喷雾干燥分散体的PXRD衍射图。

图9.MDSC热分析图，其展示司巴森坦(无聚合物)；80:20司巴森坦:PVP-VA；和65:35司巴森坦:PVP-VA的喷雾干燥分散体的玻璃化转变温度(Tg)。

图10.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)或PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(±SD)血浆浓度，线性标度。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图11.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)或PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(±SD)血浆浓度，log10标度。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图12.呈不同配制物的司巴森坦的20mg/kg单次剂量口服施用后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(±SD)血浆浓度，log10标度。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图13.呈不同配制物的司巴森坦的60mg/kg单次剂量口服施用后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(±SD)血浆浓度，log10标度。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图14.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)和PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中血浆C_max的比较。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VASDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图15.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)和PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中血浆C_max/剂量的比较。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VASDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图16.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)和PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中血浆AUC_0-24hr的比较。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。

图17.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)和PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中血浆AUC_0-24hr/剂量的比较。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-HSDD。

图18.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)和PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)的平均药动学参数。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP-VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS-H SDD。IV：静脉内；PO：口服。N：动物的数目；C_max：观测到的最大血浆浓度；AUC：血浆浓度-时间曲线下面积。^a中值时间(min-max)；^b来自外推的对于IV剂量0小时(0ng/mL)到24小时和对于PO剂量0.25小时到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积。^c％F＝平均DN AUC(PO)/平均DN AUC(IV)，其中DN：剂量归一化(对于AUC或C_max)。

图19.司巴森坦剂量比例性比率。

图20.施用了六种司巴森坦配制物中的一种的雄性大鼠随着时间推移的平均司巴森坦血浆浓度。

实施方式

本公开涉及具有以下结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：

在以下描述中，阐述某些具体细节以便提供对本发明的各种实施例的彻底理解。然而，所属领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本发明。

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。如本文所用，某些术语可具有以下定义的含义。

除非上下文另有要求，否则在整个本说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”和其变化形式，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包括性意义理解，即理解为“包括但不限于”。

如说明书和权利要求书中所使用，“包括(including)”和其变体，如“包括(include)”和“包括(includes)”应以开放、包括性意义理解；即，其等效于“包括但不限于”。如本文所用，术语“包括”和“具有”同义地使用，所述术语和其变体应理解为非限制性的。

如本文中所使用，短语“如”是指非限制性实例。

贯穿于本说明书中提到“一个实施例”或“一实施例”是意味着与所述实施例有关的特定特点、结构或特征包含在本发明的至少一个实施例中。因此，在整个本说明书中各处出现短语“在一个实施例中”或“在一实施例中”未必都是指同一实施例或单一实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定特点、结构或特征可以任何适合方式组合。

如本说明书和权利要求书中所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述”包含复数提及物。例如，术语“一细胞”包含多个细胞，包含其混合物。类似地，除非上下文另外明确规定，否则使用“一化合物”处理如本文中所描述的药物制剂涵盖使用一种或多种本发明的化合物进行所述治疗或制备。

替代方案(例如“或”)的使用应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包含所述事件或情况发生的例子和所述事件或情况不发生的例子。

如本文所用，“约”和“大约”一般是指根据测量的性质或精确度，所测量的数量的可接受程度的误差。典型的示范性误差程度可在给定值或值范围的20％、10％或5％内。替代地并且尤其是在生物系统中，术语“约”和“大约”可意指在一个数量级内，可能是给定值的5倍或2倍内的值。当未明确陈述时，术语“约”和“大约”意指等于一个值，或在所述值的20％范围内。

如本文所用，数字量的精确程度反映在所报告的有效数字的位数上。举例来说，0.1的值应理解为意味着0.05到0.14。作为另一实例，值0.1至0.2的区间包含0.05至0.24的范围。

具有结构(I)的化合物形成的盐也在本公开的范围内。除非另外指明，否则本文中对具有结构(I)的化合物的提及应理解为包含对其盐的提及。如本文所用，术语“盐”表示用无机或有机酸和碱形成的酸性或碱性盐。此外，因为具有结构(I)的化合物含有碱性部分和酸性部分，所以可以形成两性离子(“内盐”)并且其包含于如本文所用的术语“盐”中。药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)盐为优选的，但其它盐可例如在制备期间可采用的分离或纯化步骤中有用。具有结构(I)的化合物的盐可以例如通过使具有结构(I)的化合物与一定量(如等量)的酸或碱在介质(如其中盐沉淀的介质)中反应或在水性介质中反应接着冻干来形成。

术语“药学上可接受的盐”包含酸和碱加成盐。

还涵盖具有结构(I)的化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”是指在向受试者施用后通过代谢或化学过程经历化学转化，得到具有结构(I)的化合物或其盐或其溶剂化物。具有结构(I)的化合物的溶剂化物可为水合物。还涵盖任何互变异构体。

通常结晶产生具有结构(I)的化合物的溶剂化物或其盐。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所公开的化合物的一个或多个分子与溶剂的一个或多个分子的聚集物。在一些实施例中，溶剂为水，在此情况下溶剂化物为水合物。或者，在其它实施例中，溶剂为有机溶剂。因此，本公开的化合物可以水合物形式存在，包含单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等以及相应溶剂化形式。在一些实施例中，本文所公开的化合物可以是真正溶剂化物，而在其它情况下，本文所公开的化合物仅保留外来(adventitious)水或者水加一些外来溶剂的混合物。

本文所公开的本发明还意图涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。所述产物可以由所施用化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要地由于酶促过程产生。因此，本发明包含通过包括向哺乳动物施用本发明化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的过程产生的化合物。所述产物通常通过以可检测剂量向动物，如大鼠、小鼠、天竺鼠或猴或向人类施用放射性标记的本发明化合物，持续允许发生代谢的足够时间，并且从尿液、血液或其它生物样品分离其转化产物来鉴别。

“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳固以经受住从反应混合物分离得到适用纯度和被配制成有效治疗剂的化合物。

术语“受试者”是指哺乳动物，例如家养宠物(例如犬或猫)或人类。优选地，受试者为人类。

短语“有效量”是指在向受试者或患者施用以治疗疾病时足以实现对疾病的所述治疗的量。

术语“单位剂型”是药物产品的形式，包含但不限于药物产品市售供使用的形式。实例包含丸剂、片剂、胶囊和液体溶液和悬浮液。

“治疗(treatment/treating)”包括(1)抑制经历或呈现疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病(例如，阻止所述病变或症状的进一步发展)；或(2)改善经历或呈现疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病(例如逆转所述病变或症状)；或(3)实现经历或呈现疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病的任何可测量的减少。

其他定义在本公开中都有阐述。

无定形司巴森坦

本公开提供一种具有以下结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：

在一特定实施例中，结构I的化合物为司巴森坦，或2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-基)苯磺酰胺。司巴森坦为对内皮素(A型)受体(“ET_A”受体)和血管紧张素II受体(1型)(“AT₁”受体)具有亲和力的选择性双重作用性受体拮抗剂(Kowala等人，JPET 309:275-284，2004)。结构(I)的化合物可以通过如国际专利申请公开号WO2018/071784 A1、美国专利申请公开号US 2015/0164865 A1和美国专利号US 6,638,937 B2中所描述的方法制备。

如本文所用，“无定形”是指如通过粉末X射线衍射(PXRD)分析时缺乏峰所指示，组成原子、分子或离子无规排列而没有规则重复模式的物质。无定形材料可以具有一些局部结晶度(即规则性)但缺乏原子位置的大范围有序性。相比之下，“结晶”是指组成原子、分子或离子以有序重复模式排列的材料。

在一个实施例中，当向受试者施用时，无定形司巴森坦相比于结晶司巴森坦提供更高的生物可用性(例如更高的C_max和AUC水平)。

药物组合物

在一个方面，本公开涉及包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐的药物组合物。如本文所用，术语“药物组合物”是指包含活性成分与药学上可接受的赋形剂的组合物。药物组合物可用于促进将活性成分施用到生物体。所属领域中存在施用化合物的多种技术，例如口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。药物组合物可以例如通过使化合物与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应来获得。

如本文所用，术语“生理学上可接受的赋形剂”是指不干扰活性成分的活性的生理学上和药学上适合的无毒且非活性的材料或成分，包含已经由美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准为可接受用于人类或家养动物的任何佐剂、载剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。

在一些实施例中，赋形剂包含自身非治疗剂的任何物质，其用作载剂、稀释剂、佐剂或媒剂，以将治疗剂递送到受试者或添加到药物组合物中以改进其操作或存储特性或准许或有助于组合物的剂量单位形成为离散制品，如适用于口服施用的胶囊、片剂、膜包衣片剂、囊片、囊形片(gel cap)、丸剂、丸粒、珠粒等。举例来说，赋形剂可以是表面活性剂(surface active agent)(或“表面活性剂(surfactant)”)、载剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、涂层或涂布助剂、成膜物质、甜味剂、增溶剂、平滑剂、悬浮剂、添加以遮蔽或抵消令人不愉快的味道或气味的物质、调味剂、着色剂、芳香剂或添加以改进组合物的外观的物质，或其组合。

可接受的赋形剂包含例如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉粉末、玉米淀粉或其衍生物、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、聚乙烯醇、生理盐水、右旋糖、甘露糖醇、单水合乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407和泊洛沙姆105苯甲酸酯、泊洛沙姆182二苯甲酸酯407等)、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅等。片剂和胶囊的适合赋形剂的实例包含微晶纤维素、硅化微晶纤维素、单水合乳糖、交联羧甲纤维素钠、淀粉钠、羟丙基纤维素、泊洛沙姆188、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅(colloidal silicon dioxide/colloidal silica)和硬脂酸镁。用于软明胶胶囊的适合赋形剂的实例包含植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇。用于制备溶液和糖浆的适合赋形剂包含例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。化合物还可以微封装形式制造。必要时，可利用吸收增强制剂(例如脂质体)。用于治疗用途的可接受的赋形剂为药学领域中众所周知的，并且描述于例如以下中：《药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)》，第5版(Raymond C Rowe、Paul J Sheskey和

C Owen编.2005)和《雷明顿：药学科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》，第21版(Lippincott Williams&Wilkins，2005)。

在一些实施例中，以上赋形剂可以总组合物重量的至多约95％、或总组合物重量的至多约85％、或总组合物重量的至多约75％、或总组合物重量的至多约65％、或总组合物重量的至多约55％、或总组合物重量的至多约45％、或总组合物重量的至多约43％、或总组合物重量的至多约40％、或总组合物重量的至多约35％、或总组合物重量的至多约30％、或总组合物重量的至多约25％、或总组合物重量的至多约20％、或总组合物重量的至多约15％、或总组合物重量的至多约10％或更少的量存在。

如所属领域的技术人员将了解，赋形剂的量将根据药物给药和剂型大小确定。在本文所公开的一些实施例中，剂型大小为约50mg到800mg。在本文所公开的一些实施例中，剂型大小为约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg或约800mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约50mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约100mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约200mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约400mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约800mg。在本文所公开的一些实施例中，剂型大小为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg或800mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为50mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为100mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为200mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为400mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为800mg。所属领域的技术人员将认识到，可制造且本公开涵盖一系列重量。

在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少50重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少60％重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少70％重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少80％重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少90％重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少95％重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少98％重量％的化合物以无定形形式存在。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中至少99％重量％的化合物以无定形形式存在。

在一些实施例中，药物组合物进一步包含药学上可接受的聚合物。“聚合物”是指包含一个或多个结构重复单元的大分子。可用于本文所公开的组合物中的聚合物的实例包含羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)(例如Methocel E3LV，陶氏(Dow)；Affinisol HPMCHME 15cp，陶氏)，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LG(例如AQOAT-LG，信越(Shin Etsu))，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MG(例如AQOAT-MG，信越)；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HG(例如AQOAT-HG，信越)，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯716(例如Affinisol HPMCAS716，陶氏)，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯912(例如Affinisol HPMCAS 912，陶氏)，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯126(例如Affinisol HPMCAS 126，陶氏)，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64，巴斯夫(BASF))，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如

巴斯夫)，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物(例如

聚合物，包含立即释放聚合物、延迟释放聚合物(例如

L)和持续释放聚合物(例如

RL和

RS))。

在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和聚合物，其中具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐相对于聚合物的重量比为至少95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、35:65、30:70或25:75。在一个实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和聚合物，其中具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐相对于聚合物的重量比为25:75到95:5。

在一个方面，本公开涉及无定形司巴森坦的固体喷雾干燥分散体(“SDD”)配制物。喷雾干燥是指通过将材料分散于液体乳液或浆液内并且通过暴露于热气蒸发液体来形成固体粒子。如本文所公开，无定形司巴森坦的SDD可以在存在或不存在聚合物下，通过喷雾干燥通过将司巴森坦分散于液体介质中而形成的乳液而形成。在一个实施例中，本公开提供一种结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐，其中无定形司巴森坦或其药学上可接受的盐通过喷雾干燥产生。在另一实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包含结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和聚合物，其中无定形化合物和聚合物通过喷雾干燥产生。

配制和施用方法

在一个方面，本公开涉及包含结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的配制和施用。用于配制和施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的技术可见于例如《雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)》，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,PA)的Mack Publishing公司，第18版，1990。在一些实施例中，如下文所描述配制药物组合物。

在一些实施例中，使用表面活性剂。表面活性剂作为口服药物形式中的润湿剂的用途描述于文献中，例如描述于H.Sucker，P.Fuchs，P.Speiser，《药学技术(Pharmazeutische Technologie)》，第2版，Thieme 1989，第260页中。从其它论文已知，如在《高级药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)》(1997)，23，第163-183页中公布，也可能尤其使用表面活性剂来改进药物活性化合物的渗透和生物可用性。表面活性剂的实例包含阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和其混合物。在一些实施例中，表面活性剂选自由以下组成的群组：聚(氧乙烯)脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚(氧乙烯)硬脂酸酯、聚(氧乙烯)烷基醚、聚乙醇酸化甘油酯、聚(氧乙烯)蓖麻油、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆汁盐、硫酸烷酯、卵磷脂、胆汁盐和卵磷脂的混合胶束、葡萄糖酯维生素E D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)、月桂基硫酸钠(SLS)等和其混合物。

如本文所用，术语“载剂”定义有助于将化合物并入细胞或组织中的化合物。举例来说，二甲亚砜(DMSO)为常用载剂，因为其有助于许多有机化合物吸收到生物体的细胞或组织中。如本文所用，术语“稀释剂”定义在水中稀释的化合物，其将溶解相关化合物以及使所述化合物的生物学活性形式稳定化。在所属领域中，溶解于缓冲溶液中的盐通常用作稀释剂。一种常用缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水，因为其模拟人类血液的盐条件。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH，所以缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。在一些实施例中，使用选自以下化合物中的一种或多种的稀释剂：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、转化糖、碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素、单水合乳糖、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、药学上可接受的多元醇(如木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇和甘油)、聚右旋糖、淀粉等或其任何混合物。用于治疗用途的可接受的载剂或稀释剂为药学领域中众所周知的，并且例如描述于《雷明顿药物科学》，第18版，宾夕法尼亚州伊斯顿的MackPublishing公司(1990)中。

在一些实施例中，使用崩解剂，如淀粉、粘土、纤维素、藻胶(algin)、胶或交联聚合物以例如促进施用之后的片剂崩解。适合的崩解剂包含例如交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸、甲基丙烯酸DYB、微晶纤维素、交联聚维酮、钾型宝拉利林(polacriline potassium)、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶凝化淀粉、交联羧甲纤维素钠等。在一些实施例中，配制物还可含有少量无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等；例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯、月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。

在一些实施例中，粘合剂例如用于赋予配制物内聚品质，并且因此确保所得剂型在压缩之后保持完整。适合的粘合剂材料包含但不限于微晶纤维素、明胶、糖(包含例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麦芽糊精)、聚乙二醇、蜡、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、聚维酮、纤维素聚合物(包含例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素等)等。因此，在一些实施例中，本文所公开的配制物包含至少一种粘合剂以增强一种或多种主要赋形剂的可压缩性。举例来说，配制物可包含以下范围内的以下粘合剂中的至少一种：约2％到约6％w/w的羟丙基纤维素(Klucel)；约2％到约5％w/w的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；约1％到约5％w/w的甲基纤维素；约2％到约5％的羟丙基甲基纤维素；约1％到约5％w/w的乙基纤维素；约1％到约5％w/w的羧甲基纤维素钠；等。所属领域的普通技术人员将认识到可以用于本文所描述的配制物中的额外粘合剂和/或量。如所属领域的普通技术人员将认识到，当并入本文所公开的配制物中时，一种或多种主要填充剂和/或其它赋形剂的量可相应地减小以适应所添加的粘合剂的量，以便保持剂型的总单位重量不变。在一个实施例中，将粘合剂以溶液喷洒，例如湿式造粒，以增加粘合活性。

在一个实施例中，润滑剂用于制造某些剂型。举例来说，当制造片剂时可采用润滑剂。在一个实施例中，润滑剂可以在临压片步骤之前添加，并且可与其它成分混合最短的时间，以获得良好的分散性。在一些实施例中，可使用一种或多种润滑剂。适合润滑剂的实例包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯聚合物(例如，可以密歇根州米德兰(Midland,Mich.)的陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)的注册商标聚乙二醇

和聚氧化乙烯

获得)、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、DL-亮氨酸、胶态二氧化硅和如所属领域中已知的其它润滑剂。典型润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可占约0.25％到约50％的片剂重量，通常约1％到约40％，更通常约5％到约30％，并且最通常20％到30％。在一些实施例中，硬脂酸镁可作为润滑剂添加，例如以改进粉末流动，防止掺合物粘附到压片设备和冲压表面，并且提供润滑以允许片剂从片剂模具利索地弹出。在一些实施例中，硬脂酸镁可以在以下范围内的浓度添加到药物配制物中：约0.1％到约5.0％w/w、或约0.25％到约4％w/w、或约0.5％w/w到约3％w/w、或约0.75％到约2％w/w、或约0.8％到约1.5％w/w、或约0.85％到约1.25％w/w、或约0.9％到约1.20％w/w、或约0.85％到约1.15％w/w、或约0.90％到约1.1.％w/w、或约0.95％到约1.05％w/w、或约0.95％到约1％w/w。以上范围为典型范围的实例。所属领域的普通技术人员将认识到可用于本文所描述的配制物的额外润滑剂和/或量。如所属领域的普通技术人员将认识到，当并入本文所公开的药物组合物中时，一种或多种主要填充剂和/或其它赋形剂的量可相应地减小以适应所添加的一种或多种润滑剂的量，以便保持剂型的总单位重量不变。

在一些实施例中，使用助流剂。助流剂的实例包含胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙等，和其混合物。

在一些实施例中，配制物可包含包衣，例如膜包衣。在包含膜包衣的情况下，包衣制剂可包含例如成膜聚合物、增塑剂等。此外，包衣可包含颜料或遮光剂。成膜聚合物的实例包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和淀粉。增塑剂的实例包含聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油和乙酰化单酸甘油酯。此外，颜料和遮光剂的实例包含各种颜色的氧化铁、许多颜色的色淀染料、二氧化钛等。

在一些实施例中，包含色彩添加剂。着色剂可以足以区分剂型强度的量使用。在一些实施例中，将批准用于药物(参见21C.F.R.pt.74)中的色彩添加剂添加到商业配制品中以区分片剂强度。本公开还涵盖其它药学上可接受的着色剂和其组合的用途。

如本文所公开的药物组合物可包含提供改进的转移、递送、耐受性等的任何其它试剂。这些组合物可包含例如散剂、糊剂、胶冻、蜡、油、脂质、含有囊泡的脂质(阳离子型或阴离子型)(如

)、DNA结合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、卡包蜡(Carbowax)(各种分子量的聚乙二醇)乳液、半固体凝胶和含有卡包蜡的半固体混合物。

在各种实施例中，醇、酯、硫酸化脂肪族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露糖醇、轻无水硅酸盐、铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可以用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作平滑剂；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油和大豆油可用作悬浮剂或润滑剂；作为碳水化合物(如纤维素或糖)的的衍生物的邻苯二甲酸乙酸纤维素、作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物或增塑剂(如邻苯二甲酸酯)的可以用作悬浮剂。

在一个实施例中，如本文所公开的药物组合物进一步包含防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、调味剂等中的一种或多种。举例来说，可包含苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。抗氧化剂和悬浮剂也可以包含于药物组合物中。

除用作单一疗法以外，本文所公开的化合物和药物组合物还可以用于组合疗法。有效组合疗法可以用包含多种活性成分的单一药物组合物或两种或更多种不同药物组合物实现。或者，每一疗法可以数分钟到数月范围内的时间间隔在其它疗法之前或之后。

在一些实施例中，本文所公开的药物组合物或方法可以特定地包含或不包含所列出的赋形剂中的一种或多种或其任何组合。

前述配制物中的任一种可适于根据本文中的公开内容的治疗和疗法，其条件是药物组合物中的一种或多种活性成分不因配制物失活，且配制物与施用途径生理相容且可耐受(也参见Baldrick P.，《药物赋形剂开发：临床前引导的需求(Pharmaceuticalexcipient development:the need for preclinical guidance)》《监管毒理学和药理学(Regul.Toxicol.Pharmacol.)》32(2):210-8(2000)；Charman W.N.，《脂质、亲脂性药物和口服药物递送-一些新兴概念(Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-someemerging concepts)》《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》89(8):967-78(2000)，和其中对于与药物化学家众所周知的配制物、赋形剂和载剂有关的额外信息的引用)。

如所属领域的技术人员将了解，赋形剂的量将根据药物给药和剂型大小确定。在本文所公开的一些实施例中，剂型大小为约50mg到800mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约50mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约100mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约200mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约400mg。在本文所公开的另一实施例中，剂型大小为约800mg。所属领域的技术人员将认识到，可制造且本公开涵盖一系列重量。

本公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如借助于常规混合、溶解、成粒、糖衣药丸制造、水磨、乳化、囊封、包覆或压片工艺。

本公开的药物组合物可以片剂、膜包衣片剂、胶囊、囊片、丸剂、囊形片、球粒、珠粒或糖衣药丸剂型提供结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的低剂量配制物。本文所公开的配制物可提供有利的药物加工品质，包括例如快速片剂压制速度、减小的压缩力、减小的弹出力、掺合均匀性、内容均匀性、颜色的均匀分散、加速崩解时间、快速溶解、低脆碎度(对于下游加工，如包装、装运、拣配出货(pick-and-pack)等优选)和具有极少变化的剂型物理特征(例如，重量、硬度、厚度、脆碎度)。

适当配制物取决于所选施用途径。用于施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物的适合途径可包括例如口服、经直肠、经粘膜、局部或肠施用；和肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接脑室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以持续或控制释放剂型施用，包括积存注射、渗透泵、丸剂、经皮(包括电迁移)贴片等，以在预定速率下延长或定时、脉冲施用。

可注射剂可以按常规形式制备，呈液体溶液或悬浮液、适合于在注射之前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或呈乳液形式。适合的赋形剂可包含例如水、生理盐水、右旋糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等。另外，必要时，可注射药物组合物可含有少量无毒辅助物质，如润湿剂、pH缓冲剂等。生理学上相容的缓冲剂包含汉克斯溶液(Hanks′solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲剂。必要时，可利用吸收增强制剂(例如脂质体)。

对于经粘膜施用，可在配制物中使用适于待渗透的障壁的渗透剂。

用于例如通过团注或连续输注肠胃外施用的药物配制物包含呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒剂包含脂肪油，如芝麻油，或其它有机油，如大豆油、葡萄籽油或杏仁油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三酸甘油酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖。任选地，悬浮液还可含有适合的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂以允许制备高浓度溶液。用于注射的配制物可以呈例如在安瓿或多剂量容器中的单位剂型，其中添加有防腐剂。组合物可呈例如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可含有例如悬浮剂、稳定剂或分散剂的配制剂。或者，活性成分可呈粉末形式，以便在使用前用适合的媒剂(例如无菌无热原质水)复原。

对于口服施用，可以通过将活性化合物与所属领域中已知的药学上可接受的载剂组合来配制结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述载剂使得化合物能够配制为片剂、膜包衣片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、囊形片、球粒、珠粒、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的患者口服摄取。

口服使用的药物制剂可以通过如下方式获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并且在必要时添加适合助剂之后，加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣药丸核心。特别地，适合的赋形剂为填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；和纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。具有适合包衣的糖衣药丸核心也在本公开的范围内。为此目的，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣药丸包衣中以供鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。为此目的，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液或适合的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣药丸包衣中以供鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。此外，可添加稳定剂。在一些实施例中，用于口服施用的配制物呈适合于所述施用的剂量。在一些实施例中，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的配制物具有可接受的立即释放溶解曲线和稳固的可扩展制造方法。

可以口服使用的药物制剂包含由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选地存在的稳定剂混杂的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适合的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。

对于经颊施用，组合物可呈以常规方式配制的片剂或口含锭的形式。

对于通过吸入施用，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐宜以藉由使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体，通过加压包装或喷雾器提供的气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送定量的量的阀来确定。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒，其含有化合物和适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

本文进一步公开了用于包括眼内、鼻内和耳内(intraauricular)递送的用途的药物领域中众所周知的各种药物组合物。用于这些用途的合适渗透剂为所属领域中一般已知的。用于眼内递送的药物组合物包含呈水溶性形式的活性化合物的水性眼用溶液，如滴眼剂，或呈结冷胶(gellan gum)(Shedden等人，《临床治疗学(Clin.Ther.)》23(3):440-50，2001)或水凝胶(Mayer等人，《眼科(Ophthalmologica)》210(2):101-3，1996)；眼用软膏；眼用悬浮液，如悬浮于液体载剂介质中的微颗粒、含药物小聚合粒子(Joshi，《眼科药理学杂志(J.Ocul.Pharmacol.)》10(1):29-45，1994)，脂质可溶性配制物(Alm等人，《临床生物学研究进展(Prog.Clin.Biol.Res.)》312:447-58，1989)，和微球体(Mordenti，《毒理科学(Toxicol.Sci.)》52(1):101-6，1999)；和眼用嵌入剂(ocular insert)。所述适合的药物配制物可配制为无菌、等张的，且缓冲以获得稳定性和舒适度。用于鼻内递送的药物组合物还可包含滴剂和喷雾剂，其通常经制备以在许多方面模拟鼻分泌物，以确保维持正常纤毛作用。如《雷明顿药物科学》，第18版，宾夕法尼亚州伊斯顿的Mack Publishing公司(1990)中所公开和所属领域的技术人员众所周知，适合配制物最通常并且优选地为等张的，略微缓冲以维持pH 5.5到6.5，并且最通常并且优选地包含抗微生物防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内递送的药物配制物包含用于在耳中局部施用的悬浮液和软膏。用于所述耳用配制物的常见溶剂包含甘油和水。

结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以经配制呈如栓剂或保留灌肠剂的经直肠组合物，例如含有如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的组合物。

除先前所描述的配制物之外，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为积存制剂。所述长效配制物可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。因此，举例来说，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用适合的聚合或疏水性材料(例如以可接受的油中的乳液形式)或离子交换树脂，或以微溶性衍生物，例如以微溶性盐形式配制。

对于疏水性化合物，适合的药物载剂可以是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物和水相的助溶剂系统。常用的助溶剂系统为VPD助溶剂系统，其为3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80^TM和65％w/v聚乙二醇300，剩余体积为纯乙醇的溶液。助溶剂系统的比例可在不破坏其溶解度和毒性特征的情况下显著变化。此外，助溶剂组分的身份可以变化：举例来说，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替Polysorbate 80^TM；可以改变聚乙二醇的部分大小；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以代替右旋糖。

或者，可以采用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液为用于疏水性药物的递送运载体或载剂的众所周知的实例。在一些实施例中，还可采用某些有机溶剂，如二甲亚砜。

另外，化合物可使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质递送。各种持续释放材料已确定且为所属领域的技术人员已知。取决于其化学性质，持续释放胶囊可释放化合物持续数周到100天以上。取决于治疗性试剂的化学性质和生物稳定性，可采用蛋白质稳定化的额外策略。

用于细胞内施用的药剂可以使用所属领域的普通技术人员众所周知的技术。举例来说，所述药剂可以包封到脂质体中。在脂质体形成时存在于水性溶液中的分子并入到水性内部中。脂质体内容物针对外部微环境受保护，并且因为脂质体与细胞膜融合，所以有效地递送到细胞细胞质中。脂质体可以用组织特异性抗体涂布。脂质体将靶向到所需器官且被其选择性吸收。或者，小疏水性有机分子可直接细胞内施用。

可以通过任何适合方式向患者施用结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。施用方法的实例包括(a)通过口服途径施用，其包括以胶囊、片剂、颗粒、喷雾剂、糖浆和其它此类形式施用；(b)通过非口服途径，例如经直肠、经阴道、尿道内、眼内、鼻内和耳内施用，其包括以水性悬浮液、油性制剂等、滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等形式施用；(c)通过注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内(intracapsularly)、脊椎内、胸骨内等施用，包括输注泵递送；(d)例如通过直接注射在肾或心脏区域中，例如通过积存植入局部施用；和(e)体表施用；如所属领域的技术人员认为适当时，使结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐与活组织接触。

适于施用的药物组合物包含其中以可有效地实现其预期目的的量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的组合物。剂量可以经调整以实现所需作用，但将取决于例如体重、饮食、同时用药和医疗领域的技术人员将认识到的其它因素。更确切地说，治疗有效量意指可有效地对所治疗的受试者提供治疗益处的化合物的量。

取决于待治疗的病状的严重程度和反应性，给药还可以是缓慢释放组合物的单次施用，其中治疗过程持续数天到数周或直到实现治愈或实现疾病状态的减弱。待施用的组合物的量将取决于许多因素，包含所治疗的受试者、病痛的严重程度、施用方式和处方医师的判断。在一个实施例中，结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐可以0.001mg/kg患者体重/天到2500mg/kg患者体重/天的剂量口服或通过注射施用。在另一实施例中，成年人类的剂量范围为0.01mg/天到10g/天。片剂或以离散单元提供的其它呈现形式含有如下量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐：以所述剂量或以其整倍数有效，例如含有5mg到1000mg，通常约50mg到约800mg的单元。所使用的剂量将取决于多种因素，包含患者的年龄和性别、所治疗的确切病症和其严重程度。此外，施用途径可因病状和其严重程度而变化。

在施用盐的情况下，可以游离碱的剂量计算剂量。

在一些实施例中，向患者施用的药物组合物的剂量范围可以是约0.01mg/kg患者体重到约1000mg/kg患者体重。根据患者需要，给药可以是在一或多天的过程中单次给药或一系列两次或更多次给药。

在一些实施例中，成年人类患者的每日给药方案可以是例如，每种活性成分的口服剂量在0.1mg与2000mg之间、或1mg与1500mg之间、或5mg与1000mg之间。在其它实施例中，每种活性成分的口服剂量在1mg与1000mg之间、50mg与900mg之间和50mg与800mg之间。在一些实施例中，口服剂量每天施用1到4次。在另一实施例中，无定形结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以通过连续静脉内输注，每种活性成分的口服剂量在每天至多1000mg。在一些实施例中，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐将连续施用一个疗法阶段，例如一周或更久，或数月或数年。

在一些实施例中，结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的给药方案施用一段时间，所述时间段可例如为至少约4周到至少约8周、至少约4周到至少约12周、至少约4周到至少约16周或更长。结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的给药方案可以一天三次、一天两次、每天一次、每隔一天一次、一周三次、每隔一周一次、每月三次、每月一次、大体上连续或连续地施用。

在局部施用或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能不与血浆浓度有关。所施用的组合物的量可取决于所治疗的受试者，受试者的体重、病痛的严重程度和施用方式。

在一个实施例中，本公开涉及一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次、每天三次、大体上连续或连续的频率向患者口服施用含有约10mg到约1000mg药物/剂量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的剂量，持续所需治疗持续时间。

在另一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次的频率向患者口服施用含有约50mg到约1000mg药物/剂量的剂量，持续所需治疗持续时间。

在又一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次的频率向患者口服施用含有约50mg药物/剂量的剂量，持续所需治疗持续时间。

在又一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次的频率向患者口服施用含有约100mg药物/剂量的剂量，持续所需治疗持续时间。

在又一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次的频率向患者口服施用含有约200mg药物/剂量的剂量，持续所需治疗持续时间。

在另一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次的频率向患者口服施用含有约400mg药物/剂量的剂量，持续所需治疗持续时间。

在另一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含以每月三次、每月一次、每周一次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次的频率向患者口服施用含有约800mg药物/剂量的剂量，持续所需治疗持续时间。

在另一实施例中，本公开提供一种在患者的疾病或病症治疗中使用有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含向患者每天施用约0.1mg/kg体重到约100mg/kg体重、或约0.2mg/kg体重到约50mg/kg体重、或约0.5mg/kg体重到约25mg/kg体重(或每天约1mg到约2500mg、或约50mg到约800mg)活性化合物的剂量，其可以单次剂量或以个别分次剂量，如每天1到4次的形式施用。

必要时，组合物可以呈现于含有一个或多个含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡壳包装。包装或分配器装置可以附有施用说明。包装或分配器还可附有与容器关联的注意事项，其形式由监管药品制造、使用或销售的政府机构规定，所述注意事项反映所述机构批准将药物形式用于人类或兽类施用。例如，所述注意事项可以是美国食品和药物管理局批准的处方药物标签或批准的产品插页。还可制备配制于相容性药物载剂中的包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，将其置于适当容器中，且针对适用病状治疗进行标记。

治疗的使用和方法

另外，通过施用包含结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物来治疗疾病或病症的方法也在本公开的范围内。

在一个实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗肾疾病或病症。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗肾疾病或病症的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗肾疾病或病症。在一个实施例中，本文所公开的无定形化合物和药物组合物可用于治疗与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的病症，包含急性(例如缺血性、肾毒性或肾小球肾炎)和慢性(例如糖尿病、高血压或免疫介导的)肾衰竭、糖尿病肾病、肾小球损伤、继发于老龄或与透析有关的肾损伤、肾硬化(尤其是高血压肾硬化)、肾毒性(包含与成像和造影剂和与环孢素有关的肾毒性)、肾缺血、原发性膀胱输尿管反流、肾小球硬化等。在一个实施例中，本文所公开的无定形化合物和药物组合物可用于治疗与旁分泌和内分泌功能有关的病症。在一个实施例中，本文所公开的无定形化合物和药物组合物可用于治疗糖尿病肾病、高血压诱发的肾病和IGA诱发的肾病。

在再一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐由于以上效用而可用于降低总体发病率或死亡率。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗FSGS的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在所述实施例中，FSGS可以是原发性、继发性或遗传性FSGS。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗IgA肾病。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗IgA肾病或高血压诱发的肾病的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗原发性膜性肾病(IMN)。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗IMN的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗糖尿病肾病和高血压诱发的肾病。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗糖尿病肾病或高血压诱发的肾病的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗Alport综合征。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗Alport综合征的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗或预防与Alport综合征相关的听力损失。在一特定实施例中，提供一种治疗或预防与Alport综合征相关的听力损失的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。如本文所用，“预防(prevention of/preventing)与Alport综合征相关的听力损失”是指防止与Alport综合征相关的听力损失开始、遏制听觉损失或减缓与Alport综合征相关的听力损失的速率。举例来说，预防与Alport综合征相关的听力损失包含稳定听力以及减缓听力下降。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗狼疮肾炎。因此，在一特定实施例中，提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其包含向有需要的受试者施用包含有效量的结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗与增加的ET水平和/或增加的血管紧张素II水平相关的病状和内皮素依赖性或血管紧张素II依赖性病症。在一特定实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗高血压。通过施用具有无定形化合物的组合物，可以降低高血压哺乳动物(例如人类)宿主的血压。在一个实施例中，结构(I)的无定形化合物和其药学上可接受的盐，或包含结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗门静脉高血压、红细胞生成素治疗继发的高血压和低肾素高血压。

在一个实施例中，前述用途或治疗方法中的任一种可以包含施用结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，以及一种或多种其它活性成分，如其它治疗剂或诊断剂。举例来说，在一个实施例中，一种或多种其它治疗剂可以在施用包含有效量的结构(I)的化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐的药物组合物之前、同时或之后施用。如果配制为固定剂量，那么所述组合产物可采用如下所述的剂量范围内的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和其批准剂量范围内的其它活性成分。

在一个实施例中，结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐与血液透析结合使用。

在前述实施例中的任一个中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量可为约50mg/天到约1000mg/天。举例来说，在一个实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/天到约800mg/天。举例来说，在一个实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg/天到约400mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约400mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约800mg/天。

在前述实施例中的任一个中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量可为50mg/天到1000mg/天。举例来说，在一个实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为50mg/天到800mg/天。举例来说，在一个实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为200mg/天到400mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为50mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为100mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为200mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为400mg/天。在另一实施例中，向受试者施用的具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为800mg/天。

在一个实施例中，给药方案包含以50mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物。在一个实施例中，给药方案包含以100mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物。在一个实施例中，给药方案包含以200mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物。在一个实施例中，给药方案包含以400mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物。在一个实施例中，给药方案包含以800mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物。在另一实施例中，给药方案包含以50mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物，持续8周、26周或8个月。在另一实施例中，给药方案包含以100mg/天的量施用无定形的具有结构(I)的化合物，持续8周、26周或8个月。在另一实施例中，给药方案包含以200mg/天的量施用无定形的具有结构(I)的化合物，持续8周、26周或8个月。在另一实施例中，给药方案包含以400mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物，持续8周、26周或8个月。在另一实施例中，给药方案包含以800mg/天的量施用具有结构(I)的无定形化合物，持续8周、26周或8个月。

在前述实施例中的任一个中，无定形化合物可以是具有结构(I)的化合物。

在前述实施例中的任一个中，方法可进一步包含向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。

在前述实施例中的任一个中，受试者可以是成人或可以是18岁或以下。在一些实施例中，受试者为18岁或以下。

在一些实施例中，本公开提供一种用于前述方法的药物组合物，其包含具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

在一些实施例中，本公开提供前述化合物或药物组合物用于制造用于本文所描述的治疗方法的药物的用途。在一些实施例中，本公开提供包含具有结构(I)的无定形化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制造用于前述治疗方法的药物的用途。

实例

实例1

无定形司巴森坦

无定形司巴森坦通过在表1中所示的设置下，使用具有2-流体喷嘴、1.5mm气帽和0.7mm液体尖端的Büchi B-290喷雾干燥结晶司巴森坦与丙酮的混合物来制备。

表1.用于制备无定形司巴森坦的喷雾干燥工艺参数.

所得喷雾干燥材料使用粉末X射线衍射(PXRD)分析和调制式差示扫描量热法(MDSC)来表征。PXRD使用Rigaku Miniflex 6G在以下测量条件下获得：辐射源-Cu-Kα

扫描模式-偶合2θ/θ；扫描范围-5°-40°；扫描速度-0.9°/min；逐步增量-0.005°；电压-40kV；电流-15mA；旋转-30rpm；发散狭缝-0.625mm。MDSC使用具有RCS90冷却器的TA Discovery DSC2500在以下条件下进行：扫描模式-调制式；温度范围-0℃-200℃；加热速率-2.0℃/min；调制时间段-60秒；调制幅度-±1.0℃；盘/盖类型：非密闭式；重复-n＝3.

喷雾干燥司巴森坦通过PXRD(图1)和MDSC(图2)表征为无定形。MDSC展示单一玻璃化转变温度(Tg)，指示良好均质性(图2)。

使用研钵和研杵以20:80司巴森坦:聚合物重量比产生司巴森坦与各种聚合物的物理混合物。将所得混合物在DSC盘中加热以超过司巴森坦的熔点(147℃)，等温保持10分钟以将司巴森坦溶解到聚合物基质中，且接着快速淬灭到-25℃以将材料固定于无定形状态。随后利用调制和表2中的仪器参数将样品加热到200℃，并且通过MDSC表征。所有混合物展示单一Tg，指示均质材料，且在斜变升高到200℃期间未观测到熔融事件，指示无定形材料产生且为热力学上稳定的。叠加热分析图展示于图3中，其中观测到的Tg值展示于表3中。

表2.用于司巴森坦:聚合物物理混合物的MDSC参数.

表3. 20:80司巴森坦:聚合物物理混合物的MDSC数据.

配制物	Tg，℃(平均)
		20:80司巴森坦:Eudragit L100-55物理混合物	103.8±1.9
20:80司巴森坦:PVP-VA物理混合物	94.0±0.4
		20:80司巴森坦:Affinisol 716物理混合物	82.5±1.9
20:80司巴森坦:Affinisol 912物理混合物	80.3±2.6
		20:80司巴森坦:Affinisol 126物理混合物	84.2±1.2
20:80司巴森坦:HPMC-HME级物理混合物	61.3±1.6
		20:80司巴森坦:Soluplus物理混合物	67.2±1.7

实例2

司巴森坦和聚合物的喷雾干燥分散体

司巴森坦的无定形固体喷雾干燥分散体(“SDD”)配制物通过喷雾干燥司巴森坦与聚合物来制造。

司巴森坦与表4中展示的聚合物中的一种一起喷雾干燥。对于聚合物中的每一种，使用25:75和50:50重量比的司巴森坦:聚合物的混合物。将这些混合物由100％丙酮喷雾干燥，其中将80:20MeOH:H₂O用于HPMC E3LV SDD配制物。喷雾干燥参数展示于表5中。

表4.用于实例2的喷雾干燥分散体的聚合物.

表5.实例2中使用的喷雾干燥参数.

二级托盘干燥工艺用于在初始喷雾干燥工艺之后去除残余溶剂。在这一操作中，将“湿”SDD加热到40℃并且储存于对流托盘烘箱中24小时。在二级干燥之后通过GC顶空分析(GC-HS)测量SDD的残余溶剂含量。测量使用装备有Agilent 7697A顶空采样器的HP 6890系列GC进行。6％氰基丙基苯基94％二甲基聚硅氧烷GC柱的30m×0.32mm×1.8μ毛细管柱用于测试。GC样品通过将约100mg样品溶解于4mL二甲亚砜(DMSO)中来制备。GC方法参数概述于表6中。

表6：顶空GC方法参数.

参数	值
		样品温度	105℃
样品环温度	110℃
		传送管线温度	115℃
GC循环时间	45min
		小瓶平衡时间	30min
注射时间	1.00min
		注射环大小	1mL
注射后吹扫	100mL/min；1min
		载气	N<sub>2</sub>，≥99.999％
载气流量	25mL/min
		小瓶压力	15.0psi

所有配制物中的残余溶剂远低于国际协调会议(International Conference onHarmonization，ICH)规定的丙酮(5000ppm)和MeOH(3000ppm)限值。

分析方法

所有喷雾干燥分散体使用MDSC、PXRD和扫描电子显微法(SEM)表征。

MDSC使用配备有TA仪器冷藏冷却系统90的TA仪器Q200差示扫描量热计进行。使用MDSC测量玻璃化转变温度(Tg)、定义为低于熔融温度的温度下的结晶事件的冷结晶(Tc)，和熔融温度(Tm)。将样品放置于非密闭式铝盘中并且在25℃到200℃温度范围内以2.0℃/min的恒定速率加热。通过以50mL/min的氮气流吹扫系统以确保测量全程的惰性气氛。MDSC分析参数的概述展示于表7中。

表7.实例2中使用的MDSC参数.

参数	值
		仪器	TA Q200，RCS 90
样品盘	Al，非密闭式
		温度范围	25-200℃
加热速率	2.0℃/min
		扫描模式	调制式
调制频率	60秒
		调制幅度	1℃

PXRD使用Rigaku MiniFlex 6G X射线衍射计进行以评价喷雾干燥材料的结晶度。无定形材料产生“无定形光环(halo)”衍射图案，不存在将在结晶材料中发现的离散峰。用单色化Cu Kα辐射照射样品，并且用连续扫描模式在5°与40°之间分析。在分析期间以30rpm旋转样品以使优选定向效应最小化。PXRD分析参数的概述展示于表8中。

表8.实例2中使用的PXRD参数.

通过使用Polaron自动涂布机E5200将粉末分散到涂有粘合剂碳的具有薄金导电涂层的样品短柱上来制备SEM样品。使用装备有在高真空模式下操作的Everhart-Thornley(二次电子)检测器的FEI Quanta 200SEM分析样品。捕获各种放大率下的显微照片以进行定性粒子形态分析。包含光斑尺寸、工作距离和加速电压的实验参数在样品间变化以获得最佳成像条件，且记录于每一SEM显微图的标题里。

结果

通过MDSC测量司巴森坦的热特性、熔融温度(Tm)、玻璃化转变温度(Tg)和结晶温度(Tc)。Tg通过熔融-快淬技术测量，所述技术加热超过其熔融温度且快速冷却以将熔融材料固定于无定形状态。通过MDSC分析所得样品，并且确定42℃的Tg(图4)。

通过MDSC进行的热分析揭露了具有单一又广的Tg的多种SDD分散体(图5)，指示具有较差均质性的非均质无定形固体分散体(表9)。对于大多数配制物观察到相对较高的玻璃化转变温度，指示良好的物理稳定性(即，在长期存储期间司巴森坦再结晶的倾向较低)。在给定条件下低于Tg存储的SDD应展现玻璃分散体中药物的低迁移率。

表9.如通过MDSC测定的喷雾干燥司巴森坦分散体的玻璃化转变温度.

配制物	批号	平均测量Tg(℃)
			25:75 Sp:PVP-VA SDD	R6-678-1	87.6
25:75 Sp:HPMCAS-H SDD	R6-678-2	77.5
			25:75 Sp:Soluplus SDD	R6-678-3	63.6
25:75 Sp:HPMC E3LV SDD	R6-678-4	78.6
			50:50 Sp:PVP-VA SDD	R6-678-5	70.4
50:50 Sp:HPMCAS-H SDD	R6-678-6	58.5
			50:50 Sp:Soluplus SDD	R6-678-7	56.6
50:50 Sp:HPMC E3LV SDD	R6-678-8	62.8

PXRD分析展示SDD为无定形分散体并且在SDD衍射图中未观测到结晶峰(图6)。

使用扫描电子显微法表征SDD粒子的表面形态。图7中的SEM图像展示在5000×放大率下的司巴森坦SDD的图像。观察到典型SDD形态由具有光滑表面的完整和塌缩球体组成。在任何样品中未观测到结晶材料。

司巴森坦作为纯净无定形形式稳定，在斜变升高到200℃的调制中未观测到结晶或熔融事件。司巴森坦SDD的MDSC实验揭露具有广玻璃化转变温度的非均质分散体。

实例3

具有高药物负载的司巴森坦的无定形喷雾干燥分散体

具有较高药物负载量的司巴森坦的无定形固体分散体配制物通过使用具有2-流体喷嘴、1.5mm气帽和0.7mm液体尖端的Büchi B-290，在表10中所示的设置下并且根据与实例2中所述相同的通用方法来喷雾干燥以下的混合物来制造：单独结晶司巴森坦和丙酮；以80:20的比率存在于丙酮中的结晶司巴森坦和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(Kollidon VA 64，巴斯夫；“PVP-VA”)；或以65:35的比率存在于丙酮中的结晶司巴森坦和PVP-VA。如实例1中所描述使用PXRD分析和MDSC来表征所得喷雾干燥材料。

表10.用于制备实例3的无定形司巴森坦配制物的喷雾干燥工艺参数.

通过PXRD(图8)和MDSC(图9)表征所有三种喷雾干燥分散体(“SDD”)为无定形的。

实例4

无定形司巴森坦配制物提供较大口服生物可用性

研究结晶和无定形形式的司巴森坦的药动学。

以单次剂量向雄性SD大鼠(Sprague Dawley rats)以静脉内团注(“IV”)或口服(“PO”)形式施用司巴森坦，如在表11中所描述。测试四种司巴森坦配制物：结晶司巴森坦(“结晶Sp”)；喷雾干燥分散体粒子，其由司巴森坦和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物50:50混合物形成(“50:50Sp:PVP-VA SDD”)；喷雾干燥分散体粒子，其由司巴森坦和羟丙基甲基纤维素50:50混合物形成(“50:50Sp:HPMC E3LV SDD”)；和喷雾干燥分散体粒子，其由司巴森坦和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HG 50:50混合物形成(“50:50Sp:HPMCAS-H SDD”)。施用包含PEG400:乙醇:无菌水(30:30:40v/v/v)的混合物(“A”)或0.5％Methocel A4M、0.1％Tween-80于纯化水中的混合物(“B”)的媒剂中的配制物。

表11.处理组和剂量水平.

A：PEG400:乙醇:无菌水(30:30:40v/v/v)

B：0.5％Methocel A4M、0.1％Tween-80于纯化水中

IV：静脉内，作为团注，通过尾静脉给药；喂食给药

PO：口服，通过管饲针；禁食给药

¹目标剂量浓度(mg/mL)。

在给药后0.083(仅组1)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时收集血液样品。将血液收集到含有K₂EDTA的管中并且离心，并且获得所得血浆样品。对于每个组，确定以下PK参数：观察到的最大血浆浓度(C_max)、观察到最大血浆浓度的时间(T_max)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。针对具有至少三个连续可定量浓度的所有组计算时间0到24小时的AUC(AUC_0-24hr)。对于IV给药，计算外推零浓度(C₀)且将其用作时间零的C_max。对于口服给药，将时间零的外推值指定为0.0ng/mL。基于实际收集时间点的AUC IV组为0.083到24小时，且PO组为0.25到24小时。绝对生物可用性评价作为单次剂量IV和口服给药之间的“％F”来确定，如下计算：

％F＝平均剂量归一化AUC_0-24hr(PO)/平均剂量归一化AUC_0-24hr(IV)。

结果展示于图10到图19中。通过C_max和AUC测量的司巴森坦暴露对于50:50Sp:PVP-VASDD、50:50Sp:HPMC E3LV SDD和50:50Sp:HPMCAS-H SDD在20mg/kg或60mg/kg剂量下类似，并且各自为结晶司巴森坦的值的大约两倍。对于口服给药，C_max值对于结晶司巴森坦和50:50Sp:HPMC E3LV SDD以大约与剂量成比例的方式，并且对于50:50Sp:PVP-VASDD和50:50Sp:HPMCAS-H SDD以小于与剂量成比例的方式随着剂量增加而增加；然而，AUC值对于所有四种配制物以大约与剂量成比例的方式随着剂量增加而增加。一般来说，以20或60mg/kg的口服剂量提供的SDD提供比相同口服剂量的结晶司巴森坦更好的暴露。基于剂量归一化AUC，当与IV给药结晶司巴森坦相比时，对于口服给药50:50Sp:PVP-VA SDD和50:50Sp:HPMCE3LV SDD(组4-组6)，％F在91％到100％范围内，并且对于口服给药50:50Sp:HPMC E3LVSDD和50:50Sp:HPMCAS-H SDD(组7-组9)，％F在104％到111％范围内。口服给药中所观察到的变化性可能是由于寿命中过程(in-life process)期间出现的剂量配制物均质性问题。对于组2和组3，与IV给药结晶司巴森坦相比，口服给药结晶司巴森坦的％F分别为50.1％到55.2％。

实例5

调节释放司巴森坦配制物

进一步研究结晶和无定形形式的司巴森坦的药动学。

表12描述所研究的配制物中的每一种的组成。制备六种司巴森坦配制物：结晶司巴森坦(“结晶Sp”，#1)；一日两次(BID)给药的结晶司巴森坦(“结晶Sp BID”，#2)；由结晶司巴森坦、Eudragit RL和Eudragit RS的25:37.5:37.5混合物形成且与额外赋形剂进一步配制的缓慢释放喷雾干燥分散体粒子(“缓慢释放结晶Sp，具有SLS”，#3)；由无定形司巴森坦、Eudragit RL和Eudragit RS的25:37.5:37.5混合物形成且与额外赋形剂进一步配制的缓慢释放喷雾干燥分散体粒子(“缓慢释放无定形Sp，具有SLS”，#4)；由司巴森坦、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HG和维生素E TPGS的25:65:10混合物形成的喷雾干燥分散体粒子(“无定形/HPMCAS-H/TPGS Sp，无SLS”，#5)；和由无定形司巴森坦、Eudragit RL和Eudragit RS的25:37.5:37.5混合物形成且与额外赋形剂进一步配制但省去表面活性剂(月桂基硫酸钠，SLS)的缓慢释放喷雾干燥分散体粒子(“缓慢释放无定形Sp，无SLS”，#6)。

表12.用于制备实例5的司巴森坦配制物的喷雾干燥工艺参数.

喷雾干燥配制物进一步通过与颗粒内赋形剂掺合、通过30目筛去结块、通过压片(slug)和研磨(mill)工艺成粒、添加颗粒外赋形剂和在Turbula掺合机中掺合来配制。颗粒内和颗粒外组分展示于表13中。

表13.包含于实例5的配制物3-6中的颗粒内和颗粒外组分.

司巴森坦以单次或一天两次给药，口服(“PO”)向雄性SD大鼠施用，如表14中所描述。施用包含0.5％甲基纤维素4000cps与0.25％Tween 80于蒸馏水中的混合物的媒剂中的配制物。所有动物禁食过夜直到给药后大约4小时。接受配制物#2的动物对于第二剂量施用未禁食。

表14.实例5的配制物1-6的动物剂量水平.

配制物	测试物品	n	给药途径	剂量(mg/kg)
					1	结晶Sp	3	PO	60
2	结晶Sp BID	3	PO<sup>a</sup>	30×2
					3	缓慢释放结晶Sp，具有SLS	3	PO	38
4	缓慢释放无定形Sp，具有SLS	3	PO	29
					5	无定形/HPMCAS-H/TPGS Sp，无SLS	3	PO<sup>b</sup>	30
6	缓慢释放无定形Sp，无SLS	3	PO	29

^a动物在第1天给药两次，给药之间隔大约8小时(±10分钟)。

^b在剂量施用之前将配制物pH调节到pH 4.0。

给药后大约0.5、1、2、4、8(在组2的第二剂量之前)、10、12和24小时通过注射器和针从每只动物的颈静脉收集血液(大约0.3mL)并且转移到含有K2EDTA的管中。另一静脉可以用作替代血液收集部位。对于每个组，确定以下PK参数：观察到的最大血浆浓度(C_max)、观察到最大血浆浓度的时间(T_max)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。针对具有至少三个连续可定量浓度的所有组计算时间0到24小时的AUC(AUC_0-24hr)。PK参数展示于表15和图20中。

表15.向大鼠施用司巴森坦配制物之后的PK参数.

^a30 mg/kg/剂量，60mg/kg/天，剂量之间隔大约8小时。由第一剂量确定T_max和C_max。由总剂量确定AUC。

^b中(min-max)值。

除非另外说明，否则本说明书中提及或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包含2018年12月21日提交的第62/783,947号美国临时专利申请，都在不与本发明描述不一致的程度上以全文引用的方式并入本文中。必要时，可以修改实施例的方面以采用各种专利、应用和公开的概念来提供又另外的实施例。

虽然已经说明和描述了具体实施例，但是将容易了解，可以组合上文所描述的各种实施例以提供另外的实施例，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下在其中作出各种改变。

可根据上文详细描述对实施例作出这些和其它改变。

一般来说，在以下权利要求书中，所使用的术语不应理解为将权利要求书限制于本说明书和权利要求书中所公开的具体实施例，但应理解为包含所有可能的实施例以及这份权利要求书所有权获得的等效物的全部范围。因此，权利要求书不受本公开的限制。

Claims

1.一种具有结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：

2.一种药物组合物，其包含(1)根据权利要求1所述的无定形化合物和(2)药学上可接受的赋形剂。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少50重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少60重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少70重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少80重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少90重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少95重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少98重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

10.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少99重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。

11.根据权利要求2-10中任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的聚合物。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚合物包含羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)；羟丙基甲基纤维素HME；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LG；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MG；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HG；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯716；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯912；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯126；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的药物组合物，其中具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐相对于所述聚合物的重量比为至少95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、35:65、30:70或25:75。

14.根据权利要求11或权利要求12所述的药物组合物，其中具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐相对于所述聚合物的重量比为25:75到95:5。

15.根据权利要求11-14中任一项所述的药物组合物，其中所述无定形化合物和所述聚合物是通过喷雾干燥包含所述化合物和所述聚合物的分散体形成。

16.根据权利要求2-15中任一项所述的药物组合物，其中所述无定形化合物具有结构(I)。

17.一种治疗有需要的受试者的肾疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物。

18.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的肾疾病或病症。

19.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物用于制造用于治疗肾疾病或病症的药物的用途。

20.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。

21.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为IgA肾病(IgAN)。

22.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为糖尿病肾病。

23.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为原发性膜性肾病(IMN)。

24.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为Alport综合征。

25.一种治疗有需要的受试者的与Alport综合征相关的听力损失的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物。

26.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的与Alport综合征相关的听力损失。

27.一种根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-16中任一项所述的药物组合物用于制造治疗与Alport综合征相关的听力损失的药物的用途。

28.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/天到约1000mg/天。

29.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/天到约800mg/天。

30.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg/天到约400mg/天。

31.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约400mg/天到约800mg/天。

32.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/天。

33.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg/天。

34.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg/天。

35.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约400mg/天。

36.根据权利要求17和20-25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用的具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐的量为约800mg/天。

37.根据权利要求17、20-25和28-36中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24、26和28-36中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27-36中任一项所述的用途，其中向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。

38.根据权利要求17、20-25和28-37中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24、26和28-37中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27-37中任一项所述的用途，其中所述受试者为成人。

39.根据权利要求17、20-25和28-37中任一项所述的方法，根据权利要求18、20-24、26和28-37中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19-24和27-37中任一项所述的用途，其中所述受试者为18岁或以下。