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CN114126655A - 用利匹韦林治疗儿科患者的hiv的方法 - Google Patents

用利匹韦林治疗儿科患者的hiv的方法 Download PDF

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CN114126655A
CN114126655A CN202080048751.4A CN202080048751A CN114126655A CN 114126655 A CN114126655 A CN 114126655A CN 202080048751 A CN202080048751 A CN 202080048751A CN 114126655 A CN114126655 A CN 114126655A
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CN
China
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rilpivirine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
subject
hiv
Prior art date
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Application number
CN202080048751.4A
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H·克劳威尔斯
S·范维尔格
V·范艾根
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Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Janssen R&D Ireland ULC
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Publication date
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Abstract

本披露涉及利匹韦林或其盐治疗儿科受试者中的HIV感染的用途。

Description

用利匹韦林治疗儿科患者的HIV的方法
技术领域
本披露涉及利匹韦林或其盐治疗儿科受试者中的HIV感染的用途。
背景技术
感染HIV的受试者通常用多种药物的组合(高活性抗逆转录病毒[ARV]疗法)治疗，这些药物包括核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(N[t]RTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、药代动力学(PK)增效剂、整合酶抑制剂和融合抑制剂。这种治疗在相当大比例的受试者中将HIV-1核糖核酸(RNA)降低至不可检测的水平并抵消病毒抗性发展的风险。
利匹韦林(RPV，以前称为TMC278[R278474])，一种二芳基嘧啶衍生物，是强效的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，具有抗野生型(WT)HIV 1和抗NNRTI抗性HIV 1突变体的体外活性。仍然存在开发适合青少年和儿童年龄/体重的疗法的医疗需求。
发明内容
本披露涉及治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的方法。受试者的体重为11kg或以上，经历过治疗，并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断。这些方法包括每日一次施用25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林(或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐)。根据所述方法，在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，受试者将表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
具体实施方式
通过参考以下结合形成本披露的一部分的实例进行的详细说明，可以更容易地理解本披露。应当理解，本披露不限于本文描述和/或示出的具体装置、方法、应用、条件或参数，并且本文所使用的术语仅出于通过举例来描述特定实施例的目的且不旨在限制所要求保护的披露。
如在包括所附权利要求的说明书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数，并且对特定数值的引用至少包括该特定值，除非上下文另外清楚地指明。
当表达值的范围时，另一个实施例包括从一个特定值和/或至另一个特定值。所有范围都是包含性的和可组合的。此外，对范围中所叙述的值的提及包括该范围内的每个值。当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，该特定值形成了另一实施例。如本文所用的术语“约”当指的是可测量的值诸如量、持续时间等时，意在涵盖该值的合理变化，例如与指定值相差±10％。例如，短语“约50％”可以包括50的±10％，或45％至55％。
应当认识到，为了清楚起见，本文在单独实施例的上下文中描述的本披露的某些特征也可以在单个实施例中以组合方式提供。相反，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本披露的各种特征也可以单独地提供或以任何子组合提供。
通过参考形成本披露的一部分的以下详细描述可以理解本发明。本发明不限于本文描述和/或示出的具体方法、条件或参数，并且本文所使用的术语仅出于通过举例来描述特定实施例的目的且不旨在限制所要求保护的发明。
除非本文另有定义，否则与本申请结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
“药学上可接受的盐”是指本披露化合物的药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。特别地，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸诸如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅以举例的方式，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当该化合物含有碱性官能团时，无毒的有机或无机酸的盐，诸盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
在多个国家，包括美国、加拿大、日本和欧盟的国家，每日一次25mg剂量的利匹韦林已被批准用于治疗未接受过抗逆转录病毒(ARV)治疗的HIV 1感染的成人，作为单一药剂25mg片剂(EDURANT)或作为几种固定剂量组合的一部分(即，与整合酶抑制剂度鲁特韦[DTG]、与富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨[TDF/FTC]以及与替诺福韦艾拉酚胺/FTC[TAF/FTC]一起)。含有利匹韦林的产品的商标名称包括COMPLERA(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦二吡呋酯)、ODEFSEY和JULUCA(度鲁特韦/利匹韦林)。
本披露涉及治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的方法。在优选的方面，儿科受试者感染了HIV-1病毒。儿科受试者将小于18岁，优选地≥2岁至<12岁。在其他方面，儿科受试者≥6岁至<12岁。在一些方面，儿科受试者为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17岁。
根据本披露，使用所述方法治疗的儿科受试者的体重为11kg或以上。在一些方面，使用所述方法治疗的儿科受试者的体重为11kg至25kg，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25kg。在其他方面，使用所述方法治疗的儿科受试者的体重超过25kg，例如26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70kg。
根据本披露，儿科受试者是“经历过治疗的”，即，受试者先前已经施用了抗逆转录病毒药物。同样根据本披露，儿科受试者先前已经施用了一种或多种抗逆转录病毒药物的第一(例如，先前的)抗逆转录病毒方案，并且第一抗逆转录病毒方案在本文披露的任何方法开始之前已经被中断。在一些方面，在本文披露的任何方法开始之前，第一抗逆转录病毒方案中断了12小时或更长。
根据所述方法，向儿科受试者(优选地≥2岁至<12岁)施用约25mg或更少、优选地25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林。优选地，在本披露的方法中，施用给儿科受试者的唯一的非核苷逆转录酶抑制剂是利匹韦林或其盐。在一些方面，以相当于25mg或更少的利匹韦林的量向儿科受试者(优选地≥2岁至<12岁)施用利匹韦林的药学上可接受的盐。利匹韦林盐包括例如利匹韦林盐酸盐。
在一些方面，儿科受试者的体重为11kg至25kg。在这些方面的一些中，每日一次向儿科受试者施用15mg利匹韦林(或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐)。
在一些方面，儿科受试者的体重超过25kg。在这些方面的一些中，每日一次向儿科受试者施用25mg利匹韦林(或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐)。
在一些方面，每日一次向儿科受试者施用2.5mg至约25mg，例如2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5或25mg的利匹韦林(或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐)。
在一些方面，利匹韦林或其药学上可接受的盐的量作为单一单位剂型施用。即，利匹韦林或其药学上可接受的盐的全部每日量以作为片剂或胶囊的单剂量施用。例如，利匹韦林的全部每日量作为25mg片剂或胶囊或者15mg片剂或胶囊施用。
在一些方面，利匹韦林或其药学上可接受的盐的量以多个单位剂型施用。即，利匹韦林或其药学上可接受的盐的全部每日量作为几个剂量单位施用。例如，15mg每日利匹韦林剂量以六个片剂或胶囊施用，每个片剂或胶囊含有2.5mg利匹韦林。在另一个实例中，17.5mg每日利匹韦林剂量作为七个片剂或胶囊施用，每个片剂或胶囊含有2.5mg利匹韦林。在另一个实例中，7.5mg每日利匹韦林剂量作为三个片剂或胶囊施用，每个片剂或胶囊含有2.5mg利匹韦林。
在本披露的一些方面，利匹韦林施用(或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐的施用)是在受试者处于进食状态时。在本披露的一些方面，利匹韦林施用(或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐的施用)是在受试者处于禁食状态时。
根据所述方法，儿科受试者在每日一次利匹韦林(或利匹韦林盐)施用至少24周后表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒(例如HIV-1病毒颗粒)拷贝/mL血浆的病毒载量。
在本披露的一些方面，儿科受试者在每日一次利匹韦林(或利匹韦林盐)施用至少48周后表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒(例如HIV-1病毒颗粒)拷贝/mL血浆的病毒载量。
在本披露的一些方面，儿科受试者在每日一次利匹韦林(或利匹韦林盐)施用24至48周(例如24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48周)后表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒(例如HIV-1病毒颗粒)拷贝/mL血浆的病毒载量。
在替代性实施例中，权利要求中不存在以下特征：在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
在一些方面，除了利匹韦林或利匹韦林盐施用之外，儿科受试者还将施用抗逆转录病毒(ARV)背景方案，该背景方案包括一种或多种不是利匹韦林或利匹韦林盐的药物。ARV背景方案可包括本领域中用于治疗感染了HIV病毒(例如HIV-1病毒)的受试者的任何一种或多种活性药物成分(API)。可用于治疗感染了HIV病毒的受试者的API包括核苷逆转录酶抑制剂和核苷酸逆转录酶抑制剂。在一些方面，ARV背景方案包括两种或多于两种核苷逆转录酶抑制剂和/或核苷酸逆转录酶抑制剂。用于ARV背景方案的API的实例包括例如叠氮胸苷(AZT)、阿巴卡韦(ABC)、拉米夫定(3TC)、度鲁特韦、替诺福韦、替诺福韦的药学上可接受的盐、替诺福韦前药(例如替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺)、替诺福韦前药的药学上可接受的盐(例如富马酸替诺福韦二吡呋酯)、恩曲他滨及其组合。
在本披露的一些方面，儿科受试者的病毒在施用利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐之前被抑制。例如，在每日一次施用利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐之前，儿科受试者可表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒(例如，HIV-1病毒颗粒)拷贝/mL血浆的病毒载量。在一些方面，在每日一次施用利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐之前，儿科受试者的病毒已经被抑制至少12个月。在一些方面，在每日一次施用利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐之前，儿科受试者的病毒已经被抑制2至12个月。在一些方面，在每日一次施用利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐之前，儿科受试者的病毒已经被抑制1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。
在本披露的一些方面，治疗儿科受试者的方法不显著影响青春期发育，例如通过Tanner分期评估的青春期发育。在本披露的其他方面，治疗儿科受试者的方法不显著影响青少年生长。
在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的3级或4级药物不良反应(ADR)发生率。ADR包括例如头痛、恶心、失眠、头晕、异常梦、皮疹、腹痛、抑郁、疲劳和呕吐。
在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的2级ADR发生率。ADR包括例如抑郁、头痛、失眠、转氨酶升高、皮疹和腹痛。
在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的病毒学失败发生率。在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的治疗抗性发生率。在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的药物-药物相互作用发生率。在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的体脂再分布和/或体脂积聚(例如中心性肥胖、颈背面脂肪肿大(水牛背)、外周消瘦、面部消瘦、乳房肿大和“库兴样外观”(cushingoid appearance))发生率。在本披露的一些方面，这些方法与现有治疗方法相比导致较低的免疫重建炎性综合征(例如，对惰性或残余机会性感染(例如鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合群、巨细胞病毒、肺孢子虫(Pneumocystis jiroveci)肺炎和结核病)的炎性反应)发生率。
以下实施例用于说明本发明，而无意为限制性的。
实例
这是一项在年龄≥2至<12岁且体重为至少11kg的HIV 1感染的参与者(男孩和女孩)中进行的2期、开放标签、单臂、多中心、干预性研究，以评价改用RPV每日一次与其他研究者选择的ARV相结合的PK、安全性、耐受性和功效。
所有参与者均将在6周内完成筛查期。在不可预见的情况下，可延长筛查期最长2周。所有参与者将在研究干预期中接受开放标签治疗48周。每个参与者的总研究持续时间(包括筛查期和研究干预期)将为约54周。将委托独立数据监查委员会(IDMC)进行本研究。
干预组和持续时间
利匹韦林(25mg或基于体重的剂量，或等效量的利匹韦林盐)将与研究者选择的含有其他ARV诸如N(t)RTI和整合酶抑制剂的背景方案组合每日口服施用一次。然而，从基线开始就不允许再使用需要PK增效剂的蛋白酶抑制剂和ARV。
参与者将继续研究干预和ARV背景方案(通过数据审查期，如果适用的话)，直到他们都达到48周的总治疗持续时间(或提前中断)。如果适用的话，允许由于体重变化对RPV进行剂量调整。
功效评价
关键功效评估包括测定血浆HIV-1RNA病毒载量以及测量CD4+细胞计数。
药代动力学评价
药代动力学
基于个体血浆浓度-时间数据，使用实际服用剂量和实际PK采样时间，将导出RPV的以下PK参数：
C0h、Cmin、Cmax、Css,av、tmax、AUC24h、CL/F、Vss/F和FI。
群体药代动力学
基于个体血浆浓度-时间数据，使用实际服用剂量和实际PK取样时间，将使用群体PK建模导出RPV的PK参数和暴露信息。
药代动力学/药效动力学评价
将进行药代动力学/PD评价，以研究PK与安全性/功效变量之间的关系。
安全性评价
关键安全性评估将包括监测(S)AE和HIV相关事件(包括AIDS定义的疾病和HIV感染中3期定义的机会性疾病[根据2014年的标准，3期疾病的截止值为6岁])、临床实验室检查(包括年龄≥6岁至<12岁的参与者的内分泌评估)、心血管安全性监测(生命体征和12导联ECG)和身体检查(包括生长)。此外，将使用问卷或其他方式(根据研究中心情况)对抑郁症进行评价，作为该人群当地护理标准的一部分。
其他评价
其他评估和程序包括通过HIV-1基因分型进行的抗性测试以及对PBMC中RAM的回顾性评价、通过完成日记来记录RPV摄取、治疗依从性等。
统计方法
当所有参与者到达第24周(或提前中断)时，将进行主要分析(正式数据库锁定)。当所有参与者到达第48周(或提前中断)时，将进行最终分析(正式数据库锁定)。每项分析的详细统计分析计划(SAP)将在数据库锁定前写好并签署。
功效分析
功效分析
血浆病毒载量
将使用快照(Snapshot)方法进行结局分析(即，血浆病毒载量<50和<400个HIV-1RNA拷贝/mL的参与者比例)。快照分析基于访视窗口期(即24周和48周)内最后观察到的血浆病毒载量数据。将提供根据快照方法得到的病毒学失败(即HIV-1RNA≥50和≥400个拷贝/mL)参与者比例。由于方案不允许的耐受性原因而转换ARV的参与者将被视为此快照方法的病毒学失败者。在每个时间点，比例将以百分比表示，含克洛珀-皮尔森(ClopperPearson)95％置信区间(CI)。
事件发生时间数据(即病毒学反应丧失的时间)将通过卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线以图形方式呈现。
CD4+细胞计数
分析将基于观测值和使用NC＝F的推算值，即，提前中断研究的参与者在中断后的CD4+细胞计数将用基线值进行推算(导致变化为0)，并对中间缺失值进行末次观测值转结法(last-observation-carried-forward)推算。
实际数据和相对于基线的变化将以描述性和图形方式呈现。
安全性分析
不良事件/HIV相关事件
对于每个治疗后出现的AE/HIV相关事件，将根据研究期(即筛查期、干预期和随访)对至少发生1次给定事件的参与者的百分比制表。适当时，将根据严重度和与研究干预的关系进行单独制表。
对于死亡、因AE中断研究干预、或经历3/4级AE、特别关注的AE或SAE的参与者，可在适当时提供概要、列表、数据集或参与者叙述。
临床实验室测试
实验室数据将根据实验室测试的类型进行汇总。将计算基线时的每个实验室分析物以及每个预定时间点的观测值和相对于基线的变化的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值。
相对于基线的变化的频率表将在干预前和干预后的交叉表(类别为低于正常范围、在正常范围内和高于正常范围)中呈现。对于可用的测试，将使用艾滋病司(DAIDS)分级表来确定实验室异常。将生成基线后最差异常等级的频率表。适当时，将为发生3/4级实验室异常的参与者提供频率表和清单。
心电图
将在每个预定时间点汇总ECG值和相对于基线的变化的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值。将制作异常的频率表。
生命体征
将在每个预定时间点汇总脉搏率和血压(收缩压和舒张压)(仰卧和站立)值和相对于基线的变化的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值。将在每个时间点汇总数值超出临床重要限值的参与者的百分比。
体检
将根据身体系统在每个预定时间点汇总体检结果。将列出体检异常。
将定期跟踪生长，并使用标准化生长图表进行持续评价。将在基线时以及针对观测值和相对于基线的变化在每个预定时间点计算身高、年龄别身高、体重、年龄别体重、体重指数(BMI)和年龄别BMI的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值。
将根据年龄相对于基线对Tanner期(用于阴毛和生殖器/乳房)交叉制表。此外，在女孩中，治疗期间第一次月经的发生也将相对于基线交叉制表，并将列出初潮日期。
药代动力学分析
将计算RPV的所有个体衍生的PK参数的描述性统计，包括相同大小(n)、算术平均值、SD、(百分比)变异系数([％]CV)、几何平均值、中值、最小值和最大值。
将对功效和安全性参数进行PK/PD分析。将应用图形工具和(如果可行的话)统计模型，使各种功效和安全性参数与RPV的PK相关联。
其他分析
将生成频率表和清单。
终点
主要终点
从施用RPV至给药后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积。
3/4级AE、SAE、HIV相关事件(包括获得性免疫缺陷综合征[AIDS]定义的疾病和HIV感染中3期定义的机会性疾病)和导致在24周的研究治疗中中断研究干预的AE的发生率。
次要终点
24周和48周研究治疗中AE/HIV相关事件的发生率和严重程度及其与RPV的相关性。
24周和48周研究治疗中相对于临床实验室参数、ECG参数、生命体征和体检的参考值，随时间相对于基线的变化和毒性等级/异常的转变。
24周和48周研究治疗中使用食品药品监督管理局(FDA)快照方法得到的HIV-1RNA<50和≥50个拷贝/mL的参与者的比例。
24周和48周研究治疗中通过CD4+细胞计数(相对于总淋巴细胞的绝对值和百分比)测量的免疫变化。
RPV的药代动力学参数(血浆浓度-时间曲线下面积[AUC]除外)。
24周和48周研究治疗中通过群体PK模型导出的RPV药代动力学参数。
24周和48周研究治疗中病毒学失败时的病毒基因型。
24周和48周研究治疗中通过欧洲儿童艾滋病治疗网络(PENTA)依从性问卷和通过研究干预责任所评估的治疗依从性。
24周和48周研究治疗中通过回顾性外周血单核细胞(PBMC)或基于血浆的分析评估的HIV-1DNA或HIV-1RNA中的突变。
研究设计
这是一项在年龄≥2至<12岁且体重为至少11kg的HIV-1感染的参与者(男孩和女孩)中进行的2期、开放标签、单臂、多中心、干预性研究，以评价改用RPV每日一次与其他研究者选择的ARV相结合的PK、安全性、耐受性和功效。
为符合总体监管要求，本研究将入组约40名参与者(包括基线体重<25kg的约12名参与者)。本研究的目标是将入组约25至30名受试者。本研究的实际参与者人数将取决于入组的参与者人数。体重<25kg和≥25kg的受试者将平行入组。
每名参与者在筛查时需要使用稳定的ARV方案在病毒学上得到抑制(即，HIV-1RNA<50个拷贝/mL)至少6个月，并且需要没有病毒学失败史。此外，参与者应缺乏由其历史HIV-1基因分型结果(如果有的话)所证明的任何RPV耐药相关突变(RAM)。然而，年龄≥2岁至<6岁的受试者在筛查时应该有历史HIV-1基因分型结果，以提供给申办者。历史HIV-1基因分型结果和亚型的可用性需要记录在CRF中。对于年龄≥6岁至<12岁的受试者，历史HIV-1基因分型结果的可用性应记录在CRF中。
利匹韦林(25mg或基于体重的剂量，或等效量的利匹韦林盐)将与研究者选择的含有其他ARV诸如N(t)RTI和整合酶抑制剂的背景方案组合每日口服施用一次。然而，从基线开始就不允许再使用需要PK增效剂的蛋白酶抑制剂和ARV。
参与者将继续研究干预和ARV背景方案(通过数据审查期，如果适用的话)，直到他们都达到48周的总治疗持续时间(或提前中断)。如果适用的话，允许由于体重变化对RPV进行剂量调整。
所有参与者均要在6周内完成筛查期。然而，在不可预见的情况下，可延长筛查期最长2周。所有参与者将在研究干预期中接受开放标签治疗48周。研究完成后，将向继续在临床上受益于RPV治疗的参与者提供继续研究治疗的机会。每个参与者的总研究持续时间(包括筛查期和研究干预期)将为约54周。
关键安全性评估将包括监测(S)AE和HIV相关事件(包括AIDS定义的疾病和HIV感染中3期定义的机会性疾病[根据2014年的标准，3期疾病的截止值为6岁])、临床实验室检查(包括年龄≥6岁至<12岁的参与者的内分泌评估)、心血管安全性监测(生命体征和12导联ECG)和身体检查(包括生长)。此外，将使用问卷或其他方式(根据研究中心情况)对抑郁症进行评价，作为该人群当地护理标准的一部分。
关键功效评估包括测定血浆HIV-1RNA病毒载量以及测量CD4+细胞计数。
其他评估和程序包括通过HIV-1基因分型进行的抗性测试以及对PBMC中RAM的回顾性评价、通过完成日记来记录RPV摄取、治疗依从性等。
当所有参与者到达第24周(或提前中断)时，将进行主要分析(正式数据库锁定)，然后当所有参与者到达第48周(或提前中断)时进行最终分析(正式数据库锁定)。
研究群体
由于在医学上需要开发用于儿童的新型有效的ARV和适合年龄/体重的制剂，将入组年龄≥2岁至<12岁的HIV-1感染的儿童(男孩和女孩)。
与健康儿童相比，已知感染HIV的儿童通常具有生长迟缓和低体重，如果存在生长障碍的其他风险因素，则更是如此。为了确保能够研究HIV-1感染的儿科人群中具有代表性的部分，允许体重达到11kg(即，2岁健康女孩体重增长曲线的第10百分位)的儿童进入研究。
在临床研究中，约5％的接受阿巴卡韦(ABC)的成人和儿科参与者报告了超敏反应。由于发生此类反应的风险已经与人白细胞抗原(HLA)-B*5701等位基因的存在相关联，因此研究者在背景方案中考虑采用ABC的没有先前记录的HLA-B*5701阴性结果的参与者在筛查时应当呈HLA-B*5701试验阴性，以限制超敏反应的风险。如果在研究期间计划切换到含ABC的背景方案，则必须进行HLA-B*5701试验以确定开始ABC治疗的资格(除非可获得先前记录的阴性结果)。
研究干预施用
由于HIV固有的高突变率，目前推荐在HIV-1感染的参与者中联合使用多种ARV。因此，除RPV外，所有参与者还将接受研究者选择的背景方案。与ART的治疗指南一致，使用历史HIV-1基因分型结果在筛查时确立对所选ARV的敏感性。年龄≥6岁至<12岁的受试者不需要在筛查时提供历史HIV-1基因分型结果，因为该年龄组参与者(尤其是发展中国家)的历史HIV-1基因分型结果的可获得性有限，并且预期HIV-1突变会逐渐消失。
研究评估
在研究治疗至少4周后进行PK评估。设计血样采集方案以准确和完整地描述RPV的PK，而采集的血样数量最少。
为避免RAM累积并允许及时退出研究，在病毒学反应丧失的情况下，除了基于血浆的实时病毒耐药性试验外，还将进行频繁的血浆病毒载量监测。除血浆病毒载量样品外，还将采集用于测定CD4+细胞计数的样品。
非临床研究证实了肾上腺激素的变化。作为预防措施，临床实验室评价还将包括年龄≥6岁至<12岁参与者的内分泌评估，以验证是否观察到RPV的任何临床上相关的肾上腺或性腺效应。
在接受许可的NNRTI的参与者中报告了妄想和不适当的行为，主要是在具有精神疾病或药物滥用史的参与者中。为了评估接受RPV治疗的参与者的抑郁风险，将使用问卷或其他方式(根据研究中心情况)进行评价，作为该人群当地护理标准的一部分。这将决定谁需要被转诊到心理健康专家那里进行完整的心理健康评估。研究期间发生的任何临床相关变化将作为AE报告。
药物依从性对于任何治疗方案的成功是关键性的。此外，在本研究中，RPV的次优依从性对RPV的PK评估也有影响。此外，对背景ARV方案的依从性差而只服用RPV(即虚拟单药治疗)不仅可能导致病毒复制的不完全抑制和治疗失败，而且还可能导致耐药病毒的出现。有证据表明儿童经常发生依从性问题。在随机治疗研究中，护理者报告30％的儿童在前3天内错过了1个或更多剂量的ARV。这些发现说明了维持高依从性的难度，并强调了需要与家庭合作，使依从性评估、教育和支持成为护理的组成部分。在本研究中，将通过PENTA依从性问卷评估对RPV和背景ARV的依从性。还将通过药丸计数(研究干预责任)评估对RPV的依从性。如果参与者对RPV或背景ARV的摄入不符合方案，则研究者将采取必要措施以确保将来遵守方案。
纳入标准
Figure BDA0003450200350000161
Figure BDA0003450200350000171
排除标准
Figure BDA0003450200350000172
Figure BDA0003450200350000181
Figure BDA0003450200350000191
背景方案
研究者选择的ARV，包括但不限于N(t)RTI(例如AZT、ABC、TAF或TDF与FTC或3TC的组合)，以在特定国家批准和上市或被认为是年龄≥2岁至<12岁的儿童的当地护理标准为准，将根据该国家的当地可用性和使用情况作为共同制剂或作为单独组分给予(例如
Figure BDA0003450200350000192
或3TC/AZT、
Figure BDA0003450200350000193
或ABC/3TC、
Figure BDA0003450200350000194
或FTC/TDF)。适当时，整合酶抑制剂(例如DTG或雷特格韦)也可与RPV组合施用。DTG和RPV的双重组合目前仅在成人中获得批准。然而，从基线开始就不允许再使用需要PK增效剂的蛋白酶抑制剂和ARV。
所选的背景ARV将以各个包装说明书中指定的或足够的支持数据可用于该年龄组的剂量使用。应遵守基于包装说明书的适用程序和指南(例如，在错过剂量的情况下)。背景ARV的摄入将根据当地适用的程序和包装说明书进行，但优选地与采用每日一次方案的ARV的RPV同时进行。对于采用每日两次方案的ARV，其中一个剂量将优选地与RPV一起服用，另一个剂量将根据包装说明书服用。应在同一天(即，第1天)开始所有ARV。对于背景ARV的储存条件，请查阅相应的包装说明书。
只有在怀疑有毒性的情况下，才允许在研究干预期中暂时停止所有ARV。
对于那些不耐受所选背景ARV的参与者，针对某些预定的毒性，允许改用替代性ARV(品牌版本[即，美国FDA暂定批准的仿制药和/或WHO预审合格的药物]，或者如果不可用，则改用由当地卫生部门批准的或经申办者批准由联合国国际组织采购的仿制药)。
功效评估
将采集血样用于测定血浆HIV-1RNA病毒载量以评估抗病毒活性，并采集血样用于测定CD4+细胞计数(相对于总淋巴细胞的绝对值和百分比)。
血浆病毒载量水平将在中心实验室使用标准化HIV-1病毒载量测定法作为血浆中HIV-1RNA的浓度来测量。在中心实验室经由流式细胞术测量CD4+细胞计数。样本制备程序将在实验室手册中定义。
血浆病毒载量或CD4+细胞计数相对于基线的变化(增加或减少)将不作为(S)AE报告。
安全性评估
将在整个研究过程中从签署ICF开始直到最后一次与研究相关的活动，评价安全性和耐受性。
不良事件将被报告，并由研究者跟踪。感兴趣的不良事件基于其在目标人群中的相关性、其与其他ARV的已知关联和/或其通过RPV的非临床和临床数据证实的潜在重要性，并且包括感兴趣的内分泌事件、感兴趣的潜在QTc间期延长事件、感兴趣的肝脏事件、感兴趣的神经精神事件和感兴趣的皮肤事件。
研究期间发生的任何临床相关变化均应记录在CRF的AE部分中。研究者将跟踪在最后一次研究访视时持续存在的任何临床显著异常，直至解决或达到临床稳定状态。
将采集约1mL的静脉血样，用于在预定时间点测量RPV的血浆浓度。
分析程序
将由申办者或在申办者的监督下，使用经验证的、特异性的且灵敏的液相色谱-质谱/质谱法分析血浆PK样品以确定RPV的浓度。
如果需要，可以使用合格的研究方法分析一些血浆样品以记录循环代谢物的存在。
药代动力学参数和评价
基于个体血浆浓度-时间数据，使用实际服用剂量和实际PK采样时间，将导出RPV的以下PK参数：
C0h、Cmin、Cmax、Css,av、tmax、AUC24h、CL/F、Vss/F和FI
适当时，可以估计其他PK参数用于数据的探查。
对于PK参数，定义和计算方法如下：
C<sub>0h</sub>： 给药前血浆浓度
C<sub>min</sub>： 最小观测血浆浓度
C<sub>max</sub>： 最大观测血浆浓度
C<sub>ss,av</sub>： 稳态时的平均血浆浓度
t<sub>max</sub>： 达到最大观测血浆浓度的时间
AUC<sub>24h</sub>： 从施用时间直至给药后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积
CL/F： 稳态时的总表观清除率，通过剂量/AUC<sub>24h</sub>计算
V<sub>SS</sub>/F： 稳态时的表观分布容积
FI： 波动指数
功效分析
血浆病毒载量
将使用快照(Snapshot)方法进行结局分析(即，血浆病毒载量<50和<400个HIV-1RNA拷贝/mL的参与者比例)。快照分析基于访视窗口期(即24周和48周)内最后观察到的血浆病毒载量数据。将提供根据快照方法得到的病毒学失败(即HIV-1RNA≥50和≥400个拷贝/mL)参与者比例。由于方案不允许的耐受性原因而转换ARV的参与者将被视为此快照方法的病毒学失败者。在每个时间点，比例将以百分比表示，含克洛珀-皮尔森(ClopperPearson)95％CI。
事件发生时间数据(即病毒学反应丧失的时间)将通过卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线以图形方式呈现。
CD4+细胞计数
分析将基于观测值和使用NC＝F的推算值，即，提前中断研究的参与者在中断后的CD4+细胞计数将用基线值进行推算(导致变化为0)，并对中间缺失值进行末次观测值转结法(last-observation-carried-forward)推算。
实际数据和相对于基线的变化将以描述性和图形方式呈现。
安全性分析
不良事件/HIV相关事件
研究者在CRF中用于识别AE的逐字术语将使用Medical Dictionary forRegulatory Activities[监管活动医学词典]编码。治疗后出现的AE(包括HIV相关事件)是在干预期中发作的AE，或作为自基线以来恶化的预先存在的病症的结果的AE。所有报告的不良事件均将纳入分析。对于每个治疗后出现的AE/HIV相关事件，将根据研究期(即筛查期、干预期和随访)对至少发生1次给定事件的参与者的百分比制表。适当时，将根据严重度和与研究干预的关系进行单独制表。
对于死亡、因AE中断研究干预、或经历3/4级AE、特别关注的AE或SAE的参与者，可在适当时提供概要、列表、数据集或参与者叙述。
临床实验室测试
实验室数据将根据实验室测试的类型进行汇总。将计算基线时的每个实验室分析物以及每个预定时间点的观测值和相对于基线的变化的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值。
相对于基线的变化的频率表将在干预前和干预后的交叉表(类别为低于正常范围、在正常范围内和高于正常范围)中呈现。对于可用的测试，将使用DAIDS分级表来确定实验室异常。将生成基线后最差异常等级的频率表。适当时，将为发生3/4级实验室异常的参与者提供频率表和清单。
将生成内分泌评估(皮质醇、促卵泡激素[FSH]、促黄体激素[LH]、雄烯二酮、睾酮和硫酸脱氢表雄酮[DHEAS])的实际值和相对于基线的变化的描述性统计。
将提供ACTH刺激后60分钟时内分泌评估(皮质醇和17-羟孕酮)的实际值和相对于基线的变化的描述性统计。此外，将对ACTH刺激前和ACTH刺激后60分钟皮质醇值<500nmol/L(18.1μg/dL)的参与者的比例制表。
心电图
将在每个预定时间点汇总ECG值和相对于基线的变化的描述性统计。所分析的ECG参数是心率、PR间期、QRS间期、RR间期、QT间期、QTcB和QTcF。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值。将制作异常的频率表。
生命体征
将在每个预定时间点汇总脉搏率和血压(收缩压和舒张压)(仰卧和站立)值和相对于基线的变化的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值。将在每个时间点汇总数值超出临床重要限值的参与者的百分比。
体检
将根据身体系统在每个预定时间点汇总体检结果。将列出体检异常。
将定期跟踪生长，并使用标准化生长图表进行持续评价。将在基线时以及针对观测值和相对于基线的变化在每个预定时间点计算身高、年龄别身高、体重、年龄别体重、体重指数(BMI)和年龄别BMI的描述性统计。描述性统计包括观测次数(n)、平均值、SD、中值、最小值和最大值。
将根据年龄相对于基线对Tanner期(用于阴毛和生殖器/乳房)交叉制表。此外，在女孩中，治疗期间第一次月经的发生也将相对于基线交叉制表，并将列出初潮日期。

Claims (31)

1.一种治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的方法，该方法包括向该受试者施用：
每日一次25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐；
其中该受试者的体重为11kg或以上；经历过治疗；并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断；
并且
其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
2.如权利要求1所述的方法，其中向该受试者施用利匹韦林的药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该利匹韦林的药学上可接受的盐是利匹韦林的盐酸盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该儿科受试者施用度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该儿科受试者≥2岁至<12岁。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该儿科受试者的体重<25kg。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该儿科受试者的体重≤70kg。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐之前，该儿科受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该HIV病毒是HIV-1。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐作为单一单位剂型施用。
11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐作为多个单一单位剂型施用。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在每日一次施用该利匹韦林或该利匹韦林的药学上可接受的盐至少48周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV-1病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
13.一种非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其用于治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的方法中，该方法包括向该受试者施用：
每日一次25mg或更少的该非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐；
其中该受试者的体重为11kg或以上；经历过治疗；并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断；
并且
其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
14.如权利要求13所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中向该受试者施用利匹韦林的药学上可接受的盐。
15.如权利要求13或权利要求14所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中该利匹韦林的药学上可接受的盐是利匹韦林的盐酸盐。
16.如权利要求13至15中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，所述方法进一步包括：向该儿科受试者施用度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合。
17.如权利要求13至16中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中该儿科受试者≥2岁至<12岁。
18.如权利要求13至17中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中该儿科受试者的体重<25kg。
19.如权利要求13至18中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中该儿科受试者的体重≤70kg。
20.如权利要求13至19中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐之前，该儿科受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
21.如权利要求13至20中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中该HIV病毒是HIV-1。
22.如权利要求13至21中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中将25mg或更少的该非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐作为单一单位剂型施用。
23.如权利要求13至21中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中将25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐作为多个单一单位剂型施用。
24.如权利要求13至23中任一项所述使用的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，其中在每日一次施用该利匹韦林或该利匹韦林的药学上可接受的盐至少48周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV-1病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
25.度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合，其用于治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的方法中，该方法包括向该受试者施用：
度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合；
以及
每日一次25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐；
其中该受试者的体重为11kg或以上；经历过治疗；并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断；
并且
其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
26.如权利要求25所述使用的度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合，其进一步包括如权利要求14、15和17至24中的一项或多项所述的特征。
27.非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐在制备用于治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的药物中的用途，其中制备所述药物用于向该受试者施用
每日一次25mg或更少的该非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐；
其中该受试者的体重为11kg或以上；经历过治疗；并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断；
并且
其中在每日一次施用该药物至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
28.度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合在制备用于治疗感染了HIV病毒的儿科受试者的药物中的用途，其中制备所述药物用于向该受试者施用
每日一次25mg或更少的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的利匹韦林的药学上可接受的盐；
其中该受试者的体重为11kg或以上；经历过治疗；并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断；
并且
其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
29.如权利要求27或28所述的用途，其进一步包括如权利要求14、15和17至24中的一项或多项所述的特征。
30.一种产品，其包含非核苷逆转录酶抑制剂
利匹韦林或利匹韦林的药学上可接受的盐，以及
度鲁特韦、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨或其组合，
作为在治疗感染了HIV病毒的儿科受试者中同时、分开或顺序使用的组合制剂，其包括向该受试者施用：
每日一次25mg或更少的该非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐；
其中该受试者的体重为11kg或以上；经历过治疗；并且施用了第一抗逆转录病毒方案，但已经中断；
并且
其中在每日一次施用该利匹韦林或等效量的该利匹韦林的药学上可接受的盐至少24周后，该受试者表现出小于或等于50个HIV病毒颗粒拷贝/mL血浆(≤50c/mL)的病毒载量。
31.如权利要求30所述的产品，其进一步包括如权利要求14、15和17至24中的一项或多项所述的特征。
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