CN103833635B - 一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法 - Google Patents
一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103833635B CN103833635B CN201410104046.8A CN201410104046A CN103833635B CN 103833635 B CN103833635 B CN 103833635B CN 201410104046 A CN201410104046 A CN 201410104046A CN 103833635 B CN103833635 B CN 103833635B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phosphate
- reaction
- dextrorphan
- dexoxymorphan
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960001056 dimemorfan Drugs 0.000 title claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N dimemorfan Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N 0.000 title abstract 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 38
- -1 trifluoromethanesulfonyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 claims 5
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 claims 5
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ODJHDWLIOUGPPA-GUCVWDHMSA-N dimemorfan phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1C2=CC=C(C)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@H]2CCCC3 ODJHDWLIOUGPPA-GUCVWDHMSA-N 0.000 claims 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 18
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 9
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 abstract description 7
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 abstract description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 3
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N dextromethorphan Chemical compound C([C@@H]12)CCC[C@]11CCN(C)[C@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HGPQAWTZLJXCTC-SSTWWWIQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7,9-dimethoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)[C@@H]2C=C[C@@H]3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 HGPQAWTZLJXCTC-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- ABCVAHYAQGEQKT-YNMFNDETSA-N 2-hydroxy-2-[2-[(1S)-1-[(4-methylphenyl)methyl]-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-isoquinolin-1-yl]phenyl]acetic acid Chemical class CC1=CC=C(C[C@@]2(NCCC=3CCCCC2=3)C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)O)C=C1 ABCVAHYAQGEQKT-YNMFNDETSA-N 0.000 description 1
- IDLKYKLBCOMKKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CN(C)CC2=C1CCCC2 IDLKYKLBCOMKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C1)(C2)C1(C1CC1)C1C2C1*C1CC1 Chemical compound CC(C1)(C2)C1(C1CC1)C1C2C1*C1CC1 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000011759 adducin Human genes 0.000 description 1
- 108010076723 adducin Proteins 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODJHDWLIOUGPPA-ZDJZOQRLSA-N astomin Chemical group OP(O)(O)=O.C1C2=CC=C(C)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@H]1[C@H]2CCCC3 ODJHDWLIOUGPPA-ZDJZOQRLSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NMQPDYTXGLHYDX-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methanidyl-4-methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=C([CH2-])C=C1 NMQPDYTXGLHYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法，该方法是：将右羟吗喃在三乙胺中与三氟甲磺酰氯反应生成右羟吗喃三氟甲磺酰酯；右羟吗喃三氟甲磺酰酯在甲苯中与四甲基锡反应生成(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡喃（或右羟吗喃三氟甲磺酰酯加入到THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶剂中，加入乙酰丙酮铁催化剂和甲基溴化镁搅拌加热回流12小时制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡喃），再进一步与磷酸反应成盐制成目标产物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡磷酸盐，即磷酸二甲啡烷。本发明以市售的右羟吗喃为原料，经过酯化、甲基化和成盐三步反应即可实现目标产物的制备。该工艺路线具有原料易得、合成步骤少、工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高和经济实用性强的优点，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
咳嗽是一种突发有力的呼吸动作，这种动作是由于延脑的呼吸中枢受刺激引起的。镇咳药按其作用部位不同分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。中枢性镇咳药通过抑制延髓咳嗽中枢而起到镇咳作用，此类药物适用于无痰的干咳。外周性镇咳药通过抑制咳嗽中枢外的咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器中任何一环节发挥镇咳作用。
磷酸二甲啡烷由日本藤泽药品工业株式会社研制，后被山之内制药合并，上市商品名Astomin，磷酸二甲啡烷于1974年在日本上市，30多年未见其严重的不良反应的报道，疗效确切，安全可靠。国内尚未批准上市，无进口。磷酸二甲啡烷抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳药。效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍，但毒性更低，反复应用不会成瘾，安全性较大。服用后迅速见效，且持续时间长，亦不会引起便秘，且国内尚无厂家批准上市，具有非常大的市场潜力，在国内开发本品具有广阔的市场前景。磷酸二甲啡烷的化学名为(9s,13s, 14s)-3,17-二甲基吗啡单磷酸盐，其化学结构式如下：
。
在日本上市的磷酸二甲啡烷制备工艺是以2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉为起始原料，与对甲基苄基氯化镁进行格式加成，经催化加氢，手性拆分，再与磷酸反应环化生成磷酸二甲啡烷，反应路线如下：
。
该工艺反应步骤长，中间还需要手性拆分，产品收率低，生产成本高。
磷酸二甲啡烷在中国获得批准的专利（CN 102241630A）工艺是以（S）-1-（4-甲基苄基）-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐，经过脱L-扁桃酸得到（S）-1-（4-甲基苄基）-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，再进行甲基化，然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应得到目标产物。反应路线如下：
。
该工艺虽然不需要拆分，但反应时间长，反应条件苛刻（需要高温高压），产品收率低，生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡单磷酸盐的合成方法。该法是一种工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高、经济实用性强、原料易得和适用于工业化生产的制备方法。
本发明提供的技术方案是：(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡单磷酸盐的合成方法，将右羟吗喃在三乙胺中与三氟甲磺酰氯反应生成右羟吗喃三氟甲磺酰酯；右羟吗喃三氟甲磺酰酯在甲苯中与四甲基锡反应生成 (9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡（或右羟吗喃三氟甲磺酰酯在THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶剂中，加入乙酰丙酮铁催化剂和甲基溴化镁搅拌加热回流12小时，制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡），即二甲啡烷粗品，直接与磷酸成盐，再重结晶制得目标产物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡磷酸盐。
甲基化路线一：右羟吗喃三氟甲磺酰酯加入到甲苯中完全溶解后，加入(PPh3)2PdCl2，LiCl和PPh3到反应瓶中，混合充分后，室温下搅拌5min，再加入(CH3)4Sn 于反应瓶中，反应液在密封的反应瓶中反应12h，反应完全后，加入10% NaHCO3 溶液淬灭反应，过滤，滤液用CH2Cl2 萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入1.5倍摩尔量的H3PO4反应成盐，搅拌反应0.5h直到溶液中不再有白色固体生成，白色固体再用体积分数 95%乙醇重结晶 2次得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品。
甲基化路线二：右羟吗喃三氟甲磺酰酯加入到THF中，室温下搅拌，完全溶解后，加入 N-甲基-2-吡酮（NMP），混合均匀后通入10min氮气置换反应瓶中的空气，再加入乙酰丙酮铁（Fe(acae)3）和甲基溴化镁到反应瓶中，在回流状态下反应12h，反应完全后，将反应液冷却至室温，缓慢滴加10mL水淬灭反应，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相。将有机相倒入反应瓶中，加入1.5倍摩尔量的H3PO4反应成盐，搅拌反应0.5h直到溶液中不再有白色固体生成，白色固体再用体积分数 95 %乙醇重结晶 2次得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品。
具体实施方式
本发明以右羟吗喃为原料，只需经过酯化、甲基化和成盐三步反应，从而制备成目标产品磷酸二甲啡烷，各步反应收率均到达80%以上，且操作简单、经济可行。其方法如下：
1.酯化，以右羟吗喃为原料，在氮气保护的条件下，与CF3SO2Cl反应生成右羟吗喃三氟甲磺酰酯；
2.甲基化，以甲苯为溶剂，右羟吗喃三氟甲磺酰酯在双三苯基磷二氯化钯的催化作用下与四甲基锡反应生成二甲啡烷或者右羟吗喃三氟甲磺酰酯在催化剂乙酰丙酮铁作用下，以THF为溶剂，与甲基溴化镁反应生成二甲啡烷；
3.成盐，二甲啡烷与磷酸成盐形成目标产物磷酸二甲啡烷。合成路线如下：
反应条件：a、CF3SO2Cl(Tf=CF3SO2), Et3N, CH2Cl2 b、Me4Sn, (PPh3)2PdCl2, PPh3, LiCl, 甲苯, 120℃,H3PO4 c、Fe(acae)3, NMP, MeMgBr,H3PO4。
本发明的特点：以市场上可以购买的右羟吗喃为原料，只需经过酯化、甲基化和成盐三步反应，从而制备成目标产品磷酸二甲啡烷，反应过程中不需要手性拆分，反应时间短，反应条件温和，产品收率高，适合工业化生产。
实验1 右羟吗喃三氟甲磺酰酯的制备
将原料右羟吗喃（3.56g, 13.8mmol）和Et3N（2.1g, 20.7mmol）加入到200mL CH2Cl2中，充入氮气保护，室温下搅拌充分溶解后，再加入CF3SO2Cl（2.78g, 16.5mmol）,混合充分后，搅拌反应12h。待反应完全后，反应液中加入15mL 10% NaHCO3水溶液淬灭反应。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空浓缩得右羟吗喃三氟甲磺酰酯4.59g，收率85.34%。
实验2 磷酸二甲啡烷的制备
路线一 将化合物右羟吗喃三氟甲磺酰酯（4.7g, 12mmol）加入到甲苯中，完全溶解后，加入(PPh3)2PdCl2 (1.0g, 1.4mmol)，LiCl（4.2g, 99mmol）和PPh3(1.9g, 7.2mmol)，室温下搅拌5min，再加入(CH3)4Sn (6.7mL, 48mmol)，密封反应12h。反应完全后，加入50mL 10% NaHCO3 溶液淬灭反应，过滤，滤液用CH2Cl2 萃取（3×30mL），合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入1.5倍摩尔量的H3PO4反应成盐，搅拌反应0.5h直到溶液中不再有白色固体生成。过滤出白色固体，再用95%乙醇重结晶 2次得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品3.4g，收率为80.07%。
路线二
1.乙酰丙酮铁的制备
将95%甲醇溶液加入到反应瓶中；室温下搅拌，向反应瓶中加入六水合三氯化铁(27.03g, 0.1mol)，六水合三氯化铁完全溶解后；再向反应瓶中加入0.001mol盐酸，然后缓慢向溶液中滴加乙酰丙酮(30.63g, 0.3mol)（丙酮和乙酸乙酯为原料制备），温度控制在50℃，直至滴加结束；升温至70℃，在70℃保温反应0.5h，将溶液浓缩2/3，冷却后，析出红橙色沉淀，此即粗制品。过滤，用冷水洗涤，干燥，再在甲醇溶液中重结晶制得乙酰丙酮铁纯品30.38g，收率为86%，熔点：178-182℃；
2.将化合物右羟吗喃三氟甲磺酰酯（4.7g, 12mmol），加入到THF中，室温下搅拌，完全溶解后，加入N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）（7.5mL, 42mmol），混合均匀后通入氮气置换反应瓶中的空气，再加入乙酰丙酮铁（Fe(acae)3）（450mg, 1.2mmol）和3M的甲基溴化镁的乙醚溶液（5mL, 15mmol），反应回流12h。反应完全后，将反应液冷却至室温，缓慢滴加50mL水淬灭反应，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取（3×30mL），合并有机相。将有机相倒入反应瓶中，加入1.5倍摩尔量的H3PO4反应成盐，搅拌反应直到溶液中不再有白色固体生成。过滤出白色固体，再用95 %乙醇重结晶 2次得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品3.5g,收率为82.13%。
Claims (3)
1.磷酸二甲啡烷的合成方法，包括如下步骤：
（a）右羟吗喃与三氟甲磺酰氯反应生成右羟吗喃三氟甲磺酰酯；
（b）右羟吗喃三氟甲磺酰酯与四甲基锡反应生成(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡或
（c）右羟吗喃三氟甲磺酰酯与甲基溴化镁反应得到(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡；
（d）(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡与磷酸反应成盐得到目标产物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡磷酸盐；
其中，所述步骤（b）中甲基化反应的催化剂是双三苯基磷二氯化钯；所述步骤（c）中甲基化反应的催化剂是乙酰丙酮铁。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（c）中甲基化催化剂乙酰丙酮铁的量为右羟吗喃三氟甲磺酰酯摩尔量的1/10，甲基溴化镁保存于乙醚中,浓度为3mol/L。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（d）合成所得的磷酸二甲啡烷要通过以下步骤进行精制：滤液直接加入1.5倍摩尔量的H3PO4中，搅拌至溶液中不再有白色固体生成，过滤，95%乙醇2次重结晶得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410104046.8A CN103833635B (zh) | 2014-03-20 | 2014-03-20 | 一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410104046.8A CN103833635B (zh) | 2014-03-20 | 2014-03-20 | 一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103833635A CN103833635A (zh) | 2014-06-04 |
| CN103833635B true CN103833635B (zh) | 2015-10-14 |
Family
ID=50797575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410104046.8A Active CN103833635B (zh) | 2014-03-20 | 2014-03-20 | 一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103833635B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104086486B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-06-08 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 |
| CN108484502A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-09-04 | 合肥医工医药有限公司 | 一种制备磷酸二甲啡烷的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008137474A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
-
2014
- 2014-03-20 CN CN201410104046.8A patent/CN103833635B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008137474A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ao Zhang等.10-Ketomorphinan and 3-Substituted-3-desoxymorphinan Analogues as Mixed κ and µ * |
| Opioid Ligands:Synthesis and Biological Evaluation of Their Binding Affinity at Opioid Receptors.《J.Med.Chem.》.2003,第47卷(第1期),第165-174页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103833635A (zh) | 2014-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103910672B (zh) | Vismodegib的制备方法 | |
| CN106117216B (zh) | 一种常压合成6H-异吲哚[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物的方法 | |
| CN103275043A (zh) | 2-芳基苯并呋喃及其衍生物的合成方法 | |
| CN103833635B (zh) | 一种安全有效的镇咳药磷酸二甲啡烷的制备方法 | |
| CN106831793A (zh) | 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺 | |
| CN106111190B (zh) | 一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用 | |
| CN112920119B (zh) | 阿朴菲类生物碱的制备方法 | |
| CN105237516B (zh) | 一种雷迪帕韦的制备方法 | |
| CN103880745A (zh) | 一种6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的化学合成方法 | |
| CN104974057B (zh) | 一种溴芬酸钠的制备方法和重要中间体 | |
| CN110305122B (zh) | 一种吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体及其合成方法和应用 | |
| CN104817583B (zh) | 碳桥联双酰胺基稀土胺化物及其制备和在催化醛与胺酰胺化合成反应中的应用 | |
| CN104710417B (zh) | 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法 | |
| CN103450183B (zh) | 一种琥珀酸索利那新的制备方法 | |
| CN106831397A (zh) | 一种蒽醌类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| CN114874139B (zh) | 一种1-苄或烯丙基3,4-二氢异喹啉的合成方法 | |
| CN106316953A (zh) | 一种6-氰基菲啶类化合物的合成方法 | |
| CN106117204B (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
| CN107641101B (zh) | 一种菲啶酮类化合物的制备方法 | |
| CN106220617A (zh) | 一种达卡他韦的合成新方法 | |
| CN106083693A (zh) | N‑邻苯二甲酰基对‑(二羟乙基)氨基‑l‑苯丙氨酸乙酯的合成工艺 | |
| CN110628041A (zh) | 一种基于手性三联吡啶[4+4]结构的金属-有机超分子聚合物的合成方法 | |
| CN119930511B (zh) | 温和条件下锰配合物催化合成n-杂环化合物的方法 | |
| CN109535060B (zh) | 一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN108503578B (zh) | 一种茚并-[1,2-b]吲哚-10(5H)-酮类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230921 Address after: 430000 No. a5-2, building 1, Wuhan Optical Valley International Biomedical enterprise accelerator, No. 388, Gaoxin Second Road, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan, Hubei Province Patentee after: LONGLY BIOTECHNOLOGY (WUHAN) Co.,Ltd. Address before: 430079, 3rd Floor, East Side, Building A2-2, Accelerator Phase I, Biopharmaceutical Industrial Park, No. 858 Gaoxin Avenue, Donghu High tech Zone, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: WUHAN YAOGU BIOLOGICAL ENGINEERING CO.,LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 02, 2nd Floor, Building A2-2, Optics Valley Biomedical Park, 858 Gaoxin Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province 430074 Patentee after: Langli Biomedical (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: A5-2, Building 1, Wuhan Optics Valley International Biomedical Enterprise Accelerator, No. 388 Gaoxin 2nd Road, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: LONGLY BIOTECHNOLOGY (WUHAN) Co.,Ltd. Country or region before: China |