CN103932998B - 一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法，本发明将米非司酮在食用油中充分溶解后，在一定条件下加入乳化剂和蒸馏水制备为米非司酮乳剂，并加入一定比例的支撑剂，通过一定干燥方式制备为干乳后，加入崩解剂及其他辅料进行压片，得到米非司酮干乳口腔崩解片，通过一系列药物质量检测试验，所述米非司酮干乳口腔崩解片的崩解时间不超过15秒，完全符合美国FDA发布的口腔崩解片指导原则草案及讨论中的规定，且崩解时间比同类产品缩短50％以上；稳定性得到很大提高，便于长时间储存及运输；溶出度高，在溶出度试验中，4min内体外溶出度达到99.32±10.12％；另外，具有含量均匀度高、片剂完整光洁、色泽均匀、口感好和无砂砾感等优点。

Description

一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

口腔崩解片，或称口腔速溶片，是指能在口腔内迅速崩解或溶解的制剂，此类制剂在口腔中遇到唾液能迅速崩解并大部分溶解，无需水就可以服用，口腔崩解片主要适合以下情况：幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下及吞咽困难的患者用药。

米非司酮为新型抗孕激素药物，目前有文献报道米非司酮可缓解女兵PTSD症状，有可能用于PTSD的治疗，但是PTSD的黄金治疗时间为经历重大事件后6小时之内，这对于吞咽功能不好或饮水不便等特殊环境下的患者是一个难题，那么将米非司酮制成能够快速崩解的口腔崩解片能够解决这一难题，尤其方便恶劣环境下或顺应性差的患者使用，能够提高时效性，特别针对战争或抗震救灾等环境下使用。

但是，由于米非司酮为一种难溶性药物，采用常规的配方进行直接压片法制备口腔崩解片，则具有许多的缺陷，比如崩解时间长，一般为30秒以上，溶出度差，生物利用度低，并具有砂砾感，片剂含量均匀度不稳定等，不符合药典规定的质量检测标准，因此，如何实现能够快速崩解，且溶出度高，生物利用度高，口感好无砂砾感的米非司酮口腔崩解片成为急需解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的是提供一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法，本发明将米非司酮在食用油中充分溶解后，在一定条件下加入乳化剂制备为米非司酮乳剂，并加入含有一定比例的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖以及崩解剂等其他辅料后进行压片，得到米非司酮干乳口腔崩解片，通过一系列药物质量检测试验，本发明通过静态法测定崩解时限，得到所述米非司酮干乳口腔崩解片的崩解时间不超过15秒，比对米非司酮进行直接压片所得口腔崩解片的崩解时间大幅度缩短，崩解速度提高50％以上；在稳定性试验中放置6个月时无统计学差异，稳定性得到很大提高，便于长时间储存及运输；溶出度高，在溶出度试验中，4min内体外溶出度达到99.32±10.12％；另外，具有含量均匀度高、片剂完整光洁、色泽均匀、口感好和无砂砾感等优点。

本发明的技术方案为：

一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法，由下列重量组分的原料药及辅料制备而成：

米非司酮乳剂30-50

支撑剂50-70

崩解剂4-6

其中所述米非司酮乳剂由米非司酮、食用油及乳化剂按照下列重量分组成：

米非司酮5-15

食用油10-30

乳化剂4-8

所述支撑剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖中的一种或几种；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮以及干淀粉中的一种或几种。

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述米非司酮干乳口腔崩解片的最优处方为：

米非司酮10

食用油20

乳化剂6

支撑剂59

崩解剂4.8

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述支撑剂由下列重量份的组分构成：

微晶纤维素35-45

低取代羟丙基纤维素10-20

乳糖3-7

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述支撑剂的最优处方为：

微晶纤维素40

低取代羟丙基纤维素14

乳糖5

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述辅料中还含有下列重量份的组分：

微粉硅胶0.1-0.2

阿斯巴甜0.1-0.2

甘露醇0.1-0.2

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述乳化剂由吐温80和司盘80组成，其质量比为2：1。

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中包括以下步骤：

步骤一、米非司酮乳剂的制备，称取一定量的米非司酮溶解于食用油，得到米非司酮溶液，将乳化剂和蒸馏水加入到所述米非司酮溶液中，进行乳化、均质得到米非司酮乳剂；

步骤二、米非司酮干乳的制备，按照配方量将支撑剂加入到所述米非司酮乳剂中，使之成为湿润的团块，于60℃左右干燥约8小时，过筛，得到米非司酮干乳；

步骤三、压片，将所得米非司酮干乳与崩解剂及其他辅料混合，调节片重进行压片，得到米非司酮干乳口腔崩解片。

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中，步骤一制备米非司酮溶液中，将3-5重量份的无水乙醇与米非司酮及食用油混合，并超声震荡5分钟左右。

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中，步骤一中加入乳化剂和蒸馏水之前对米非司酮溶液进行加热，加热温度为60-80℃，所加蒸馏水为5-15重量份。

优选的是，所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中，步骤二中采用真空干燥法进行干燥，所得干燥产物过不低于200目筛，采用直接压片法进行压片。

本发明具有以下有益效果：通过将米非司酮在食用油中充分溶解后，在一定条件下加入乳化剂和蒸馏水制备为米非司酮乳剂，并加入含有一定比例的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖以及崩解剂等其他辅料后进行压片，得到米非司酮干乳口腔崩解片，通过一系列药物质量检测试验，经采用静态法测定崩解时限，本发明所述米非司酮干乳口腔崩解片的崩解时间不超过15秒，比对米非司酮进行直接压片得到口腔崩解片的的崩解时间缩短50％以上；稳定性得到很大提高，在稳定性试验中放置6个月时无统计学差异，便于长时间储存及运输；溶出度高，在溶出度试验中，4min内体外溶出度达到99.32±10.12％，完全达到药典所规定的标准，并远远高于一般口腔崩解片的溶出度；另外，具有含量均匀度高、片剂完整光洁、色泽均匀、口感好和无砂砾感等优点，完全解决了如何将难溶性的米非司酮制成能够快速崩解的口腔崩解片这一难题，方便恶劣环境下或顺应性差的患者使用，以及针对战争或抗震救灾等环境下使用。

附图说明

图1所述米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法示意图；

图2所述米非司酮干乳口腔崩解片的累积溶出曲线图；

图3所述米非司酮干乳及乳剂稳定性考察试验结果；

图4所述正交筛选试验中处方因素水平表；

图5所述正交筛选试验安排及结果分析表；

图6所述正交筛选试验中SPSS16.0方差分析表；

图7所述米非司酮干乳口腔崩解片含量均匀度检测数据表。

具体实施方式

下面结合附图1-7对本发明做详细说明，以令本领域普通技术人员参阅本说明书后能够据以实施。

如图1所示，一种米非司酮干乳口腔崩解片及其制备方法，由下列重量组分的原料药及辅料制备而成：

米非司酮乳剂30-50

支撑剂50-70

崩解剂4-6

其中所述米非司酮乳剂由米非司酮、食用油及乳化剂按照下列重量分组成：

米非司酮5-15

食用油10-30

乳化剂4-8

所述支撑剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮以及干淀粉中的一种或几种。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述米非司酮干乳口腔崩解片的最优处方为：米非司酮10；食用油20；乳化剂6；支撑剂59；崩解剂4.8。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述支撑剂包括下列重量份的组分：微晶纤维素35-45；低取代羟丙基纤维素10-20；乳糖3-7。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述支撑剂的最优处方为：微晶纤维素40；低取代羟丙基纤维素14；乳糖5。所述辅料中还含有下列重量份的组分：崩解剂4-6；微粉硅胶0.1-0.2；阿斯巴甜0.1-0.2；甘露醇0.1-0.2。本发明经过多次预试验，确定微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及乳糖这三个因素对口崩片的质量有重要的影响，经过多次正交筛选试验，以及用静态法测定崩解时限，对崩解时间、外观等指标进行考察，所得到的本发明中该三个因素的最优处方，体外崩解时间均在15秒以内，所得片剂完整光洁、色泽均匀、硬度适中，为23-29N，且味甜，无砂砾感，口感好。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片中，所述乳化剂由吐温80和司盘80组成，其质量比为2∶1。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中包括以下步骤：

步骤一、米非司酮乳剂的制备，称取一定量的米非司酮溶解于食用油，得到米非司酮溶液，其中所用食用油优选大豆油；将乳化剂和蒸馏水加入到所述米非司酮溶液中，进行乳化、均质得到米非司酮乳剂；本发明中采用高剪切乳化机进行剪切5分钟左右，得到米非司酮初乳，对所得米非司酮初乳用高压均质机以650kg/cm压力进行均质，既得均匀稳定的米非司酮乳剂；

步骤二、米非司酮干乳的制备，按照配方量将支撑剂加入到所述米非司酮乳剂中，使之成为湿润的团块，于60℃左右干燥约8小时，过不低于200目筛，得到米非司酮干乳；所得米非司酮干乳为流动性良好的粉末状；

步骤三、压片，将所得米非司酮干乳和崩解剂及其他辅料混合均匀，调节片重进行压片，得到米非司酮干乳口腔崩解片。本发明采用直接压片法进行压片。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中，步骤一制备米非司酮溶液中，将3-5重量份的无水乙醇与米非司酮及食用油混合，并超声震荡5分钟左右。其中，所加无水乙醇的最优量为4重量份。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中，步骤一中加入乳化剂和蒸馏水之前对米非司酮溶液进行加热，加热温度为60-80℃，所加蒸馏水为5-15重量份。加热方式为水浴加热，优选的水浴温度为75℃，所加蒸馏水的最优量为10重量份。

所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其中，步骤二中采用真空干燥法进行干燥，所得干燥产物过不低于200目筛，采用直接压片法进行压片。

具体实施例：

步骤一、精密称取米非司酮25g，与50g大豆油混合，加入无水乙醇10g，超声震荡5min至米非司酮完全溶解，于75℃水浴，加入乳化剂15g，蒸馏水25g，然后以高剪切乳化机剪切5min，既得米非司酮初乳，将米非司酮初乳以650kg/cm压力以高压均质机均质即得米非司酮乳剂。其中乳化剂由吐温80和司盘80以质量比2∶1组成。

步骤二、称取微晶纤维素40g、低取代羟丙基纤维素14g及乳糖5g，加入米非司酮乳剂，混合均匀，得湿润的团块，于真空干燥箱中60℃下干燥8h，过200目筛，得到干燥流动性好的粉末，即米非司酮干乳。

步骤三、向米非司酮干乳中加入崩解剂4.8g、阿斯巴甜0.1g、微粉硅胶0.1g及甘露醇0.1g等辅料，混合均匀，调节片重为100mg，采用直接压片法制得直径约6mm的片剂，每片含米非司酮10mg。

以下为本发明所述米非司酮干乳口腔崩解片的质量检测试验，包括：

正交筛选试验

本发明通过多次预试验对其用量进行确定，其中设定微晶纤维素的用量为A，乳糖的用量为B，低取代羟丙基纤维素的用量为C，所述用量均为质量百分比，每个因素各取3个水平，见图4。

采用L9(34)正交表设计试验，以崩解时间Y1、外观Y2为评价指标，其中，以崩解时间的秒数作为崩解评分分值，外观分为4个等级：很好，既边缘整齐，外表平滑，色泽均匀，有光泽，其评为15分；良好，既边缘整齐，外表基本平整，色泽均匀，其评为20分；一般，既边缘缺损，外表不平，有麻点，其评为25分；较差，既边缘缺损，裂片，其评为30分。另外，综合考虑崩解时间在口腔崩解片质量评定中的重要性，将此指标的权重定为2，将外观的权重定为1，并将崩解评分分值和口感评分分值2组数据分别标准化，其中，将各数值除以本组数据中的最大值即得标准化值，综合评分为Y＝2Y1+Y2。在本试验中，总分值越低，处方设计越合理。正交试验安排及结果分析见图5。其中，空白列D表示没有安排因素或交互作用的列，用来反映试验误差，并以此作为衡量试验因素产生的效应是否可靠的标志。

由图5结果可知，利用Excel进行极差分析，各因素对崩解时间的影响大小顺序依次为A>C>B，且其最佳比例为每片含微晶纤维素40％，低取代羟丙基纤维素14％，乳糖5％。为验证极差分析结果，利用SPSS16.0软件对正交试验结果进行方差分析，如图6所示，可知B因素对试验结果并无显著性影响，而A、C因素对试验结果均有显著影响，这与极差分析结论相同。由此可得最优处方为微晶纤维素40g；低取代羟丙基纤维素14g；乳糖5g；米非司酮乳剂36g，其中包含按照配方量组成的米非司酮、乳化剂及食用油，并以米非司酮为主药；药片药片崩解剂4.8g；微粉硅胶0.1g；阿巴斯甜0.1g，共制1000片。

米非司酮干乳稳定性试验

将制备好的米非司酮乳剂及米非司酮干乳室温放置6个月，并从0月开始第1、3、6月，分别取样测定米非司酮乳剂及干乳粉末水化后形成的重建乳剂的粒径。结果见表1。由图3统计结果可知，米非司酮乳剂放置6个月，粒径增大，其1、3、6月粒径与0月相比较均有统计学差异；米非司酮干乳放置6个月，重建乳的粒径与开始时干乳形成的重建乳的粒径相比，P<0.01，无统计学差异。这说明米非司酮制成干乳后稳定性得到很大地提高，试验结果如图3所示。

优选处方的验证试验：

按照上述优选处方，使用同一批原辅料，采用直接压片法，以米非司酮干乳为原料药，制备3批米非司酮干乳口腔崩解片。所得片剂完整光洁、色泽均匀，硬度23～29N，体外崩解时间均在15s以内，味甜，无沙砾感，口感好。

体外崩解时限的测定：

取10mL比色试管6支，内置26目筛网制成的筛篮，加入2mL蒸馏水，置于37±1℃恒温水浴中保温2min，使试管内外温度平衡。取样品6片，每支试管中放入1片，采用静态法测定崩解时限。以片剂接触水面开始记时，至全部崩散为完全崩解，筛网上应无大颗粒残留，用秒表记录崩解时限，取平均值即为测定结果。结果，3批样品的体外崩解时间分别为：12.6±2.4s、10.2±3.1s和11.7±3.8s。

溶出度测定：

按照《中国药典》2010年版附录XC溶出度测定第一法，测定米非司酮干乳口腔崩解片的溶出度，取米非司酮干乳口腔崩解片6片，以稀盐酸液1000ml为溶出介质，转篮转速为每分钟100转，温度37±1℃，每一样品重复3次。分别在2、4、6、10、20min取样5.0mL，0.45μm滤膜过滤，同时补充同温度5.0mL新鲜介质，取续滤液照分光光度法在262nm波长处测定吸收度，代入标准曲线回归方程计算含量。经处理得累积溶出百分率，结果如图2所示，2min内体外溶出度为94.65±9.21％，4min内体外溶出度为99.32±10.12％。

含量均匀度检查

按照上述优选处方，使用同一批原辅料，称量、制备干乳、混合、压片。分别于压片时间为0min，20min，40min，60min四个时间点各取供试品10片，照中国药典2010年版附录XE含量均匀度检查法分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值和标准差以及标示量与均值之差的绝对值据A+1.8S的值判定含量均匀度是否符合规定。结果如图7所示，通过试验结果可知，经过长时间压片，对数据采用spss16.0进行统计学分析，各时间点没有显著性差异，片剂的含量均匀度符合2010版中国药典规定，说明压片时间对含量均匀度无显著性影响。

检测波长的确定

精密称取米非司酮对照品10mg置于10ml容量瓶中，加入无水乙醇稀释至刻度、摇匀。精密量取上述溶液5ml置于100ml容量瓶中，以稀盐酸液(1→100)稀释至刻度，作为对照品溶液(50.12μg·mL-1)。同时，按处方量称取适量米非司酮干乳辅料加入乙醇中溶解，以相同方法稀释，作为阴性对照。分别取上述两种溶液以0.45um微孔滤膜滤过，在波长200～400nm范围内扫描，扫描结果如图2。结果表明米非司酮对照品溶液262nm处有最大吸收且阴性对照溶液于该波长下无吸收，故选择262nm为检测波长。

标准曲线的考察

精密吸取米非司酮对照品溶液25ml置50ml量瓶中，以稀盐酸液(1→100)稀释至刻度，配置成25μg·mL-1的溶液，分别精密吸取1，2，4，10，20ml至25ml容量瓶中，加稀盐酸液(1→100)稀释至刻度，振摇均匀，在262nm处测定吸光度。以吸光度A对浓度C进行线性回归，A＝0.0388x+0.0025r＝0.9996.结果表明：米非司酮在1～20μg·mL-1范围内线性关系良好。

方法回收率测定

准确移取3ml、5ml、10ml米非司酮对照品溶液置25ml容量瓶中，分别加入按处方量除去米非司酮的干乳剂辅料，加稀盐酸液(1→100)定容，超声15min，静置冷却，用0.45μm微孔滤膜滤过，得低、中、高(6、10、20μg·mL-1)三种浓度的米非司酮的量。分别在262nm下测定吸光度，以标准曲线求算实测浓度，与理论加入浓度比较，结果平均回收率分别为98.5％，99.2％，98.9％，RSD分别为0.59％，0.81％，0.72％(n＝3)。

精密度试验

分别取上述3种浓度的溶液，在第1天内和连续5d内测定5次。计算低、中、高浓度的日内精密度和日间精密度，结果分别为1.83％，1.37％，1.52％和1.13％，0.87％，0.98％(n＝3)

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (9)

1.一种米非司酮干乳口腔崩解片，其特征在于，由下列重量份的原料药及辅料制备而成：

米非司酮乳剂30-50

支撑剂50-70

崩解剂4-6

其中所述米非司酮乳剂由米非司酮、食用油、乳化剂及蒸馏水按照下列重量份组成：

米非司酮5-15

食用油10-30

乳化剂4-8

蒸馏水5-15

所述支撑剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乳糖中的一种或几种；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮以及干淀粉中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的米非司酮干乳口腔崩解片，其特征在于，所述支撑剂由下列重量份的组分组成：

微晶纤维素35-45

低取代羟丙基纤维素10-20

乳糖3-7。

3.如权利要求2所述的米非司酮干乳口腔崩解片，其特征在于，所述支撑剂由以下重量份的组分组成：

微晶纤维素40

低取代羟丙基纤维素14

乳糖5。

4.如权利要求1所述的米非司酮干乳口腔崩解片，其特征在于，所述辅料中还含有下列重量份的组分：

微粉硅胶0.1-0.2

阿斯巴甜0.1-0.2

甘露醇0.1-0.2。

5.如权利要求1所述的米非司酮干乳口腔崩解片，其特征在于，所述乳化剂由吐温80和司盘80组成，其质量比为2：1。

6.如权利要求4所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、米非司酮乳剂的制备，称取米非司酮溶解于食用油，得到米非司酮溶液，将乳化剂和蒸馏水加入到所述米非司酮溶液中，进行乳化、均质得到米非司酮乳剂；

步骤二、米非司酮干乳的制备，按照配方量将支撑剂加入到所述米非司酮乳剂中，使之成为湿润的团块，于60℃干燥8小时，过筛，得到米非司酮干乳；

步骤三、压片，将所得米非司酮干乳与崩解剂及其他辅料混合，调节片重进行压片，得到米非司酮干乳口腔崩解片。

7.如权利要求6所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其特征在于，步骤一制备米非司酮溶液中，将3-5重量份的无水乙醇与米非司酮及食用油混合，并超声震荡5分钟。

8.如权利要求6所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其特征在于，步骤一中加入乳化剂和蒸馏水之前对米非司酮溶液进行加热，加热温度为60-80℃，所加蒸馏水为5-15重量份。

9.如权利要求6所述的米非司酮干乳口腔崩解片的制备方法，其特征在于，步骤二中采用真空干燥法进行干燥，所得干燥产物过不低于200目筛，采用直接压片法进行压片。