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CN103833736A - 一种阿伐那非的制备方法 - Google Patents

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CN103833736A
CN103833736A CN201410075978.4A CN201410075978A CN103833736A CN 103833736 A CN103833736 A CN 103833736A CN 201410075978 A CN201410075978 A CN 201410075978A CN 103833736 A CN103833736 A CN 103833736A
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CN
China
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chloro
preparation
methylthiopyrimidine
method described
methoxy benzylamino
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Application number
CN201410075978.4A
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Inventor
程晓峰
马良
张威
王龙
霍彩霞
黄晓霞
张洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Jilin Detong Pharmaceutical Technical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Jilin Detong Pharmaceutical Technical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。该方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。

Description

一种阿伐那非的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及阿伐那非的制备方法。
背景技术
阿伐那非（Avanafil,结构如式I所示），即(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺），是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5（PDEV）抑制剂，具有抑制环磷酸鸟苷的体内代谢，强化平滑肌的舒张作用，增加阴茎的血流量，帮助勃起等作用，用于预防或治疗阴茎勃起障碍（ED），且为同类药物中起效最快、副作用最小的药物。阿伐那非于2012年经美国FDA批准上市，商品名为Stendra。
                                             
Figure 351544DEST_PATH_IMAGE001
     
和WO0119802A公开了阿伐那非及其类似物的制备方法，包括下述步骤：
1）4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯与3-氯-4-甲氧基苄胺发生取代反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；
2）将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶；
3）将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇发生取代反应，得到（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；
4）将（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶进行水解反应，制得（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；
5）将（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶与2-氨基甲基嘧啶进行缩合反应，即得阿伐那非。
该方法制得的两个中间体（4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和（S）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）嘧啶的熔点分别为85-86℃和88-90℃，存在熔点低、不易固化和纯化、产品质量难以保证等缺陷；且在步骤3）引入手性片段后再进行碱性水解，故存在手性中心消旋的风险，进而影响产品的纯度、收率和制造成本（成本高）。
公开了4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的制备方法，包括下述步骤：1）在冰冷却下，向4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（25.33g）的N,N-二甲基甲酰胺（85mL）溶液中加入3-氯-4-甲氧基苄基胺（19.62g）在N,N-二甲基甲酰胺溶液（15ml）和三乙胺（16.7ml）中的溶液；2）在室温下，搅拌该混合物20分钟，加入3-氯-4-甲氧基苄基胺（940mg），再搅拌混合物15分钟；3）再向该混合物中加入所说的胺（940mg），搅拌该混合物15分钟；4）把反应混合物倒入冰水和柠檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，依次用10%柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤萃取液，通过无水硫酸钠干燥；5）在减压下蒸去溶剂，用正己烷洗涤残留物，得到4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（38.34g），熔点86℃。
为此，需要研究新的阿伐那非制备方法以解决前述技术问题。前述文献公开的内容均作为本申请的技术参考。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。
本发明的优选技术方案中，所述的水解反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。
本发明的优选技术方案中，所述的缩合反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。
本发明的优选技术方案中，所述的氧化反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂发生氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
本发明的优选技术方案中，所述的取代反应为将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇在缚酸剂的作用下发生取代反应，制得阿伐那非。
本发明的优选技术方案中，水解反应中组成碱性溶液的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，水解反应温度为20-100℃，优选为30-80℃。
本发明的优选技术方案中，缩合反应中的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺的任一种或其组合，优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，缩合反应中的4-（3-氯-4-甲基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶的投料摩尔比为1:1-1:2.5，优选为1:1.5-1:2.0。
本发明的优选技术方案中，所述的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二氯亚砜、草酰氯中的任一种或其组合，优选为1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。
本发明的优选技术方案中，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0-1:2.0，优选为1:1.2-1:1.5。
本发明的优选技术方案中，缩合反应温度为0-100℃，优选为10-60℃。
本发明的优选技术方案中，所述的氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、醋酸碘苯（PhI(OAc) 2 ）中的任一种或其组合，优选为间氯过氧苯甲酸。
本发明的优选技术方案中，4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂的投料摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。
本发明的优选技术方案中，氧化反应温度为-20-60℃，优选为-10-10℃。
本发明的优选技术方案中，取代反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇的投料摩尔比为1:1.0-1:1.5，优选为1:1.0-1:1.3。
本发明的优选技术方案中，所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任一种或其组合，优选为三乙胺或二异丙基乙胺的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种中间体化合物，所述中间体选自4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶、4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶的任一种。
本发明所述的中间体1-3的化学名称为：
中间体1：4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶;
中间体2：4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶;
中间体3：4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明阿伐那非的制备方法具有下述有益效果：
1、本发明将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非，即通过调整反应顺序，改善中间体的熔点和理化性能，制备步骤中制得的各中间体均为固体且无手性，易于纯化和检测，还避免手性中间体消旋的风险，有效地解决了中间体纯化和手性中心消旋等问题，提高了产品质量和收率，简化中间体及其三废的回收处理程序，显著降低了生产成本。
、本发明阿伐那非的制备方法具有操作简便、产品质量易于控制、反应收率高、杂质少、产品纯度高、成本低、适合工业化生产等优点。
附图说明
图1  文献WO0183460A和WO0119802A公开的阿伐那非制备工艺流程；
图2  本发明阿伐那非的制备工艺流程。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1  阿伐那非的制备
阿伐那非的制备方法，包括下述步骤：
1）中间体1的制备：将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（5g）溶于乙醇（15ml）中，加入纯化水（5ml）和氢氧化钠（1.1g），回流搅拌1小时；TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节pH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体1（4.2g），收率90%；
2）中间体2的制备：室温下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶（4.0g）、2-氨基甲基嘧啶（2.2g），EDCI（2.8g）和N-羟基苯并三氮唑（1.9g）加入到DMF（40 mL）中，搅拌10小时；TLC检测至反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，残留物重结晶后，制得中间体2（4.3g），收率85%；
3）中间体3的制备：0℃下，在4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶（4g）的二氯甲烷（50ml）溶液中加入间氯过氧苯甲酸（2.5g），搅拌2小时；反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩反应液后，制得中间体3（3.8g），收率92%；
4）阿伐那非的制备：0℃下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶（3g）和三乙胺（0.8g）溶于THF（40mL）中，加入L-脯氨醇（0.8g）；室温搅拌2小时，TLC监测至反应结束；减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非2.9g，收率91%。
 
实施例2  阿伐那非的制备
阿伐那非的制备方法，包括下述步骤：
1）中间体1的制备：将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（4g）溶于乙醇（12ml）中，加入纯化水（4ml）和氢氧化钾（1.2g），40℃搅拌10小时。TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节pH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体1（3.4g），收率92%；
2）中间体2的制备：室温下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶（4.0g）加到二氯亚砜（30mL）中，回流反应2小时，减压浓缩至干，向残余物中加入二氯甲烷溶解后，再加入2-氨基甲基嘧啶（2.2g）和三乙胺（2.2g），室温搅拌2小时后，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，干燥，制得中间体2（4.0g），收率80%；
3）中间体3的制备：-10℃下，在4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶（4g）的三氯甲烷（20ml）溶液中加入间氯过氧苯甲酸（4.2g），搅拌4小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩反应液后，制得中间体3（3.3g），收率79%；
4）阿伐那非的制备：室温下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶（3g）和二异丙基乙基胺（1g）溶于二氯甲烷（40mL）中，加入L-脯氨醇（0.8g）；室温搅拌2小时，TLC监测反应。反应结束后，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非3.0g，收率92%。
实施例3  阿伐那非的制备
阿伐那非的制备方法，包括下述步骤：
1）中间体1的制备：将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（5g）溶于乙醇（15ml）中，加入纯化水（5ml）和氢氧化锂（0.6g），回流搅拌4小时。TLC监测至原料消失后，减压浓缩乙醇至干，用浓盐酸调节pH6-7，析出固体后抽滤，收集固体干燥，制得中间体1（4.3g），收率92%；
2）中间体2的制备：0℃下，在4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶（2.0g）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入三乙胺（0.9g）和氯甲酸乙酯（0.96g），室温搅拌5小时，TLC监测至原料消失后，再加入三乙胺（1.1g）和2-氨基甲基嘧啶（1.1g）；室温搅拌10小时后，向反应液中加入水，分层，取有机相，再用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，制得中间体2（2.0g），收率81%；
3）中间体3的制备：室温下，向4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶（4g）的二氯溶液（20ml）加入次氯酸钠（2.6g），搅拌10小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，制得中间体3（3.0g），收率74%；
4）阿伐那非的制备：0℃下，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶（3g）和无水碳酸钾（1g）加入到乙腈（40mL）中，再加入L-脯氨醇（0.8g），室温搅拌4小时，TLC监测至反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经甲醇重结晶，制得白色粉末阿伐那非3.0g，收率92%。
表1
         
Figure 331001DEST_PATH_IMAGE002
               

Claims (18)

1. 一种阿伐那非的制备方法，其特征在于，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次进行水解、缩合、氧化、取代反应，制得阿伐那非。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述的水解反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于碱性溶液中发生水解反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述的缩合反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶在溶剂中与缩合剂发生缩合反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述的氧化反应为，将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂发生氧化反应，制得4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，所述的取代反应为将4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇在缚酸剂的作用下发生取代反应，制得阿伐那非。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述水解反应中组成碱性溶液的碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的任一种或其组合，优选为氢氧化钠、氢氧化钾的任一种或其组合。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述水解反应温度为20-100℃，优选为30-80℃。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，缩合反应中的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺的任一种或其组合，优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨基甲基嘧啶的投料摩尔比为1:1-1:2.5，优选为1:1.5-1:2.0。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，所述的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N-二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二氯亚砜、草酰氯中的任一种或其组合，优选为1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，缩合反应中4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0-1:2.0，优选为1:1.2-1:1.5。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的制备方法，缩合反应温度为0-100℃，优选为10-60℃。
13. 根据权利要求1-12任一项所述的制备方法，所述的氧化剂选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、醋酸碘苯（PhI(OAc)2）中的任一种或其组合，优选为间氯过氧苯甲酸。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的制备方法，4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶与氧化剂的投料摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。
15. 根据权利要求1-14任一项所述的制备方法，氧化反应温度为-20-60℃，优选为-10-10℃。
16. 根据权利要求1-15任一项所述的制备方法，取代反应中的4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶与L-脯氨醇的投料摩尔比为1:1.0-1:1.5，优选为1:1.0-1:1.3。
17. 根据权利要求1-16任一项所述的制备方法，所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶的任一种或其组合，优选为三乙胺或二异丙基乙胺的任一种或其组合。
18. 一种中间体化合物，所述中间体选自4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶、4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亚磺酰基嘧啶的任一种。
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