CN103936771B - 金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、中间体及其制备方法和应用，所述配合物的结构如式（I）所示，式（I），n为1-3，M为二价金属阳离子，N3选自高氯酸根离子、六氟磷酸根离子或四氟硼酸根离子；本发明提供的配合物或者根据本发明提供的方法制备的配合物具有优异的催化超氧负离子歧化的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种金刚烷基吡啶甲酰胺配合物、制备该金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体、该金刚烷基吡啶甲酰胺配合物和该中间体的制备方法和应用。
背景技术
医学界普遍认为自由基是人体衰老和神经退行性疾病产生的主要原因。现代医学证实，在生物氧化过程中产生的过量超氧离子自由基（O2·-）能导致人体衰老及癌症、心脑血管疾病和肌萎缩侧索硬化症等疾病。超氧化物歧化酶（SOD）是体内清除O2·-的专一性酶，被称为“人体清道夫”，在医学临床上用于治疗阿茨海默病和肿瘤等多种疾病，也广泛用于护肤品和保健品。但天然SOD具有提取困难、成本高、半衰期短、易被蛋白酶水解、难于透过细胞膜和异体抗原性等缺点，在临床治疗应用上受到了限制。
因此，开展SOD化学模拟研究，开发清除O2·-的外源性化学药物，是预防和治疗因SOD失活导致的疾病的一种有效途径。
发明内容
本发明的目的是本发明的目的是为了克服现有技术中天然的超氧化物歧化酶天然SOD具有提取困难、成本高、易被蛋白酶水解、难于透过细胞膜和异体抗原性等缺点，提供了一种易制备、成本低、高效的和易于透过细胞膜的同时具有金刚烷和吡啶甲酰胺结构的SOD模拟酶，即金刚烷基吡啶甲酰胺配合物，同时提供了金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的制备方法和应用，还提供了制备金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种金刚烷基吡啶甲酰胺配合物，其中，所述配合物的结构如式（I）所示，
式（I），n为1-3，M为二价金属阳离子，N3选自高氯酸根离子、六氟磷酸根离子或四氟硼酸根离子。
优选地，式（I）中，n为1-3，M为Cu2+或Zn2+，N3为高氯酸根离子；更优选地，式（I）所示结构的配合物为式（II）所示结构的配合物。
本发明还提供了一种制备式（I）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体，其中，所述中间体的结构如式（L1）所示，
式（L1）中，n为1-3；
优选地，式（L1）所示结构的化合物为式（L2）所示结构的化合物。
本发明还提供了一种制备式（L1）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体的制备方法，其中，在碳酸盐的存在下，在有机溶剂中将1-金刚烷酰氯与式（C1）所示结构的化合物进行接触反应；
式（C1）中，n为1-3，优选地，n为1；
更优选地，所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠，所述有机溶剂为乙腈或甲苯；
进一步优选地，所述碳酸盐为碳酸钾，所述有机溶剂为甲苯。
本发明还提供了一种制备式（I）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的制备方法，其中，在有机溶剂的存在下，将式（L1）所示结构的中间体和[M(N3)2]·6H2O进行配合反应；
式（L1）中，n为1-3，优选地，n为1；
上述式中，M为二价金属阳离子，N3选自高氯酸根离子、六氟磷酸根离子或四氟硼酸根离子；
优选地，M为Cu2+或Zn2+，N3为高氯酸根离子；
更优选地，所述[M(N3)2]·6H2O为Cu（ClO4）2·6H2O。
本发明还提供了上述的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物或上述的方法制备的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物在消除超氧负离子自由基中的应用。
蛋白质工程研究表明牛红细胞的SOD活性中心具有由二价的铜或锌阳离子与氮原子配合形成的结构，由此推断本发明提供的式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物可能具有消除超氧负离子自由基的活性，同时式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物具有金刚烷和吡啶结构。金刚烷是一种含有10个碳原子和16个氢原子三螺环饱和烷烃的笼状化合物，具有高度结构对称性、良好稳定性、较强亲脂过膜性和生物兼容性等特点。金刚烷胺及其衍生物能抑制甲型流感病毒穿入吸吸道上皮细胞，剥除病毒的外膜及释放病毒的核酸进入宿主细胞；还能促进纹状体内多巴胺能神经末梢释放多巴胺（DA），加强中枢神经系统的DA与儿茶酚胺的作用，增加神经元的DA含量。金刚烷胺及其衍生物已经作为临床药物，广泛用于流感病毒A型感染性疾病和帕金森病等疾病的治疗和预防。吡啶类衍生物，易和金属离子组装形成的配合物具有多样的结构和独特的物理化学性质。由此推断，本发明提供的配合物可能具有优异地稳定性、较强亲脂过膜性、生物兼容性，使得该配合物有可能具有抗疟疾、抗肿瘤、杀菌、消炎、高血压等药效；吡啶结构同时使制备式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的方法较为简单，原料易得。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是核黄素-蛋氨酸光照法测定配合物催化超氧负离子O2·-歧化活性的原理图；
图2是式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物单晶衍射图；
图3是式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物和BeSOD催化超氧负离子歧化的活性的测试结果图；
图4是式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的电化学性质的测试结果图；以及
图5是式（II）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物催化超氧负离子歧化的机理图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种金刚烷基吡啶甲酰胺配合物，其中，所述配合物的结构如式（I）所示，
式（I），n为1-3，M为二价金属阳离子，N3选自高氯酸根离子、六氟磷酸根离子或四氟硼酸根离子；
优选地，式（I）中，n为1-3，M为Cu2+或Zn2+，N3为高氯酸根离子；
更优选地，式（I）所示结构的配合物为式（II）所示结构的配合物。
本发明还提拱了一种制备式（I）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体，其中，所述中间体的结构如式（L1）所示，
式（L1）中，n为1-3，优选地，式（L1）所示结构的化合物为式（L2）所示结构的化合物。
本发明还提供了一种制备式（L1）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体的制备方法，其中，在碳酸盐的存在下，在有机溶剂中将1-金刚烷酰氯与式（C1）所示结构的化合物进行接触反应；
式（C1）中，n为1-3，优选地，n为1。
根据本发明，所述有机溶剂只要能够溶解反应原料且不与反应溶剂反应的有机溶剂即可。作为这样的反应溶剂可以举出乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和甲苯中的一种或多种。优选为甲苯。更优选上述有机溶剂为无水溶剂（即水含量小于50ppm）。
在本发明中1-金刚烷酰氯可以是市售的产品，也可以是现合成现用，为了保证接触反应的收率，优选1-金刚烷酰氯现合成现用。
根据本发明，所述碳酸盐优选为能够溶解在反应体系中的碳酸盐（即能够溶解在上述有机溶剂中）。作为这样的碳酸盐可以举出碳酸钠、碳酸钾、和碳酸铯中的一种或多种。优选为碳酸钠或碳酸钾，更优选为碳酸钾。
根据本发明，为了控制所述接触反应处在合适的pH范围内以保证接触反应的收率，相对于1-金刚烷酰氯1mmol，所述碳酸盐的用量为1-4mmol。
根据本发明，所述化合物C1的用量和有机溶剂的用量可以在宽的范围内变动。但为了提高收率，优选相对于1-金刚烷胺盐酸盐1mmol，所述化合物C1的用量为1-3mmol，所述有机溶剂的用量为2-20ml。
在上述中间体的制备方法中，为了提高接触反应的收率，优选所述接触反应在0℃以下进行，所述接触反应的反应温度为-10-0℃，优选为-3-0℃；
根据本发明，为了能够使所述接触反应能够充分进行，所述接触反应的反应时间为3-20h，优选10-15h。
本发明还提供了一种制备式（I）所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的制备方法，其中，在有机溶剂的存在下，将式（L1）所示结构的中间体和[M(N3)2]·6H2O进行配合反应；
式（L1）中，n为1-3，优选地，n为1；
上述式中，M为二价金属阳离子，N3选自高氯酸根离子、六氟磷酸根离子或四氟硼酸根离子；
优选地，M为Cu2+或Zn2+，N3为高氯酸根离子；
更优选地，所述[M(N3)2]·6H2O为Cu(ClO4)2·6H2O。
根据本发明，所述有机溶剂只要能够溶解反应原料且不与反应溶剂反应的有机溶剂即可。作为这样的反应溶剂可以举出乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C3的醇和二甲亚砜中的一种或多种。优选为C1-C3的醇，更优选为乙醇。进一步优选上述有机溶剂为无水溶剂（即水含量小于50ppm）。
根据本发明，所述[M(N3)2]·6H2O的用量可以在宽范围内变动。但为了提高收率，相对于1mmol所述中间体，所述[M(N3)2]·6H2O的用量为0.5-2mmol；为了进一步提高收率，更优选地，相对于1mmol所述中间体，所述[M(N3)2]·6H2O的用量为0.5-1mmol。
根据本发明，所述有机溶剂的用量可以在宽的范围内变动。但为了提高收率，优选，相对于1mmol所述中间体，所述有机溶剂的用量为20-400ml；为了进一步提高收率，相对于1mmol所述中间体，所述有机溶剂的用量为40-250ml。
根据本发明，为了提高配合反应的反应速度，优选地，所述配合反应在加热下进行，优选所述配合反应的反应温度为40-100℃，更优选为40-80℃。
根据本发明，为了能够使所述配合反应能够充分进行，优选所述配合反应的反应时间为1-6h，更优选为2-3h。
本发明还提供了上述的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物或上项所述的方法制备的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物在消除超氧负离子自由基中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不仅限于下述实施例。
以下实施例、测试例中使用的药品和溶剂：核黄素和蛋氨酸购于阿拉丁试剂（中国）有限公司；硝基四氮唑蓝（NBT）购于萨恩化学技术（上海）有限公司；其它试剂购自国药集团化学试剂有限公司。
以下实施例和测试例中的测试方法为：元素分析通过使用德国元素分析仪VarioELIIICHNanalyzer进行，红外光谱测试通过使用日本岛津傅立叶变换红外光谱仪IRPrestige-21进行，单晶衍射测试通过德国BrukerAXS单晶衍射仪Smol/LARTAPEXⅡ进行，可见-紫外测试通过日本岛津紫外可见分光光度计UV-2450光度计进行，电化学性质测试通过CHI-440a型电化学工作站进行，核磁测试通过德国BrukerAV300核磁共振仪进行。
制备例1
1-金刚烷酰氯的制备：
在250mL圆底烧瓶中，依次加入1-金刚烷甲酸固体10.0mmol和无水甲苯溶剂60mL，磁力搅拌溶解后缓慢滴加二氯亚砜20mL，在80℃下回流反应8小时，冷却至20℃，旋转蒸发除去溶剂，再重复3次加入10mL无水甲苯，旋转蒸发除去溶剂和过量的二氯亚砜，得到淡黄色晶状粉末。
实施例1-1
式（L2）所示结构的中间体的制备：
在100mL圆底烧瓶中，在0℃条件下，依次加入1-金刚烷酰氯5.0mmol和25mL无水甲苯，磁力搅拌溶解后，加入10mmol无水碳酸钾，再缓慢滴加2-甲氨基吡啶6.3mmol，冰浴条件下反应12小时，过滤，减压旋转蒸溜除去溶剂后得到浅黄色粗产品1.154g。粗产品以乙酸乙酯和乙醚混合溶剂进行重结晶，得到白色粉末。在乙酸乙酯和石油醚混合溶剂（v/v=1:3）重结晶，得到白色粉末1.050g，收率为76%。其检测数据如下。
将白色粉末进行元素分析，结果为C17H22N2O:C,75.36%;N,10.18%;H,8.47%;理论计算值：C,75.52%;N,10.36%;H,8.20%，说明检测值和理论计算值相吻合；1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm):8.53(m,1H,NH),7.65(s,1H,Py),7.22-7.25(m,2H,Py),6.98(s,1H,Py),4.52(d,2H,Py-CH2),2.05(d,3H,CH),1.91(d,6H,CH2),1.70(m,6H,CH2)；IR(KBrdisc,cm-1):3441,2900,2845,1628,1588,1532,1350,747,671。
实施例1-2
式（L2）所示结构的中间体的制备：
按照实施例1-1的方法进行，所不同的是2-甲氨基吡啶为10mmol，得到白色粉末，收率为76%。其检测数据如下。
将白色粉末进行元素分析，结果为C17H22N2O:C,75.36%;N,10.18%;H,8.47%;理论计算值：C,75.52%;N,10.36%;H,8.20%，说明检测值和理论计算值相吻合；1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm):8.53(m,1H,NH),7.65(s,1H,Py),7.22-7.25(m,2H,Py),6.98(s,1H,Py),4.52(d,2H,Py-CH2),2.05(d,3H,CH),1.91(d,6H,CH2),1.70(m,6H,CH2)；IR(KBrdisc,cm-1):3441,2900,2845,1628,1588,1532,1350,747,671。
实施例1-3
式（L2）所示结构的中间体的制备：
按照实施例1-1的方法进行，所不同的是2-甲氨基吡啶为15mmol，得到白色粉末，收率为76%。其检测数据如下。
将白色粉末进行元素分析，结果为C17H22N2O:C,75.36%;N,10.18%;H,8.47%;理论计算值：C,75.52%;N,10.36%;H,8.20%，说明检测值和理论计算值相吻合；1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm):8.53(m,1H,NH),7.65(s,1H,Py),7.22-7.25(m,2H,Py),6.98(s,1H,Py),4.52(d,2H,Py-CH2),2.05(d,3H,CH),1.91(d,6H,CH2),1.70(m,6H,CH2)；IR(KBrdisc,cm-1):3441,2900,2845,1628,1588,1532,1350,747,671。
实施例1-4
式（L2）所示结构的中间体的制备：
按照实施例1-1的方法进行，所不同的是碳酸钾为5mmol，得到白色粉末，收率为75%。其检测数据如下。
将白色粉末进行元素分析，结果为C17H22N2O:C,75.36%;N,10.18%;H,8.47%;理论计算值：C,75.52%;N,10.36%;H,8.20%，说明检测值和理论计算值相吻合；1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm):8.53(m,1H,NH),7.65(s,1H,Py),7.22-7.25(m,2H,Py),6.98(s,1H,Py),4.52(d,2H,Py-CH2),2.05(d,3H,CH),1.91(d,6H,CH2),1.70(m,6H,CH2)；IR(KBrdisc,cm-1):3441,2900,2845,1628,1588,1532,1350,747,671。
实施例1-5
式（L2）所示结构的中间体的制备：
按照实施例1-1的方法进行，所不同的是碳酸钾为18mmol，得到白色粉末，收率为74%。其检测数据如下。
将白色粉末进行元素分析，结果为C17H22N2O:C,75.36%;N,10.18%;H,8.47%;理论计算值：C,75.52%;N,10.36%;H,8.20%，说明检测值和理论计算值相吻合；1HNMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm):8.53(m,1H,NH),7.65(s,1H,Py),7.22-7.25(m,2H,Py),6.98(s,1H,Py),4.52(d,2H,Py-CH2),2.05(d,3H,CH),1.91(d,6H,CH2),1.70(m,6H,CH2)；IR(KBrdisc,cm-1):3441,2900,2845,1628,1588,1532,1350,747,671。
实施例2
式（II）所示配合物的制备：
在100ml的圆底烧瓶中，依次加入0.037gCu(ClO4)2·6H2O(0.1mmol)、(2-甲基吡啶)-1-金刚烷酰胺0.054g(0.2mmol)和15mL甲醇，20℃下磁力搅拌溶解后，50℃下回流反应2小时，得到深绿色澄清溶液，冷却至20℃，过滤后滤液自然挥发，一周后得到深绿色块状晶体，收率为46%。其检测数据如下。
将上述深绿色块状晶体进行元素分析，结果为C34H46N4O11Cl2Cu：C,49.56%;N,6.67%;H,5.89%;理论计算值：C,49.73%;N,6.82%;H,5.65%，说明检测值和理论计算值相吻合；IR(KBrdisc,cm-1):2900,2851,1588,1539,1353,1100,780,617。
对配合物II进行单晶衍射，结果如图2所示，由图2可知，配合物II是单核铜配合物，二价铜离子和两个N、H2O中的一个O以及两个金刚烷的1位上羰基上的O进行配合形成具有5个配位键的配合物，同时两个金刚烷结构关于配合物II的中心轴呈轴对称分布。
测试例1
核黄素-蛋氨酸光照法测定配合物催化超氧负离子O2·-歧化活性的原理如图1所示，在溶液中不存在SOD或SOD的模拟物的情况下，O2存在下光照核黄素和蛋氨酸所产生的超氧负离子自由基O2·-，主要O2·-能与硝基四氮唑蓝NBT反应生成蓝色的化合物（在紫外-可见分光光度计中λmax=560nm下能够被检测）。当溶液中有SOD或模拟物存在时，O2·-就会部分被催化生成H2O2和O2，与NBT反应生成蓝色甲月簪化合物的量就减少，因此可以通过λ=560nm处吸光度随时间的变化来测定SOD和模拟物催化O2·-歧化的活性。具体实验方法如下：
用二次蒸馏水配制pH为7.8的0.05mol/L磷酸盐缓冲溶液，并以磷酸盐缓冲溶液为溶剂分别配制8.25×10-5mol/L核黄素，0.25mol/L的蛋氨酸，1.15×10-3mol/L的NBT。在各种不同浓度的SOD或模拟物活性测定中，依次取以上核黄素，蛋氨酸和NBT溶液各1mL，与不同浓度的SOD或模拟物混合，以磷酸盐缓冲液稀释至25mL，然后混合液放入25±0.1℃的恒温槽中避光保温10分钟后放入恒温箱中进行光照。3.5分钟内每隔0.5分钟取出3mL溶液用日本岛津紫外可见分光光度计UV-2450光度计（以磷酸盐缓冲溶液作空白）在560nm波长下测定溶液的吸光度A。用核黄素－蛋氨酸法测定得到的配合物不同浓度下吸光度随时间的变化，对一定浓度下吸光度随时间变化的数据线性回归拟合得一条直线，所得直线斜率，即单位时间吸光度的变化值ΔA/Δt。当溶液中SOD或模拟物浓度为零时，得到的ΔA/Δt为（ΔA/Δt）0，当溶液中SOD或模拟物的浓度为mol/L时测定得到的ΔA/Δt为（ΔA/Δt）m，由下式求出SOD或模拟物在该浓度下的抑制率百分数。
以配合物浓度为横坐标，抑制率为纵坐标，求出抑制率为50%配合物的浓度，即得出配合物II的SOD活性参数IC50，即一个活性单位的浓度。模拟物的IC50值越小，表示活性越高。
按照上述方法测定天然牛红细胞超氧化物歧化酶（BeSOD）和配合物II催化超氧负离子自由基歧化的活性。如图3所示，可以从抑制率随不同配合物浓度的变化曲线中，得出抑制率为50%时配合物的浓度，即IC50值。通过比较IC50值判断配合物的活性，IC50值越小则表示配合物活性越高。
BeSOD的IC50为0.04μmol/L，配合物II的IC50为0.12μmol/L。如图5所示，配合物II结构中两个金刚烷基团位于同侧构筑了疏水通道从而协同催化，同时酰胺氮原子质子化带正电荷，在催化过程中能识别超氧负离子自由基，从而使得配合物II具有优异的IC50，因此，配合物II具有较高的催化超氧负离子自由基歧化的活性。
测试例2
配合物II的氧化还原电势利用循环伏安法在CHI-440a型电化学工作站进行测定，使用三电极系统，铂丝电极作为辅助电极，玻碳电极作为工作电极，银/氯化银电极作为参比电极。配合物II用N,N’-二甲基甲酰胺作溶剂，浓度为0.1mol/L的四丁基高氯酸铵作为支持电解质。所有测试均在氮气保护下于室温进行，扫描速度为100mVS-1。配合物II的电化学测试结果如图4所示：Epc为0.240V和Epa为0.390V，其半波电位为0.315V。配合物II的半波电位处于催化超氧负离子歧化-0.36V-0.69V（vsAg/AgCl）电位范围内，所以从化学热力学方面可知铜配合物II具有催化超氧负离子歧化的活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (13)
1.一种金刚烷基吡啶甲酰胺配合物，其特征在于，所述配合物的结构如式(I)所示，
式(I)，n为1，M为Cu2+，N3选自高氯酸根离子。
2.一种式(L1)所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的中间体的制备方法，其特征在于，在碳酸盐的存在下，在有机溶剂中将1-金刚烷酰氯与式(C1)所示结构的化合物进行接触反应；
上式中，n为1；所述碳酸盐为碳酸钾，所述有机溶剂为甲苯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，相对于1-金刚烷酰氯1mmol，所述化合物C1的用量为1-3mmol，所述有机溶剂的用量为2-20ml，所述碳酸盐的用量为1-4mmol。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，所述接触反应的反应温度为-10-0℃；所述接触反应的反应时间为3-20h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述接触反应的反应温度为-3-0℃；所述接触反应的反应时间为10-15h。
6.一种如权利要求1所述的式(I)所示结构的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂的存在下，将式(L1)所示结构的中间体和[M(N3)2]·6H2O进行配合反应；
式(L1)中，n为1，上述式中，M为Cu2+，N3选自高氯酸根离子；所述有机溶剂为甲醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，相对于1mmol所述中间体，所述[M(N3)2]·6H2O的用量为0.5-2mmol，所述有机溶剂为的用量为20-400ml。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，相对于1mmol所述中间体，所述[M(N3)2]·6H2O的用量为0.5-1mmol，所述有机溶剂的用量为40-250ml。
9.根据权利要求6-8中任意一项所述的制备方法，其中，所述配合反应的反应温度为40-100℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述配合反应的反应温度为40-80℃。
11.根据权利要求6-8中任意一项所述的制备方法，其中，所述配合反应的反应时间为1-6h。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述配合反应的反应时间为2-3h。
13.权利要求1所述的金刚烷基吡啶甲酰胺配合物在用于消除超氧负离子自由基的药物的制备中的应用。
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