CN103965286A - 丙型肝炎病毒（hcv）ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及小的聚乙二醇（PEG1000Da或更小）修饰的芳基化合物式I-V，和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物对丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶具有抑制作用。本发明还涉及一种药物组合物，其包含有式I-V的化合物，及一种或多种药学上可接受的盐、水合物，赋形剂或稀释剂。本发明所述化合物具有很强NS3蛋白酶抑制作用或有改进的药代动力学特性，这些特性包括增强在含水或脂质环境的溶解性，提高口服生物利用度或口服活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种溶性高的化合物，作为丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂，及其制备方法和用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是导致全球慢性肝病的重要原因。全球约3％的人(1.7-2亿)受到HCV感染，成为严重的公共健康问题。自这一疾病在20世纪80年代被首次报道后(De Francesco,R.and Migliaccio G.Nature2005,436,953),经过广泛的研究，形成了聚乙二醇α-干扰素((和)和利巴韦林联合治疗的第一代疗法。这种疗法只是对约40％的基因型为1型的丙型肝炎患者有效，并表现出持续抑制病毒效应。
HCV是一种有包膜的正链RNA病毒，共有9.6kb基因组。HCV的生命周期包括进入宿主细胞、翻译、多聚蛋白加工、RNA复制、组装和释放等过程。HCV基因组的翻译提供了3000多个氨基酸的长多聚蛋白，由宿主和病毒蛋白酶进行加工。最近，直接抗病毒药物(对病毒复制过程的关键酶起抑制作用)作为新疗法使用，具有更好的总体反应率(Sheldon,J.；Barreiro,P.；Soriano,V.Expert Opin.Investig.Drugs2007,16,1171)。这些病毒的靶点之一是NS3蛋白酶。在过去几年里，制药界同僚为改善HCV疗法而不懈努力，telaprevir和boceprevir最终获得FDA批准。然而，这些药物的一些特性仍有待改善，如用药频率高(两者均为每天3次)，HCV的高突变率导致较快产生耐药性等。
发明内容
聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)被广泛用于食品、化妆品和药品行业。聚乙二醇溶液的研究显示，其可溶于水和有机溶剂。利用聚乙二醇连接药物的技术，被称为“聚乙二醇化”。聚乙二醇化技术现被认为是修饰蛋白药物的方法，其优点是能获得更高的生物利用度，更长的半衰期，较少的毒性和更好的疗效。例如，两个批准的聚乙二醇干扰素产品现已获得批准用于治疗丙型肝炎：聚乙二醇干扰素α-2b干扰素(PEG-INTRON)和聚乙二醇干扰素α-2a干扰素(PEGSYS)。
聚乙二醇可以是直链、支链或设计成不同的分子量。由聚乙二醇分子量为5000-20000Da组成的聚乙二醇化药物一般是通过静脉途径给药。我们已发现，小的聚乙二醇(1000Da或更小)可改善药理学和药物性质，作为口服给药直接使用。
本发明涉及小的聚乙二醇(PEG1000Da或更小)修饰的芳基化合物式I-V，和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物对丙型肝炎病毒的NS3蛋白酶具有抑制作用。本发明还涉及一种药物组合物，其包含有式I-V的化合物，及一种或多种药学上可接受的盐、水合物，赋形剂或稀释剂。
发明详述
具体地说，本发明涉及一种抑制丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物具有式Ⅰ的结构：
其中：
a)R1是烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C6)环烷基；
c)R2是烷基、环烷基或(C1-4)烷基–(C3-C7)环烷基；
d)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，-O-(C1-4)烷基，-S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和-N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的。优选为取代的噻唑基，更优选为：
e)Y是H,F,Cl,Br,或(C1-6)烷基；
f)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
g)n＝1-10；
h)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
本发明的另一方面在于提供一种式II的化合物：
其中：
a)Y是H，F，Cl，Br或(C1-C6)烷基；
b)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
c)R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；
d)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，-O-(C1-4)烷基，-S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和-N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的。优选为取代的噻唑基，更优选为：
e)n＝1-10；
f)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
本发明的另一方面在于提供一种式III的化合物：
其中：
a)Ra是烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-3)烷基-杂环。所述杂环是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子；其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选自单-，二-或三取代的，其取代基选自-F,-Cl,-Br，-OH，(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选地用一个或多个卤素取代；
b)Y是H，F，Cl，Br或(C1-6)烷基；
c)Z是CH或N；
d)A是CH或N；
e)R1是烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C6)环烷基(C3-6)；
f)R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；
g)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
h)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的。优选为取代的噻唑基，更优选为：
i)n＝1-10；
j)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
本发明的另一方面在于提供一种式IV的化合物：
其中：
a)Ra是烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-3)烷基-杂环。所述杂环是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子；其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选自单-，二-或三取代的，其取代基选自-F,-Cl,-Br，-OH，(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选地用一个或多个卤素取代；
b)Y是H，F，Cl，Br或(C1-6)烷基；
c)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
d)Z是CH或N；
e)A是CH或N；
f)R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；
g)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的。优选为取代的噻唑基，更优选为：
h)n＝1-10；
i)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
本发明的另一方面在于提供一种式V的化合物：
其中：
a)Y是H，F，Cl，Br或(C1-6)烷基；
b)Z是CH或N；
c)A是CH或N；
d)Rc和Rd各自独立地为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基，或Rc和Rd可以与其联接的N原子一起环合形成(C4-7)杂环，其含有0或1个附加的N，O，或S原子；
e)Ra是烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-3)烷基-杂环。所述杂环是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子；其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选自单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素(F,Cl,Br)，-OH，(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选地用一个或多个卤素取代；
f)R1是烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C6)环烷基(C3-6)；
g)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的。优选为取代的噻唑基，更优选为：
h)n＝1-10；
i)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，其含有式I-V的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体和/或佐剂。
本发明还涉及使用上述化合物作为治疗的活性物质，及其用于治疗哺乳动物中发生的与丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病药物的制备。
本发明还涉及一种治疗丙型肝炎病毒(HCV)相关疾病的方法，其特征在于，其包括一种药物组合物的施用，该组合物包含治疗上有效量的本发明化合物。
本发明还涉及治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的方法。所述方法包括提供式I-V的化合物，作为一个单一的活性剂和/或在联合疗法中与其他HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或更多的其他治疗剂使用。
本发明还涉及化合物的合成方法和在制备本发明化合物的过程中获得的新颖的关键中间体。
本发明提供了一种化合物，其具有很强NS3蛋白酶抑制作用或有改进的药代动力学特性，这些特性包括增强在含水或脂质环境的溶解性，提高口服生物利用度或口服活性。
发明描述
本发明中，单独或组合使用的术语“烷基”是指含1～20个碳原子的直链或支链的烷基。在某些实施例中，所述的烷基包含1～10个碳原子。在进一步的实施例中，所述的烷基包含1～6个碳原子。如本文所定义，烷基可以任选被取代。烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，辛基，及类似物。本发明中，单独或组合使用的术语“亚烷基”，是指修饰在两个或更多个位点的直链或支链不饱和脂肪族基团，如已稀基(-CH＝CH-)。除非另有规定，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
本发明所用的术语“环烷基”，其单独或组合使用，是指饱和或部分饱和的单环，二环或三环烷基，其特征在于，每一个环状部分含有3至12个碳原子的环部件且可任选自苯并环状物，苯并环状物可任选被取代。在某些实施例中，所述的环烷基含有5至7个碳原子。这样的环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢萘基，二氢化茚基，八氢萘基，2,3-二氢-1H-茚基，金刚烷基等。本文所述的“双环”和“三环”是指包括稠环，如十氢化萘、八氢化萘，以及饱和或部分不饱和型的多环(多中心)。后一种类型的异构体的例子一般为，双环[1,1,1]戊烷，樟脑，金刚烷，和二环[3,2,1]辛烷。
本发明所用的术语“杂环”包括所列举的例子，但不限于Leo A.Paquette教授在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)和The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(JohnWiley&Sons,New York,1950to present)这两篇文中描述的杂环。在本发明的一个特定的实施例中，“杂环”包括一个如本文所定义的“碳环”，其特征在于，一个或多个(例如1，2，3，或4)碳原子被杂原子(如O，N，或S)所取代。
本发明所用的术语“治疗上可接受的盐”，指的是盐或两性离子形式的化合物，本文所公开的是水或油溶性或可分散的治疗学上可接受的化合物。盐可以通过化合物最终的分离和纯化，或分别由相应化合物的游离碱与合适的酸反应制备。用于制备治疗上可接受的盐的这些酸包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，和磷酸，以及有机酸，如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。盐也可以由化合物与一种碱金属或碱土金属离子(如钠)，碱土金属(如镁和钙)，NH3和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)及其类似物等作用而形成。为符合治疗应用，本发明中化合物活性成分的盐通常是生理上可接受的，也就是说，它们源于生理上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理上可接受的酸或碱的盐也可找到用途，比如用于制备或纯化生理上可接受的化合物。所有的盐，无论是不是来源于生理上可接受的酸或碱，均在本发明的范围之内。
本发明中所用术语“联合治疗”是指用两种或多种治疗剂的给药，以治疗本发明公开中所描述的状态或疾病。这种给药包括这些治疗剂的同时联合给药，如具有固定比例活性成分的单个或者多个胶囊，或多个单一活性成分的胶囊。此外，这种给药还包括以顺序的方式使用的每类治疗剂。在这两种情况下，治疗方案将对药物组合在治疗本文所述的状况或病症时提供了有益的效果。
本发明中适合于口服给药的剂型将以离散的单元描述，如含有预定量活性成分的胶囊剂、散剂或片剂，粉末或颗粒，水性或非含水液体的溶液或悬浮液，或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
虽然活性成分可单独给药，但优选其作为药物制剂给药。本发明的化合物与常规的载体和赋形剂配制。片剂包含赋形剂，助流剂，填充剂，粘合剂等。赋形剂包括抗坏血酸及其它抗氧化剂，碳水化合物，如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基、硬脂酸及类似物。该制剂的pH值的范围为2～11，通常范围为7～10。
该制剂可作为口服制剂，包括片剂，胶囊，以及由明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的软的、密封胶囊。片剂可任选与一种或多种辅助成分通过压制或模印而成。压制片剂，是活性成分以自由流动的形式，如粉末或颗粒，任选与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂混合，在合适的机器通过压缩制备得。模印片剂，是将润湿的粉末状活性成分和一种惰性液体稀释剂混合，通过合适的机器模型塑制成型。片剂可任选被包衣或刻痕，任选制成活性成分的缓释或控释制剂。所有口服给药的制剂应符合给药的剂量。推入适配胶囊中的活性成分与填料混合，这些填料包括乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，也可以添加稳定剂。糖衣丸芯中所提供与适当的涂层。为了这个目的，可使用浓的糖溶液，任选含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波姆凝胶，聚乙二醇，和/或二氧化钛，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
本发明所述的乳剂的油相，由已知成分通过一定方式构成。虽然仅包含一种乳化剂(否则称为作为乳化剂)，优选包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂的组合。另一优选是同时包括油和脂肪的组合。带或不带稳定剂的乳化剂组合形成所谓的乳化蜡，蜡和油、脂肪组合形成所谓的乳化软膏基质，形成了油性分散相的霜状配方。
本发明使用的制剂乳化剂和乳液稳定剂包括60,80，鲸蜡硬脂醇，苄醇，肉豆蔻醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
对制剂中油或脂肪的选取是基于希望获得的产品性质。膏状优选应为不油腻，非染色的可洗产品，并具有合适的稠度以避免从管或其他容器泄漏。可使用直链或支链的一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，2-乙基己基棕榈酸酯或支链的共混物酯即Crodamol CAP，其中最后三种是优选的酯。这些可单独或组合使用，取决于所要求的特性。熔点高的脂类，如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油，可作为替代使用。
口服使用的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土；或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明所述的水悬浮液混合物，是由活性材料和适合用于制作水悬浮液的赋形剂所组成。这种赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或润湿剂，如一种天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧的缩合产物与脂肪酸(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(如十七碳乙烯氧基乙醇)，环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)偏酯的缩合产物。水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂，如蔗糖或糖精。
该组合物的形式包括：油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂，并可能含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该制剂可存在于单一剂量或多剂量的容器中。油悬浮液可以将活性成分悬浮在植物油中配制而成，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或一种矿物油(如液体石蜡)。口服悬浮液可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。增甜剂，如上文所提及的，可以添加矫味剂使以口服制剂提升口感。这些组合物可以加入一种抗氧化剂保存，如抗坏血酸。
通过加入水使活性成分和分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合，使本发明的分散粉末和颗粒更好地制备成水性悬浮液。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂为上文公开所述。也可以加入额外的赋形剂，如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳状液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或它们的混合物。适用的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可与增甜剂合用配制，如甘油，山梨糖醇或蔗糖。制剂中也可含有缓和剂，防腐剂，调味剂或着色剂。
本发明所述的化合物可以被制成活性成分可控制释放的制剂，使用药次数得以减少，或使活性成分的药代动力学或毒性得到改善。因此，本发明还提供了包括一种或多种本发明所述化合物的缓释或控释的组合物。
在特定的实施方式中，本发明的制剂为一天一次或一天两次口服给药。化合物的口服给药剂量为每天0.01～100毫克/千克(体重)。更典型地，每天约0.05～20毫克/千克(体重)。例如，为约70公斤体重的成年人每天的候选剂量范围为1～1000毫克，优选为50～600毫克，并可采取单剂量或多剂量的形式。
优选的式I化合物的结构如下：
其中：Y是H，F，Cl，Br或(C1-C6)烷基；R2是烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
优选的式II化合物的结构如下：
其中：Y是H，F，Cl，Br或(C1-C6)烷基；R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
优选的式III化合物的结构如下：
其中：虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
优选的式IV化合物的结构如下：
其中：虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
优选的式V化合物的结构如下：
其中：Y是H；R1是叔丁基；R3是苯基；Z是CH；虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。Rc和Rd各自独立地为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基，或Rc和Rd可以与其联接的N原子一起环合形成(C4-7)杂环，其含有0或1个附加的N，O，或S原子。
通常情况下，本发明的化合物的分子量约为800～3,000Da；在本发明的一个具体实施例中，化合物的分子量小于2,000Da；在本发明的另一具体实施例中，化合物的分子量为小于1,200Da。
化合物的合成方法
本发明还包括式I-V化合物的制备。本发明的化合物可以使用已知的起始原料，试剂和常规的合成方法，根据下面的反应方案和实施例制备。所举出的例子只是为说明本发明与实践。需要理解的是，其目的不是用于限制本发明的范围。相反，本发明意在覆盖可被包括在本发明范围之内的所有替换、修改和等同物。
式I的化合物的合成方法如下所示：
市售脯氨酸作为起始材料，偶和反应得到二肽。在获得三肽后，乙基酯在碱性水溶液条件下水解。最后引进喹啉基团。
制备大环式II化合物的普遍方法如下所示：
制备作为HCV蛋白酶抑制剂的大环化合物通过Ru衍生物(Grubb’scatalyst)作为催化剂反应获得。
式III-V的化合物的合成可以如下所示：
制备作为HCV蛋白酶抑制剂的磺酰胺化合物通过三肽氨基酸，CDI偶和反应获得。
具体实施方式
下文和实施例中描述了普遍的示例性方法。下列过程中的每一个的产品可任选分离，分隔和/或纯化，在随后的过程中使用。
本发明提供了一些本发明化合物的制备方法，如文中给出的实施例。给出这些方法的目的是说明制备方法的本质，而不意在限制适用方法的范围。某些本发明的化合物可作为制备本发明其它化合物的中间体使用。
三肽中间体A的制备：
将(1R，2S)-1-N-Boc-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯化合物(3.0g,13.8mmol)溶解到无水DCM(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL),将反应置于室温下搅拌过夜。将溶剂用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，混合物加入甲苯用油泵除去多余的三氟乙酸，反复三次后得到粗产品(3.3g)。
在装有粗品胺(13.8mmol)的250mL圆底瓶中加入50mL二氯甲烷。在室温下加入N-t-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(2.8g，14.8mmol)，HATU(6.72g,17.2mmol)和TEA(3.5g,34.4mmol)。室温下搅拌反应过夜。反应完全后浓缩除去溶剂二氯甲烷，在反应瓶中加入饱和食盐水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，水相反复三次，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩，残余物通柱层析纯化得白色固体的耦合的二肽的产物(2.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71-5.80(m,1H),5.30(d,J＝16.0Hz,1H),5.14(d,J＝12.0Hz,1H),4.53(s,1H),4.39(s,1H),4.12-4.21(m,2H),3.21-3.25(m,1H),2.53(s,2H),2.09(s,1H),1.91(s,1H),1.39-1.47(m,11H),1.24(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,3H).
室温下二肽(2.7g,11.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(10mL)后，将反应在室温下搅拌反应12小时。将溶剂浓缩除去，加入甲苯(5mL)浓缩除去多余的三氟乙酸，反复三次后得粗产品二肽胺(3.2g)。
将粗品二肽胺化合物(3.2g,8.2mmol)溶解到无水DCM(30mL)中，在室温下加入化合物6(2.3g,9.84mmol),HATU(4.8g,12.3mmol)和TEA(1.7g,16.4mmol)后室温下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂后加入饱和食盐水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取水相三次，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物通柱层析纯化得到白色固体的耦合的三肽(2.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),6.54(s,1H),5.62-5.66(m,1H),5.06-5.23(m,3H),4.32(s,2H),4.00-4.12(m,3H),2.65(s,1H),3.54(s,1H),2.70(s,2H),1.85-2.08(m,3H),1.38(s,9H),1.15(s,3H),0.93(s,9H)。
将三肽化合物(2.2g,4.6mmol)溶解于THF:H2O:EtOH＝4:2:1(21mL)混合溶剂中，在室温条件下加入LiOH(552mg,23.0mmol)搅拌过夜。反应完全后除去有机溶剂，加入少量水和乙酸乙酯萃取除去没有参与反应的杂质，反复三次，水相用3％的稀盐酸调节pH＝4-5，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，水相反复三次后有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得三肽中间体A(1.5g,72.4％)。
1H NMR(400MHz,400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.52(s,1H),6.53(d,J＝12.0Hz,1H),5.67-5.73(m,1H),5.04-5.20(m,3H),4.02-4.33(m,3H),3.66(d,J＝8.0Hz,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),1.91-2.04(m,3H),1.53(s,1H),1.38(s,9H),1.25(m,1H),0.93(s,9H)。
大环三肽中间体B的制备：
在0℃下，β-羟基脯氨酸(20g，86.6mmol)，(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(17g，95.2mmol)和二异丙基乙基胺(43.1mL，242mmol)的二氯甲烷中加入HATU(40.7g，104.4mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌12小时。乙酸乙酯(500mL)和3％的氯化锂水溶液(500mL)中加入到混合物中，搅拌30分钟，分离有机层。用3％的氯化锂水溶液(300毫升)，盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到白色固体的耦合的二肽的产物(18.5g，60％)。
LC/MS＝355.5(M++1)。
用4N盐酸的二恶烷(80mL)处理二氯甲烷(300mL)中的二肽溶液，在室温下反应2小时，并浓缩至干得到粗胺。粗胺和酸(14.2g，52.3mmol)用二氯甲烷(400mL)溶解。向反应混合物中加入HATU(22.4g，58mmol)和二异丙基乙基胺(26.7mL，150mmol)，室温下搅拌4小时。乙酸乙酯(500mL)和3％氯化锂水溶液(500mL)搅拌加入到混合物中。用3％氯化锂水溶液(300mL)，盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到白色固体的耦合的三肽的产物(17.6g，68％)。
LC/MS＝508.6(M++1)。
三肽中间体(5.0g，9.8mmol)溶解于二氯甲烷(980mL)中，用氮气脱氧20分钟。加入Grubb’s G1催化剂(400mg，0.49mmol)再脱氧20分钟。将混合物加热至45℃反应3小时，冷却至室温。浓缩后，粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体大环三肽(3.7g，70％)。
LC/MS＝480.2(M++1)。
三肽中间体(3.7g，7.7mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，加入对溴苯磺酰氯(2.0g，7.9mmol)，DABCO(1.3g，11.6mmol)。混合物室温反应13小。浓缩后，粗产物用硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体大环三肽中间体B(4.3g，80％)。
LC/MS＝680.2(M++1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,400MHz):δ＝7.81(d,J＝12.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,1H),5.45-5.52(m,2H),5.17-5.29(m,3H),4.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(s,1H),4.20-4.23(m,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),3.61(s,3H),2.63(d,J＝16.0Hz,1H),1.92-2.11(m,6H),1.36-1.66(m,14H),1.23-1.27(m,3H)。
三肽中间体C的制备：
胺(1.7g，6.2mmol)和酸(1.3g，5.65mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解。向反应混合物中加入HATU(2.42g，6.21mmol)和TEA(1.64g，11.3mmol)，室温下搅拌12小时。乙酸乙酯(60mL)和3％氯化锂水溶液(60mL)搅拌加入到混合物中。用3％氯化锂水溶液(150mL)，盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到黄色油状物的三肽的产物(707mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(s,9H),1.15(t,3H),1.36(s,9H),1.80(m,1H),2.00-2.13(m,2H),2.37-2.51(m,2H),3.53(d,1H),3.98(d,1H),4.07(m,2H),4.43(s,1H),4.59(t,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),5.21(d,J＝16Hz,1H),5.27(s,1H),5.64-5.73(m,1H),8.06(s,1H)。
将三肽溶于二氯甲烷中(5mL)后，向该溶液中加入5mL的三氟乙酸，室温下搅拌过夜，减压除去二氯甲烷后，用油泵将多余的三氟乙酸进一步出去后，得到的黄色油状物未进一步处理，直接用于下一步反应。
将上一步的酸化合物溶于7mL的二氯甲烷中后，向该反应液中依次加入胺化合物(141mg,1.98mmol)、HATU(752mg,1.98mmol)后，滴加三乙胺(333mg,3.3mmol),室温下反应过夜，将反应液浓缩后得到的残留物中加入20mL的水，乙酸乙酯萃取水相(20ml x3)，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后，柱层析分离得到淡黄色固体化合物(360mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(s,9H),1.21(t,3H),1.28(s,1H),1.40-1.43(m,1H),1.85(m,3H),1.96-1.99(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.41(d,J＝16Hz,2H),2.60-2.66(m,1H),2.89-2.94(t,1H),3.0-3.03(d,J＝12Hz,1H),.38-3.51(m,4H),4.14(m,2H),4.36-4.41(m,2H),4.73(t,1H),5.11(d,J＝12Hz,1H),5.27(d,J＝20Hz,1H),5.75(m,1H),8.03(s,1H)。
将乙基酯(340mg，0.71mmol)溶解于7mL THF:MeOH:H2O(4：1：2)的溶剂中后，向反应液中加入LiOH(81mg,0.85mmol)后，室温下搅拌过夜，TLC追踪反应完全，将反应液浓缩除去有机溶剂后，用1N HCl调节水相pH至2-3后，水相用乙酸乙酯萃取(20ml x3)，无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩得到白色泡沫状固体三肽中间体C(260mg,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.0(s,9H),1.27(s,2H),1.47-1.50(m,1H),1.86(m,3H),1.96(m,2H),2.09-2.20(m,2H),2.38-2.49(m,2H),2.91(m,2H),3.36-3.56(m,4H),4.27(d,J＝12Hz,1H),4.45(s,1H),4.63(t,1H),5.13(d,J＝8Hz,1H),5.26(d,J＝16Hz,1H),5.71-5.80(m,1H),8.08(s,1H)。
聚乙二醇喹啉中间体1a的制备：
步骤1：喹啉(48g，191mmol)搅拌悬浮于POCl3(90mL)中，加热到90～100℃反应。体系温度上升到98℃时，原料完全溶解，20分钟后HPLC显示原料反应完毕；反应体系降温到室温，并将反应液倒入冰中淬灭，有大量白色固体析出，过滤，烘干，得到白色粉末状固体49g，收率95％，HPLC纯度99.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.53～8.54(d,1H,J＝2.4Hz),8.25～8.27(d,1H,J＝9.6Hz),8.17～8.19(m,2H),7.69～7.70(m,3H),7.49～7.52(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝2.4Hz),4.17(s,3H)。
步骤2：带N2保护和磁力搅拌的1L的烧瓶中加入上述得到的粗产物(62g，0.23mol)，室温下加入BBr3的DCM溶液(110mL溶解于350mL DCM)，原料悬浮在溶液中。HPLC监控反应历程，室温下反应5天后，原料<1％，反应进入后处理，将反应液倒入冰水中，大量的固体析出，过滤，DCM(200mL)洗涤，200mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100mL丙酮洗涤，烘干得到53g固体，收率90％，纯度>98％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.3(s,1H),8.30(m,3H),8.13～8.21(m,3H),7.63～7.66(m,3H),7.58～7.59(d,2H,J＝2.4Hz),7.43～7.46(dd,1H,J1＝10,J2＝2Hz)。
步骤3：带N2保护和磁力搅拌的500mL的三口瓶中加入二缩三乙二醇单甲醚30g(0.18mol)，TEA52.25g(0.54mol)，DCM350mL，磁力搅拌，冰水浴条件下降温至0～5℃以下。分三批加入TsCl(52.25g，0.27mol)，磁力搅拌下反应5h，HPLC显示其反应液中还有TsCl，反应进入后处理。减压将反应液旋干，并将所的残留物倒入200mL饱和碳酸氢钠中，EtOAc(3x100mL)萃取，合并有机相，100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，100mL水洗涤，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得到淡黄色粘稠状液体二缩三乙二醇对甲苯磺酸酯54g，收率95％，不纯化直接用于下一步反应；250mL的三口烧瓶中加入二缩三乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯15g(0.047mol),喹啉10g(0.039mol)，碳酸钾16g，DMF100mL，磁力搅拌下油浴加热到80℃；HPLC监控反应历程。冷却反应体系到室温，将反应液倒入300mL水中，100mLx3的MTBE萃取，合并有机相，100mL饱和碳酸氢钠洗，100mL水洗，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压旋干得到粘稠状淡黄色液体，冷却后与白色固体析出，加入50mL PE磁力搅拌打浆2h，过滤得到4g固体喹啉中间体1a(收率51％)。
LC/MS＝424(M+Na+)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.11～8.14(m,3H),7.83(s,1H),7.49～7.56(m,4H),7.30～7.33(dd,1H,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz),4.33～4.36(t,2H,J＝5.2Hz),3.96～9.99(t,2H,J＝4.8Hz),3.78～3.81(m,2H),3.72～3.74(m,2H),3.68～3.70(m,4H),3.56～3.58(t,2H,J＝4.8Hz),3.44(s,3H)。
聚乙二醇喹啉中间体1b的制备：
步骤1：在100mL的三口瓶中加入三缩四乙二醇单甲醚5g(24mmol)，TEA7.3g(72mmol)，DCM50mL，磁力搅拌，冰水浴条件下降温至0～5℃以下。分三批加入TsCl6.86g(36mmol)，磁力搅拌下反应5h。减压将反应液旋干，并将所的残留物倒入100mL饱和碳酸氢钠中，乙酸乙酯萃取(50mL X3)，合并有机相，50mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，50mL水洗涤，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干得到淡黄色粘稠状液体8g，收率92％，所得产品不需要进一步纯化进入下一步反应。
步骤2：在100mL的三口烧瓶中加入三缩四乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯8g(0.025mol),喹啉5.5g(0.021mol)，碳酸钾8.7g，DMF50mL，磁力搅拌下油浴加热到85℃。HPLC监控反应历程，过夜后，喹啉<1％。冷却反应体系到室温，将反应液倒入300mL水中，100mLx3的MTBE萃取，合并有机相，100mL饱和碳酸氢钠洗，100mL水洗，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粘稠状淡黄色液体。柱层析分离出产品(Hexane:EtOAc＝2:1洗脱杂质，EtOAc:MeOH＝20:1洗脱产品)，减压旋干溶剂得到无色透明粘稠状液体5.7g，纯度98.9％by HPLC，收率61％。
LC/MS＝468.1(M++Na)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.09～8.13(m,3H),7.81(s,1H),7.45～7.54(m,4H),7.28～7.31(dd，1H,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz),4.31～4.33(t,2H,J＝4.8Hz),3.94～3.97(m,2H),3.75～3.78(m,2H),3.63～3.72(m,10H),3.54～3.55(t,2H,J＝4.8Hz),3.37(s,3H)。
聚乙二醇喹啉中间体1c的制备：
步骤1：在100mL的三口烧瓶中加入四缩五乙二醇单甲醚5g(24mmol)，TEA7.3g(72mmol)，DCM50mL，磁力搅拌，冰盐水浴下冷却反应体系到0～5℃；分三批加入TsCl(6.86g，36mmol)，控制温度<5℃，磁力搅拌搅拌1h后，HPLC监控反应，升温到室温下反应4h后，HPLC显示其反应体系中还有TsCl的存在，反应进入后处理。减压旋干反应体系中的溶剂，所的残留物倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，50mLX3的EtOAc萃取，合并有机相，50mL饱和碳酸氢钠洗涤，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到7g淡黄色粘稠状液体，收率72％，所得产品不需要进一步纯化进入下一步反应。
步骤2：在100mL的三口烧瓶中加入四缩五乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯6g(14.7mmol),喹啉3.8g(14.7mmol)，碳酸钾6g，DMF50mL，磁力搅拌下油浴加热到85℃。反应过夜，冷却至室温，反应液倒入300mL水中，100mLx3的MTBE萃取，合并有机相，100mL饱和碳酸氢钠洗，100mL水洗，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粘稠状淡黄色液体。柱层析分离出产品(Hecane:EtOAc＝2：1洗脱杂质，EA:MeOH＝10:1洗脱产品)，减压旋干溶剂得到无色透明粘稠状液体4.8g，纯度99％by HPLC，收率67％；核磁和MS显示含有少量四缩五乙二醇单甲醚的衍生物。LC/MS＝512.2(M++Na)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.11～8.14(m,3H),7.83(s,1H),7.46～7.56(m,4H),7.30～7.33(dd，1H,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz),4.33～4.35(t,2H,J＝4.8),3.96～3.98(t,2H,J＝4.8),3.63～3.84(m,16H),3.38(s,3H)。
聚乙二醇喹啉中间体1d的制备：
步骤1：在100mL的三口烧瓶中加入五缩六乙二醇单甲醚7g(28mmol)，TEA7.3g(72mmol)，DCM50mL，磁力搅拌，冰盐水浴下冷却反应体系到0～5℃；分三批加入TsCl6.86g(36mmol)，控制温度<5℃，磁力搅拌搅拌1h后，HPLC监控反应，升温到室温下反应4h后，HPLC显示其反应体系中还有TsCl的存在，反应进入后处理；减压旋干反应体系中的溶剂，所的残留物倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中，50mLx3的EtOAc萃取，合并有机相，50mL饱和碳酸氢钠洗涤，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到7.5g淡黄色粘稠状液体，收率61％，所得产品不需要进一步纯化进入下一步反应。
步骤2：在100mL的三口烧瓶中加入五缩六乙二醇单甲醚对甲苯磺酸酯6g(13.3mmol),喹啉4.2g(11.1mmol)，碳酸钾5.4g，DMF50mL，磁力搅拌下油浴加热到85℃；反应过夜，冷却至室温，反应液倒入300mL水中，100mLx3的MTBE萃取，合并有机相，100mL饱和碳酸氢钠洗，100mL水洗，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粘稠状淡黄色液体。柱层析分离出产品(PE:EA＝2：1洗脱杂质，EA:MeOH＝10:1洗脱产品)，减压旋干溶剂得到无色透明粘稠状液体4.5g，纯度98.7％by HPLC，收率76％。LC/MS＝556.2(M++Na)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.16～8.21(m,4H),7.87(s,1H),7.62～7.63(m,3H),7.45～7.47(dd，1H,J1＝9.6Hz,J2＝0.8Hz),4.46(t,2H,J＝4.8),3.97～3.99(t,2H,J＝4.0),3.69～3.76(m,4H),3.63～3.68(m,14H),3.53～3.56(m,2H),3.38(s,3H)。
聚乙二醇喹啉中间体2a的制备：
步骤1：将已知苯酚化合物(5.0g,14.3mmol)缓慢加入到POCl3(15mL)的圆底烧瓶中，室温搅拌15分钟稳定后移到120℃的油浴中加热回流三小时，反应完成后缓慢倒入冰水浴中搅拌直到大量固体产生，过滤浓缩除水得产品(4.2g,80％).
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.80-7.85(m,2H),7.48(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),3.90-3.96(m,1H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)。
步骤2：上一步产品(0.3g，0.9mmol)溶解在DCM(10mL)。在室温下将BBr3(2.2g,9mmol)缓慢滴加到反应悬浮液中。反应在室温下搅拌10-20分钟后移到50℃的油浴中加热回流搅拌过夜，反应完成后浓缩除去DCM和大量BBr3,加入少量EA(20mL)后过滤，固体用饱和NaHCO3溶液清洗，烘干得到产物(160mg)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝7.80-7.85(m,2H),7.48(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),3.90-3.96(m,1H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)。
步骤3：在上一步产品(150mg,0.47mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸酯化合物(230mg,0.56mmol)和K2CO3(324mg,2.4mmol)后，将反应移到80℃的油浴中加热搅拌3小时，TLC检测反应完全后冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)和EA(10mL)萃取，水相萃取三次，有机相用食盐水洗两次后浓缩，残余物采用硅胶柱层析分离纯化的聚乙二醇喹啉中间体2a产物(170mg,62％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.03(s,1H),7.94-7.99(m,1H),7.57(s,1H)7.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.33-4.35(m,2H),3.91-3.99(m,3H),3.75-3.78(m,2H),3.54-3.67(m,12H),3.47-3.50(m,2H),3.32(s,3H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)。
聚乙二醇喹啉中间体2b的制备：
已知苯酚化合物(200mg,0.57mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸酯(217mg,0.68mmol)和K2CO3(786mg,5.7mmol)。将反应移到80℃的油浴中加热搅拌3小时，TLC检测反应完全后冷却至室温，加入饱和食盐水(10mL)和EA(10mL)萃取，水相萃取三次，有机相用食盐水洗两次后浓缩，残余物采用硅胶柱层析分离纯化的聚乙二醇喹啉中间体2b产物(186mg,67.3％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.07-8.10(m,2H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.42(m,2H),3.94-4.02(m,3H),3.78-3.80(m,2H),3.62-3.69(m,4H),3.51-3.53(m,2H),3.34(s,3H),1.34(s,3H),1.33(s,3H)。
实施例1：化合物1的制备
三肽中间体A(498.5mg，1.1mmol)溶解于DMSO(6mL)后，向该反应中加入叔丁醇钾(953mg，8.5mmol),室温下搅拌2h后，加入喹啉中间体2a(850mg，1.87mmol),室温搅拌过夜，用冰醋酸调节上述反应至pH＝2-3，加入乙酸乙酯(40ml)于上述溶液中，有机相用水(3mL)洗涤3次后，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析分离得到黄色固体化合物1(672mg，60％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.87-5.94(m,1H),5.38(s,1H),5.24-5.31(m,2H),5.14(d,J＝12.0Hz,1H),4.53(s,1H),4.28(s,2H),4.21(d,J＝16.0Hz,1H),3.86(s,2H),3.79(s,2H),3.54-3.69(m,12H),3.57(s,2H),3.29(s,3H),2.64-2.68(m,1H),2.48(s,1H),2.21-2.27(m,1H),1.65-1.69(m,1H),0.84-1.32(m,30H).LC/MS＝1005.5(M++1)。
实施例2：化合物2的制备
步骤1：实施例1得到化合物1(161mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷溶液(2mL)，用TFA(2mL)处理。蒸发溶剂，粗产物与甲苯(3×5mL)共沸，得到粗胺。
步骤2：向二氯甲烷的胺溶液(5mL))和5％碳酸氢钠水溶液(5mL)中的两相溶液中加入碳酸酯(36.3mg，0.16mmol)。取二氯甲烷层并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到黄色固体的化合物2(97mg,60％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.29-8.31(m,1H),7.84(s,1H),7.64-7.70(m,2H),5.78(s,1H),),5.90-5.99(m,1H),5.44(s,1H),5.28-5.34(m,2H),4.73-4.77(m,1H),4.54-4.63(m,3H),4.43-4.46(m,1H),4.05-4015(m,3H),3.99-4.01(m,2H),3.77-3.79(m,2H),3.61-3.70(m,10H),3.51-3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.77-2.83(m,1H),2.59-2.67(m,1H),1.91-2.00(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.62-1.73(m,3H),1.61-1.65(m,1H),1.32-1.45(m,9H),1.21-1.27(m,3H),1.00-1.08(m,10H),0.33-0.39(m,2H).
LC/MS＝1017.4(M++1)。
实施例3：化合物3的制备
化合物3通过化合物1所述的方法制备，以喹啉中间体1c为起始原料。三肽中间体A(764mg，1.7mmol)溶解于DMSO(6mL)后，向该反应中加入叔丁醇钾(953mg，8.5mmol),室温下搅拌2h后，加入喹啉中间体1c(850mg，1.87mmol),室温搅拌过夜，用冰醋酸调节上述反应至pH＝2-3，加入乙酸乙酯(40ml)于上述溶液中，有机相用水(3mL)洗涤3次后，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析分离得化合物3(430mg,27％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.04(s,9H),1.31(s,9H),1.46(d,2H),1.71(m,1H),2.00(d,1H),2.25(m,1H),2.51(m,1H),2.71(m,1H),3.35(m,3H),3.51(m,2H),3.55-3.66(m,10H),3.70(t,2H),3.75(t,2H),3.94(t,2H),4.29(t,2H),4.39-4.7(m,2H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),5.28(d,J＝7.0Hz,1H),5.54(s,1H)5.81-5.94(m,1H),7.10-7.12(d,1H),7.26(s,1H),7.40(s,1H),7.50-7.58(m,3H),7.93-8.12(m,3H)。
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ21.94,25.66,27.34,27.54,33.61,34.27,34.57,53.82,57.74,59.23,59.51,60.14,67.46,69.21,69.80,69.99,70.02,70.05,70.10,70.34,71.47,76.90,79.09,98.76,106.62,115.16,116.01,118.13,123.16,127.61,127.68128.44,129.32,134.59,139.62,150.42,156.56,159.79,160.73,160.86,171.98,173.03。
LC/MS＝907.5(M++1)。
实施例4：化合物4的制备
在25ml的单口瓶中，将化合物3(430mg,0.476mmol)溶解于THF(8ml)中，向反应液中加入CDI(100mg,0.62mmol)，反应液加热回流1h后，冷却至室温，依次加入环丙磺酰胺(85mg,0.714mmol)、DBU(94mg,0.62mmol)后，室温搅拌过夜，将反应液浓缩后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10ml)萃取水相3次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后，柱层析分离，得到白色固体4(44mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.93-0.99(d,13H),1.2(s,9H),1.47(s,2H),1.75(s,1H),2.22(s,1H),2.43(s,1H),2.75(s,1H),3.35(s,3H),3.53(s,2H),3.62-3.77(m,14H),3.96(s,2H),4.10(d,1H),4.31(m,3H),4.60(m,2H),5.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(d,J＝16.0Hz,1H),5.56(s,1H),5.74-5.83(m,1H),7.14(d,1H),7.28(s,1H),7.42(s,1H),7.56-7.58(d,3H),8.10-8.16(m,3H)。
LC/MS＝1010.5(M++1)。
实施例5：化合物5的制备
化合物4(393.5mg，0.39mmol)，TsNHNH2(543mg，2.9mmol)和醋酸钠(478mg，5.8mmol)和DME(10mL)和水(2mL)混合，95℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，1N盐酸和水溶液调节pH为3。分离有机层与水层，水层用EtOAc(25mL)萃取。合并有机层，并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到固体化合物5(289mg，69％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.95-1.04(m,14H),1.20-1.27(m,12H),1.42-1.92(m,5H),2.14(s,1H),2.55-2.60(m,1H),2.84(s,1H),3.33(s,3H),3.51-3.75(m,16H),3.94(s,2H),4.09-4.25(m,2H),4.29(s,2H),4.65-4.68(m,1H),5.03(s,1H),5.59(s,1H),7.12-7.14(m,1H),7.27(s,1H),7.40(s,1H),7.54-7.56(m,3H),8.07-8.17(m,3H)。
LC/MS＝1012.5(M++1)。
实施例6：化合物6的制备
化合物6通过化合物1所述的方法制备，以喹啉中间体1a为起始原料。将三肽中间体A(150mg,0.33mmol)溶解到无水DMSO(5mL)中，加入t-BuOK(370mg,3.3mmol)后在室温下搅拌一小时，加入喹啉中间体1a(160mg,0.4mmol)后继续搅拌反应过夜。反应完成后加入3％稀盐酸调pH＝4-5，加入少量水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取，重复三次后有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过柱层析纯化得化合物6(120mg,44.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.07(s,9H),1.30(s,9H),1.46(d,J＝4.0Hz,2H),1.69(t,J＝8.0Hz,1H),2.12(d,J＝8.0Hz,1H),2.54(d,J＝6.0Hz1H),2.73-2.78(m,1H),3.36(s,3H),3.55(d,J＝4.0Hz,2H),3.65(d,J＝4.0Hz,2H),3.70(d,J＝4.0Hz,2H),3.76(d,J＝4.0Hz,2H),3.96(s,2H),4.12(d,J＝12.0Hz1H),4.26(d,J＝4.0Hz1H),4.32(s,2H),4.55-4.63(m,1H),5.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(d,J＝16.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.87-5.93(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.29(s,1H),7.42(s,1H),7.50-7.59(m,3H),8.07-8.15(m,3H)。
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ23.25,27.00,28.61,28.89,34.80,35.62,35.92,40.40,41.19,54.82,55.17,59.09,60.63,60.82,68.78,70.56,71.29,71.47,71.69,72.85,78.28,80.45,100.10,107.74,116.45,117.27,119.50,124.49,129.04,129.81,130.72,136.04,140.73,151.52,157.88,160.98,162.15,162.24,173.32,174.33。
实施例7：化合物7的制备
化合物7通过化合物4所述的方法制备。在化合物6(106mg,0.13mmol)的THF溶液中加入CDI(42.0mg,0.26mmol)后将混合物置于90℃的油浴中搅拌回流1小时。冷却后加入环丙基磺酰胺化合物(31.5mg,0.26mmol)和DBU(40mg,0.26mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应完成后加入少量食盐水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，反复三次。有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物采用TLC制备板纯化得化合物7(42mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.97-1.10(m,13H),1.23-1.27(m,1H),1.31(s,9H),1.42-1.48(m,1H),1.80-1.90(m,1H),2.19-2.41(m,2H),2.66-2.70(m,1H),2.93-3.01(m,1H),3.36(s,3H),3.53-3.55(m,2H),3.64-3.75(m,6H),3.93-3.96(m,2H),4.10-4.14(m,1H),4.28-4.30(m,3H),4.51-4.57(m,1H),5.13(d,J＝12.0Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),5.57(s,1H),5.72-5.81(m,1H),7.12(m,1H),7.26(s,1H),7.40(s,1H),7.51-7.59(m,3H),8.07-8.12(m,3H)。
实施例8：化合物8的制备
化合物8通过化合物5所述的方法制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.00-1.12(m,14H),1.23-1.31(m,13H),1.55-1.62(m,4H),2.30-2.36(m,1H),2.67(s,1H),3.30(s,1H),3.37(s,3H),3.56-3.76(m,8H),3.96(s,2H),4.12-4.15(m,1H),4.31(s,2H),4.56-4.59(m,1H),5.59(s,1H),7.14(m,1H),7.29(s,1H),7.43(s,1H),7.56-7.58(m,3H),8.08-8.13(m,3H)。
实施例9：化合物9的制备
化合物9通过化合物1所述的方法制备，以喹啉中间体1b为起始原料。将三肽中间体A(764mg，1.7mmol)溶解于DMSO(6mL)后，向该反应中加入叔丁醇钾(952mg，8.5mmol)。室温下搅拌2h后，加入喹啉中间体1b(850mg，1.87mmol),室温搅拌过夜。用冰醋酸调节上述反应至pH＝2-3,加入乙酸乙酯(40mL)于上述溶液中，有机相用水(30mL)洗涤3次后，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析分离得化合物9(468mg,58％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.07(s,9H),1.31(s,9H),1.43(s,2H),1.71(t,1H),2.22(d,1H),2.49(m,1H),2.72(m,1H),3.34(s,3H),3.52(m,2H),3.61-3.80(m,10H),3.95(s,2H),4.10(s,1H),4.30(d,3H),4.55(m,1H),5.1(d,J＝12.0Hz,1H),5.3(d,J＝7.4Hz1H),5.56(s,1H),5.87(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.41(s,1H),7.57(m,3H),8.07(m,3H)。
13C NMR(50MHz,CDCl3)δ21.96,26.61,27.23,27.51,33.70,34.27,34.54,39.03,53.43,53.80,57.70,59.18,59.52,67.47,69.23,69.92,70.11,70.18,70.19,70.38,71.53,76.92,79.11,98.78,106.49,115.15,116.09,118,16,123.14,12767,128.43,129.32,134.46,139.58,156.58,159.81,160.80,160.94,173.08。
实施例10：化合物10的制备
化合物10通过化合物4所述的方法制备。在化合物9(468mg,0.54mmol)的THF溶液中加入CDI(114.3mg,0.7mmol)。反应液加热回流1h后冷却至室温，依次加入环丙磺酰胺(97mg,0.7mmol)、DBU(107mg,0.7mmol)后，室温搅拌过夜，将反应液浓缩后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取水相3次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后，柱层析分离，得到白色固体10(210mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.07(s,13H),1.31(s,9H),1.46(m,1H),1.89(t,1H),2.27-2.35(m,2H),2.69(m,1H),2.97(m,1H),3.35(s,3H),3.52(t,2H),3.61-3.71(m,8H),3.76(t,2H),3.95(t,2H),4.11-4.14(m,1H),4.31(s,3H),4.56(m,2H),5.15(d,J＝12Hz,1H),5.33(d,J＝20Hz,1H),5.60(s,1H),5.77(m,1H),7.15(d,1H),7.30(s,1H),7.43(s,1H),7.53-7.59(m,3H),8.07-8.14(m,3H)。
实施例11：化合物11的制备
化合物11通过化合物5所述的方法制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.91-1.07(m,14H),1.22-1.30(m,13H),1.54-1.61(m,4H),2.29-2.35(m,1H),2.66(s,1H),2.99(s,1H),3.33(s,3H),3.52-3.76(m,12H),3.95(s,2H),4.11-4.14(m,1H),4.31(s,2H),4.55-4.59(m,1H),5.59(s,1H),7.14(m,1H),7.29(s,1H),7.42(s,1H),7.55-7.57(m,3H),8.07-8.13(m,3H)。
实施例12：化合物12的制备
化合物12通过化合物1所述的方法制备，以喹啉中间体1d为起始原料。将三肽中间体A(200mg,0.44mmol)溶于5ml的DMSO中，慢慢搅拌，然后加入250mg的kotBu,室温条件下搅拌1h后加入1d(238mg,0.45mmol),反映过夜，加入5ml的水，用1m/lHCl调节pH＝2.5，然后用10ml×3EA萃取，合并有机相，然后无水硫酸钠干燥，然后用TLC(DCM:CH3OH＝15：1),得白色固体12(220mg,得率43％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.06(s,9H),1.31(s,9H),1.47(d,2H),1.70(s,1H),2.21(t,1H),2.48(t,1H),2.71(q,1H),3.51-3.75(m,23H),3.94(s,2H),4.09(d,1H),4.24-4.33(m,3H),4.53-4.64(m,1H),5.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.25(d,J＝16.0Hz,1H),5.51(s,1H),5.88(s,1H),7.10(q,1H),7.25(s,1H),7.39(s,1H),7.50-7.58(m,3H),8.07-8.14(m,3H).
13C NMR(50MHz,CD3OD)δ21.09,25.64,27.26,27.53,29.36,33.70,34.27,34.55,39.04,53.82,56.07,57.71,59.18,59.51,67.46,67.67,69.24,69.89,70.01,70.08,70.11,70.1870.38,71.52,76.89,79.09,98.75,106.56,107.88,115.15,116.06,116.87,118.16,120.33,123.14,124.73,127.29,127.68,128.44,128.58,129.32,134.54,139.60,150.40,159.75,160.80.
实施例13：化合物13的制备
化合物13通过化合物4所述的方法制备。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86～1.03(m,12H),1.18～1.42(m,13H),1.59(t,2H),1.90(s,1H),2.09(d,J＝8,1H),2.42(s,1H),2.60(s,1H),2.85(s,1H),3.33(s,3H),3.52(s,2H),3.63～3.76(m,16H),3.94(s,2H),4.07(d,J＝12,1H),4.31(t,3H),4.53(t,3H),5.09-5.40(m,4H),5.66-5.75(m,1H),6.98-7.08(m,2H),7.41-7.64(m,4H),7.93-8.01(m,3H).
实施例14：化合物14的制备
步骤1：将喹啉中间体1c(630mg,1.3mmol)溶解到冰乙酸(8mL)中后加入无水NaOAc(1.0g,13mmol),将反应置于130℃的油浴中加入搅拌回流12小时,用TLC监测,反应完全后浓缩除去大量的乙酸溶剂,在搅拌下滴加饱和NaHCO3水溶液,直到没有气泡产生,加入EA(30mL)萃取,水相反复萃取三次后用无水Na2SO4干燥后浓缩得到粗产品(630mg,96.9％).
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.78(m,2H),7.43-7.45(m,3H),7.17(s,1H),6.91-6.93(m,1H),6.51(s,1H),4.08-4.10(m,2H),3.79-3.81(m,2H),3.52-3.68(m,14H),3.44-3.46(m,2H),3.37(s,1H),3.26(s,3H)。
步骤2：将上一步粗产品(630mg,1.3mmol)溶解到无水DMF(8mL)后加入大环三肽中间体B，无水K2CO3(897mg,6.5mmol)。将反应置于80℃的油浴中加入搅拌回流12小时,用TLC监测,反应完全后加入饱和NaCl水溶液(30mL)和EA(50mL)萃取,水相反复萃取三次后用无水Na2SO4干燥有机相并浓缩，残余物用硅胶拌样采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1to50/1)得到产品(1.1g,产率90.8％).
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.01-8.08(m,3H),7.45-7.54(m,4H),7.11-7.15(m,1H),7.05(s,1H),5.51-5.58(m,1H),5.35-5.41(m,2H),5.22-5.27(m,1H),4.89-4.93(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.29-4.39(m,3H),4.05-4.09(m,1H),3.94-3.96(m,2H)3.62-3.75(m,17H),3.53-3.55(m,2H),3.37(s,3H),3.01-3.07(m,1H),2.37-2.43(m,1H),2.19-2.26(m,2H),1.66-1.70(m,1H),1.55-1.58(m,1H),1.26-1.42(m,16H)。
步骤3：将甲基酯化合物(1.1g,1.18mmol)溶解于THF:H2O:EtOH＝4:2:1(21mL)混合溶剂中，在室温条件下加入LiOH(142mg,5.9mmol)搅拌过夜。反应完全后除去有机溶剂，加入少量水(30mL)和EA(50mL)萃取除去没有参与反应的杂质，反复两次，水相用3％的稀盐酸调节PH＝4-5，加入EA(50mL)萃取，水相反复萃取三次后有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物14(910mg,84％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.38(d,J＝12.0Hz,1H),8.08-8.10(m,2H),7.71-7.74(m,3H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.34-7.37(m,1H),5.82(s,1H),5.60-5.67(m,1H),5.35-5.40(m,1H),4.70-4.74(m,1H),4.36-4.39(m,2H),4.06-4.10(m,2H),3.96-3.98(m,2H),3.60-3.74(m,14H),3.52-3.54(m,2H),3.35(s,3H),2.79-2.84(m,1H),2.61-2.68(m,2H),2.31-2.37(m,1H),1.77-1.93(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.44-1.54(m,6H),1.24-1.31(m,2H),1.16(s,9H)。
实施例15：化合物15的制备
在化合物14(100mg,0.11mmol)的THF溶液中加入CDI(36mg,0.22mmol)后将混合物置于90℃的油浴中搅拌回流1小时，冷却后加入环丙磺酰胺(27mg,0.22mmol)和DBU(34mg,0.22mmol),反应在室温下搅拌过夜。反应完成后加入少量食盐水(10mL)和EA(20mL)萃取，反复三次。有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物用硅胶拌样采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1to50/1)得到产品在化合物15(85mg,75.8％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.58(m,3H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.08-7.11(m,1H),5.63-5.70(m,1H),5.57(s,1H),5.11-5.15(m,1H),4.63-4.67(m,1H),4.28-4.29(m,2H),4.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.05(d,J＝4.0Hz,1H),3.93-3.95(m,2H),3.74-3.76(m,2H),3.59-3.71(m,12H),3.50-3.52(m,2H),3.35(s,3H),2.84-2.94(m,1H),2.53-2.79(m,2H),2.37-2.43(m,1H),1.84-1.86(m,2H),1.72-1.75(m,1H),1.60-1.64(m,1H),1.38-1.52(m,6H),1.24-1.34(m,12H),0.90-1.13(m,4H)。
实施例16：化合物16的制备
将将三肽中间体C(130mg,2.28mmol)溶于3mL DMSO中，RT条件下搅拌20min,然后加入KOtBu(158mg,1.4mmol),搅拌2h后，加入1c(152mg,0.31mmol),反应过夜。加入2mL的水，用1N HCl调节pH＝2.5，加入食盐氯化钠使溶液达到饱和然后用二氯甲烷：甲醇＝10:1萃取反应液，合并有机相，然后无水硫酸钠干燥，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1),得化合物16(34mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.91(d,J＝8Hz,2H),1.07～1.31(m,12H),1.46(d,J＝4Hz,1H),1.67～1.80(m,3H),1.93(t,2H),2.23(d,J＝8Hz,1H),2.41(d,J＝16Hz,1H),2.58(s,1H),2.75～3.11(m,3H),3.34(d,J＝16Hz,3H),3.51～3.76(m,16H),3.98(s,2H),4.14(d,J＝12Hz,1H),4.41(s,2H),4.60(d,J＝8Hz,1H),5.12(d,J＝12Hz,1H),5.29(d,J＝16Hz,1H),5.82～5.91(m,2H),7.42(t,1H),7.61～7.77(m,4H),8.13(s,3H),8.60～8.70(m,1H).
实施例17：化合物17的制备
将化合物16(30mg,0.033mmol),CDI(12.48mg,0.078mmol),THF2ml加入三颈瓶中，80℃回流2h,然后加入DBU0.01mL,环丙磺酰胺(9.64mg,0.078mmol)室温条件下，反应过夜。将反应液加入1mL水，拌200mg硅胶，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离，得到化合物17(11mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.87～1.12(m,22H),1.63(s,3H),1.89(d,J＝4Hz,2H),1.98～2.07(m,4H),2.41(d,J＝12Hz,1H),2.59(d,J＝8Hz,2H),2.98(d,J＝8Hz,2H),3.39(s,3H),3.64～3.78(m,16H),3.97(s,2H),4.32(m,3H),5.13～5.40(m,2H),7.06～7.14(m,1H),7.48～7.54(m,5H),8.07(d,J＝8Hz,2H),8.42(d,J＝8Hz,1H)。
实施例18：化合物18的制备
将三肽中间体C(130mg,0.29mmol)溶解到无水DMSO(3ml)中，加入t-BuOK(226mg,2.02mmol)后在室温下搅拌一小时，加入化合物1a(127mg,0.32mmol)后继续搅拌反应过夜。反应完成后加入3％稀盐酸调PH＝4-5，加入少量水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)萃取，重复三次后有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过柱层析纯化得化合物18(15mg)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.38(d,J＝12.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.60(m,3H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),7.14-7.21(m,1H),5.90-6.00(m,1H),5.56(m,1H),5.20-5.24(m,1H),5.02(d,J＝8.0Hz,1H),4.54-4.58(m,1H),4.29(s,2H),4.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.65-3.74(m,6H),3.55(s,2H),3.37(s,3H),3.14(s,2H),2.84-2.99(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.41-2.50(m,1H),2.02-2.10(m,1H),1.89-1.92(m,2H),1.71-1.79(m,2H),1.40-1.45(m,1H),1.18-1.31(m,4H),1.02-1.09(m,9H),0.84-0.92(m,2H)。
实施例19：化合物19的制备
化合物19通过化合物1所述的方法制备，以喹啉中间体2b为起始原料。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.30-7.61(m,2H),5.90-5.99(m,1H),5.44(s,1H),5.28-5.34(m,2H),5.10(d,J＝12.0Hz,1H),4.68(s,1H),4.35(s,2H),4.24(d,J＝16.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.79(s,2H),3.63-3.69(m,4H),3.53(s,2H),3.35(s,3H),2.68-2.72(m,1H),2.54(s,1H),2.22-2.30(m,1H),1.69-1.72(m,1H),0.89-1.49(m,30H)。
实施例20：化合物20的制备
将化合物2a(120mg,0.2mmol)溶解到冰乙酸(4mL)中后加入无水NaOAc(82mg,1.0mmol),将反应置于130℃的油浴中加入搅拌回流12小时,用TLC监测,反应完全后浓缩除去大量的乙酸溶剂,在搅拌下滴加饱和NaHCO3水溶液,直到没有气泡产生,加入EA(5mL)萃取,水相反复萃取三次后用无水Na2SO4干燥后浓缩得到粗产品(130mg)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.05(s,1H),7.94-7.99(m,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.33-4.35(m,2H),3.91-4.01(m,3H),3.76-3.78(m,2H),3.54-3.67(m,12H),3.47-3.49(m,2H),3.32(s,3H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)。
将上一步粗产品(120mg,0.21mmol),大环三肽中间体B(161mg,0.23mmol)溶解到无水DMF(5mL)后加入无水K2CO3(290mg,2.1mmol),将反应置于80℃的油浴中加入搅拌回流3小时,用TLC监测,反应完全后加入饱和NaCl水溶液(5mL)和EA(10mL)萃取,水相反复萃取三次后用无水Na2SO4干燥有机相并浓缩，残余物用硅胶拌样采用柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1to50/1)得到产品(150mg,产率69.3％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(m,2H),7.02(s,1H),5.54-5.61(s,1H),5.45(s,1H),5.25-5.30(m,1H),4.88-4.91(m,1H),4.56-4.59(m,1H),4.36-4.40(m,3H),4.05-4.09(m,1H),3.97-4.00(m,2H),3.82-3.84(m,2H)3.64-3.72(m,15H),3.54-3.57(m,2H),3.39(s,3H),3.04-3.10(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.20-2.27(m,2H),1.86-1.94(m,2H),1.66-1.73(m,1H),1.58-1.61(m,1H),1.27-1.44(m,25H),0.85-0.90(m,2H)。
将甲基酯化合物(150mg,0.14mmol)溶解于THF:H2O:EtOH＝4:2:1(7mL)混合溶剂中，在室温条件下加入LiOH(36mg,1.4mmol)搅拌过夜。反应完全后除去有机溶剂，加入少量水(10mL)和EA(10mL)萃取除去没有参与反应的杂质，反复两次，水相3％的稀盐酸调节pH＝4-5，加入EA(10mL)萃取，水相反复萃取三次后有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩,残余物采用硅胶柱层析法纯化得化合物20(76mg,53.4％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ＝8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.33(s,1H),5.60-5.62(m,1H),5.43-5.49(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.36-4.39(m,2H),4.26-4.29(m,1H),4.08-4.12(m,1H),3.91-3.95(m,3H),3.79(s,2H),3.58-3.69(m,12H),3.50-3.52(m,2H),3.34(s,3H),2.63(s,1H),2.27-2.31(m,1H),1.95-2.06(m,2H),1.79-1.85(m,3H),1.60-1.67(m,2H),1.24-1.46(m,21H),0.87-0.94(m,2H)。
生物检测试验
抑制NS3蛋白酶的活性：对所要求保护的化合物进行检测，以测试其抑制HCV NS3基因1b型蛋白酶的能力。纯化的NS3蛋白酶与NS4A肽络合，用系列稀释的化合物(DMSO用作溶剂)孵育。反应通过加入双标记的肽底物开始，荧光测量所得的动能增量。利用非线性回归的速率数据计算IC50。利用本测定方法，对本发明的化合物进行了检测。以下提供的表1活性表明本发明的化合物是高活性的NS3蛋白酶抑制剂。
A：>10nM；
B：1-10nM；
C：<1nM。
表1IC50活性表
| 化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 活性 | B | B | B | C | C | B | C | C | B | C |
| 化合物 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 活性 | C | A | C | B | C | A | B | A | B | B |
Replicon复制效力：病毒复制的抑制活性根据Huh-luc1b replicon cells(Bartenschlager等，Science，285，110，1999)方法进行。在本试验中，Huh-luc replicon cells用系列稀释的化合物(10μM的DMSO溶液)处理72小时。用生物发光法测量复制的拷贝数量(replicon copy number)，用非线性回归进计算EC50值。利用本测定方法，对本发明有代表性的化合物进行了检测，发现通常情况下EC50值小于100nM。高活性化合物EC50值小于10nM。以下提供的表2活性表明本发明的化合物是高活性的NS3蛋白酶抑制剂。
A：>10nM；
B：1-10nM；
C：<1nM。
表2EC50活性表
| 化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 活性 | B | B | B | C | C | B | C | C | B | C |
| 化合物 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 活性 | C | B | C | B | C | A | B | A | B | B |
溶解度：在两个pH条件溶解度的测定，2mg的化合物加入到1mL的PBS(pH为7.4)或0.1N盐酸(pH为2.2)溶液中。溶液在室温下振荡孵育24小时。离心分离，上清液用HPLC/UV测定。通过与在相同浓度下在DMSO中检测出的量相比较，计算出溶解度。代表性化合物(化合物2)结果列于表3。
表3化合物2的溶解度和生物利用度
从表3中可以看出，与甲基化合物比较，本发明的聚乙二醇修饰的芳基化合物溶解度得到很大提高。在大鼠口服生物利用度的实验中，化合物2比甲基化合物增加了三倍，这结果证实我们的预测。也是第一次小分子聚乙二醇化合物可以用于口服的例子。
Claims (17)
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a)R1是烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C6)环烷基；
b)R2是烷基、环烷基或(C1-4)烷基–(C3-C7)环烷基；
c)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，-O-(C1-4)烷基，-S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和-N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的；优选为取代的噻唑基，更优选为：
d)Y是H,F,Cl,Br,或(C1-6)烷基；
e)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
f)n＝1-10；
g)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
2.权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如下：
其中：Y是H，F，Cl，Br或(C1-C6)烷基；R2是烷基、(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
3.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a)Y是H，F，Cl，Br或(C1-C6)烷基；
b)R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；
c)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
d)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，-O-(C1-4)烷基，-S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和-N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的；优选为取代的噻唑基，更优选为：
e)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
4.权利要求3所述的式II的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构为：
其中：Y是H，F，Cl，Br或(C1-C6)烷基；R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
5.一种式III的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a)Ra是烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-3)烷基-杂环；所述杂环是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子；其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选自单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素(F,Cl,Br)，-OH，(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选地用一个或多个卤素取代；
b)Y是H，F，Cl，Br或(C1-6)烷基；
c)Z是CH或N；
d)A是CH或N；
e)R1是烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C6)环烷基(C3-6)；R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；
f)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于， 所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的；优选为取代的噻唑基，更优选为：
g)n＝1-10；
h)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
i)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
6.权利要求5所述的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构为：
其中：虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
7.一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a)Ra是烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-3)烷基-杂环；所述杂环是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子；其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选自单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素F,Cl,Br，-OH，(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选地用一个或多个卤素取代；
b)Y是H，F，Cl，Br或(C1-6)烷基；
c)Z是CH或N；
d)A是CH或N；
e)R2是烷基，(C3-7)环烷基或(C1-4)烷基–(C3-7)环烷基；
f)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2 和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的；优选为取代的噻唑基，更优选为：
g)n＝1-10；
h)X独立选自CH2，O，NHR，其中R为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基；
i)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
8.根据权利要求7所述的式IV的化合物或其药学上可接受的盐，其结构为：
其中：虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
9.一种式V的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a)Y是H，F，Cl，Br或(C1-6)烷基；
b)R3独立选自烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-C3)烷基-杂环，其中，所述杂环基团是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子，其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选是单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素，-OH，(C1-4)烷基，(C1-4)环烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选用一个或多个卤素取代的；优选为取代的噻唑基，更优选为：
c)Z是CH或N；
d)A是CH或N；
e)Rc和Rd各自独立地为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基，或Rc和Rd可以与其联接的N原子一起环合形成(C4-7)杂环，其含有0或1个附加的N，O，或S原子；
f)Ra是烷基、环烷基、(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基、苯基、(C1-3)烷基-苯基、杂环基或(C1-3)烷基-杂环；所述杂环是5-或6-元的具有1至3个任选自N，O和S的杂原子；其特征在于，所述苯基和杂环基团可任选自单-，二-或三取代的，其取代基选自卤素(F,Cl,Br)，-OH，(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，S-(C1-4)烷基，-NH2，-CF3，-NH-((C1-C4)烷基)和N((C1-C4)烷基)2，-CONH2和-CONH-(C1-C4)烷基，并且其中所述的(C1-3)烷基，可任选地用一个或多个卤素取代；
g)n＝1-10；
h)虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键。
10.根据权利要求9所述的式V的化合物或其药学上可接受的盐，其结构为：
其中：Y是H；R1是叔丁基；R3是苯基；Z是N；虚线表示所在位置可以是单键也可以是双键；Rc和Rd各自独立地为烷基、环烷基或(C1-4)烷基-(C3-C7)环烷基，或Rc和Rd可以与其联接的N原子一起环合形成(C4-7)杂环，其含有0或1个附加的N、O、或S原子。
11.药物组合物，其包含权利要求1-10所述的任一化合物或其药学上可接受的盐单独、或两者以上结合、或与其他化合物合并，再和医药上可接受的载体、佐剂或赋形剂形成的组合物。
12.权利要求1-10所述的任一化合物或其药学上可接受的盐、或与其他药物合并、或权利要求11所述的组合物在制备抑制NS3蛋白酶或治疗丙型肝炎病毒相关疾病药物中的应用。
13.权利要求1-10所述的任一化合物、或与其他药物合并、或权利要求6所述的组合物与至少一种HCV抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂或抗生素在制备治疗丙型肝炎病毒药物中的应用。
14.根据权利要求13的应用，所述HCV抗病毒剂为利巴韦林。
15.根据权利要求13的应用，所述HCV抗病毒剂为免疫调节剂α-，β-或γ-干扰素，聚乙二醇化的α-，β-或γ-干扰素。
16.根据权利要求13的应用，所述HCV抗病毒剂为HCV生命周期中靶点选自NS4b，NS5a和NS5b的抑制剂。
17.聚乙二醇喹啉中间体1a-1d，2a和2b：
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