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CN103813787A - 可溶胀的芯/壳型药片 - Google Patents

可溶胀的芯/壳型药片 Download PDF

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CN103813787A
CN103813787A CN201280043781.1A CN201280043781A CN103813787A CN 103813787 A CN103813787 A CN 103813787A CN 201280043781 A CN201280043781 A CN 201280043781A CN 103813787 A CN103813787 A CN 103813787A
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CN
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core
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drug
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drug delivery
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Application number
CN201280043781.1A
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克里斯蒂亚尼·席勒
克努特·塞德利茨
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

本发明提供了口服给药的药物释放系统和制备口服给药系统的方法，所述药物释放系统具有含药芯和包围所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶胀的壳和至少包围所述壳的弹性包衣，以及所述外皮具有至少一个孔。

Description

可溶胀的芯/壳型药片
技术领域
本发明涉及口服给药的药物释放系统，该药物释放系统持续和长效释放存在于该药物释放系统中的药物。本发明尤其涉及在胃内具有延长的滞留时间的药物释放系统。
背景技术
对于许多药物较理想地是：在口服给药包含这种药物的剂型之后，从所述剂型均一地且在较长的时期内释放所述药物。特别地对于用于治疗胃病的药物或仅可以在小肠的上部区域中在相对较窄的吸收窗口上被吸收的药物而言，在胃或胃肠道中长效并均匀地释放在治疗上是有利的。
采用胃滞留系统（即，在胃内具有延长的滞留时间的系统）的主要临床目的是在胃中长效和持续释放药物，而因此可以实现在胃中的局部治疗或在小肠上部的吸收。由于药物的吸收只发生在小肠中，所以在胃肠道中的长效和持续的药物吸收需要药物从胃中持续且均匀地释放至小肠中。因此，药物的最佳释放系统应该尽可能长时间地滞留在胃中，并且在胃中持续地释放药物。只有这样，才可以实现延迟发生、均匀和长效的效果的治疗优点。此外，可以提高在小肠上部存在吸收窗口的药物的生物利用度。
基于在胃里具有延长的滞留时间的药物释放系统（其被认为在胃肠道中引起存在于其中的药物的持续和均匀释放）延长滞留时间的机制，所述药物释放系统可以被归类为如下组中的至少一组：
第I组：具有低于水的密度且漂浮于胃内容物上方的药物释放系统；
第II组：具有高于水的密度且浸没在胃体中的药物释放系统；
第III组：在胃中膨胀的可膨胀药物释放系统，其尺寸防止通过幽门；
第IV组：附着到胃壁上的粘膜粘附型药物释放系统；
第V组：通过药效动力学或营养作用抑制胃排空的药物释放系统；以及
第VI组：特殊形式的药物释放系统。
为了实现在胃滞留系统用途中的主要要临床目的，需要从剂型中以大约0级动力学释放药物。因此，在剂型的研究中必须寻找既胃滞留又在存在于胃中的可变环境条件下具有恒定释放速率的系统。这意味着，例如，胃中介质的组成、其pH和其体积，以及剂型暴露于胃中的压应力和流体条件对药物释放的影响（如果有的话）可以是可忽略不计的。可变环境条件的观察是重要的，因为目前为止仅通过延长剂型在胃中的滞留时间还不能实现更好的治疗效果。仅在适当控制活性成分的血液累积的情况下，胃滞留给药系统才可以有利地用于治疗环境中。
公开的说明书EP0779807A1描述了一种具有含有活性成分的可蚀芯和良好耐蚀的外皮的药片。所述外皮具有至少一个孔，以及所述芯在其一端与所述孔接触。由于芯的特定几何形状，其受侵蚀区域随着距离外皮中的孔的距离的增加而增加。随着芯的侵蚀增加，侵蚀区域的增加抵消了侵蚀区域与孔之间的扩散途径变长的后果，并寻求从药片中均匀释放活性成分的目的。
在WO01/56544A2中描述了用于在胃或胃肠道上部中控制释放活性成分的口服给药的给药剂型。这种给药剂型包括：具有其中已经分散了活性成分的第一聚合物基体的芯，和完全包围所述芯的第二聚合物基体，所述第二聚合物基体是可水溶胀的，且其活性成分与聚合物的比率远低于芯中的活性成分与聚合物的比率。所述给药剂型是值得注意的，因为作为扩散屏障的外皮的厚度控制所述活性成分从该给药剂型中的释放。从这种给药剂型中释放活性成分应当具有0级动力学。
发明内容
本发明所依据的问题是：提供了胃滞留药物释放系统，利用其可以适当控制要给药药物的血液累积，并且在长时间内以恒速释放所述药物。
通过一种口服给药的药物释放系统解决了所述问题，所述药物释放系统具有至少一个含药芯和包围所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶胀的壳和包围所述壳的弹性包衣，所述外皮具有至少一个孔。本发明还提供了制备口服给药的药物释放系统的方法，所述药物释放系统具有含药芯和包围所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶胀的壳和包围所述壳的弹性包衣，所述外皮具有至少一个孔。本发明进一步延伸至所述口服给药的药物释放系统用于给药至少一种药物的用途和用于治疗疾病的用途，所述药物释放系统具有至少一个含药芯和包围所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶胀的壳和包围所述壳的弹性包衣，所述外皮具有至少一个孔。
在第一方面，本发明涉及一种口服给药的药物释放系统，所述药物释放系统具有含药芯和外皮，所述外皮至少部分地包围所述芯，并且包括可溶胀的壳和弹性包衣。所述弹性包衣包围所述壳。所述外皮还具有至少一个孔，通过所述孔，存在于含药芯中的药物可以被释放到包围所述药物释放系统的介质中。
在一个实施方式中，本发明的药物释放系统采用狭义上的所谓芯/壳型药片的形式，其中，所述药片芯被药片壳包围。在一个优选的实施方式中，除了在所述外皮中的至少一个孔之外，所述药品芯完全被药片壳包围。这可能意味着，在这些实施方式中的含药芯延伸远至在所述壳中的至少一个孔，使得其与包围所述药物释放系统的介质接触。然而，这也意味着所述孔不仅仅存在于柔性包衣中，还存在于可溶胀的壳中，使得在所述外皮中形成了短通道，通过该短通道可以将存在于芯中的药物释放至包围所述药物释放系统的介质中。因此，即使在其中芯没有延伸远至壳的弹性包衣中的孔的实施方式中，其也可以与包围所述药物释放系统的介质接触。
在所述药物释放系统中的一个替代实施方式中，所述芯没有基本上完全被壳包围（即，除了在所述外皮中的至少一个孔之外），而是嵌入在所述壳中。这意味着所述含药芯以浴的方式被壳的可溶胀材料包围。在这样配置中，可溶胀壳和含药芯在所述芯的底面处彼此接触。所述可溶胀壳和含药芯还在所述芯的侧边处彼此接触。然而，所述芯的上表面没有被壳覆盖。这样，所述芯的上表面和采用浴形式的所述壳的上边缘可以形成在相同平面上延伸的共同表面。然而，还可以配置在这些实施方式中的药物释放系统使得所述芯的上表面低于或高于采用浴形式的壳的上边缘。在特别优选的配置中，采用浴形式的壳的边缘的上端向内延伸，使得浴形式的壳的上边缘环绕所述嵌入的芯，而因此能够更好地连接芯和壳。上述实施方式和其配置特别适合于其中含药芯被半透膜包围的药物释放系统，因为由此可以实现改善的药物释放。
含药芯在胃液是可溶的或可侵蚀的，使得存在于所述芯的药物可以释放到胃液中。
在本发明的药物释放系统的一个实施方式中，所述含药芯为压制芯。这意味着含药芯通过压制粉末或颗粒材料制备，所述粉末或颗粒材料由芯成分（即，药物和部分决定芯的物理、化学和物化性能的药用赋形剂）组成。在一个替代实施方式中，所述含药芯为铸塑芯。这意味着：将药物和所需的任何药用赋形剂与熔融的基质材料混合，并填充到铸塑模具中，在那里它们固化形成芯。
在优选的实施方式中，所述芯具有圆柱或棱柱的形状，更优选地为具有三角形底部区域或基本上为三角形的底部区域的棱柱的形状。这意味着：在俯视图中，所述芯通过三个侧面（其各自为直的或凸形状或凹形状）彼此连接的三个侧边。所述三角形的底部区域可以为对应于等角或等边三角形的底部区域。在所述芯的侧视图，其上侧和/或下侧可以为直形（即，平坦的）、凹形或凸形。所述芯的三角形或基本为三角形的底部区域提供在药物释放系统中精确定位芯的优点，使得所述芯的至少一个侧边被设置在外皮的孔下方，以使所述芯通过至少一个侧边与包围所述药物释放系统的介质接触。在替代实施方式中，三个侧边中的两个或所有的三个侧边与包围所述药物释放系统的介质接触。这意味着所述药物释放系统在包围所述芯的外皮上具有两个或三个孔，同时所述两个或三个侧边各自与所述孔之一直接接触。
所述芯的三角形或基本为三角形的底部形状额外地提供了，特别地为给药亲水性药物提供如下优点：由于释放前端与孔之间的扩散距离增加导致的药物释放下降可以以最佳方式通过增加释放区域而补偿，从而实现药物从所述药物释放系统中的恒速释放速率。通过使用具有凹侧和/或凸侧的芯，可以特别精细地控制药物的释放。
其中分布、溶解或分散了药物和任选的药用赋形剂的芯的基材至少在胃液中是可溶的或可侵蚀的。优选的用于所述芯的基材选自聚乙二醇、聚环氧乙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚环氧烷烃、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、大分子甘油脂肪酸酯（macroglycerol fatty acid esters）、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物和它们的混合物。
基本上，用于本发明的药物释放系统的芯可以包含任何所需的可口服给药的药物。在具体实施方式中，本发明的药物释放系统的芯可以包含选自如下中的至少一种药物：氨苄青霉素、地高辛、酮康唑、氟康唑、灰黄霉素、伊曲康唑、咪康唑、盐酸二甲双胍、盐酸万古霉素、卡托普利、赖诺普利、乳糖酸红霉素、盐酸雷尼替丁、盐酸舍曲林、盐酸噻氯匹定、巴氯芬、阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢克洛、克林霉素、左旋多巴、去氧氟尿苷、甲砜霉素、曲马多、盐酸氟西汀、环丙沙星、安非拉酮、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、克拉霉素、阿奇霉素、桂利嗪、头孢他啶、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、环孢菌素、紫杉醇、托吡酯、己酮可可碱、甲磺酸溴隐亭、毒扁豆碱、溴吡斯的明、利凡斯的明、双氢麦角胺、普萘洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔、贝那普利、西咪替丁、呋塞米、氢氯噻嗪（hydrochlothiazide）、舒林酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、乙酰水杨酸、地塞米松、布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、替可的松、雌二醇、茶碱、沙丁胺醇、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇、硝苯地平、尼莫地平、地尔硫卓、阿替洛尔、西托溴铵、奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因胺、利多卡因、甲氨蝶呤、他莫昔芬、环磷酰胺、巯嘌呤、依托泊苷、麦角胺、格列本脲、5-羟色胺、美克法胺(metkephamide)、米索前列醇、泼尼松龙、甲氧氯普胺、己酮可可碱、地西泮和西沙必利。另外，也可以在一个芯中存在多种药物。
本发明的药物释放系统的芯可以额外地包含一种或多种其它的药用赋形剂。例如，可以加入稳定剂、增溶剂、表面活性剂、填料、增塑剂、亲水化处理剂（hydrophilizingagent）、颜料、用于调节pH的物质、流动调节剂、脱模剂和润滑剂。所述芯可同样包括至少一个吸湿性物质。优选的是，所述吸湿性物质选自氯化钠和氯化钙。
在本发明的药物释放系统的特定的实施方式中，所述芯被半透膜包围。所述半透膜具有至少一个孔，在所述半透膜中的至少一个孔被连接至所述外皮中的至少一个孔，使得所述芯是与包围药物释放系统的介质接触。在半透膜的帮助下，可以控制胃液进入芯。
优选地，所述半透膜是由选自如下材料中的材料形成的包衣：醋酸纤维素、三醋酸纤维素,醋酸琼脂、三醋酸直链淀粉、乙醛二甲基醋酸纤维素、醋酸甲基氨基甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸纤维素二甲氨基醋酸酯、醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸纤维素氯醋酸酯、醋酸纤维素草酸乙酯、醋酸纤维素磺酸甲酯、醋酸纤维素磺酸丁酯、纤维素醚、醋酸丙酸纤维素、聚（乙烯基甲基醚）共聚物、醋酸纤维素二乙氨基二乙氨基醋酸酯、纤维素乙酰醋酸酯、醋酸月桂酸纤维素、甲基纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、阿拉伯树胶三醋酸酯、具有乙酰化羟乙基纤维素的醋酸纤维素、羟基化的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚合的环氧化物、环氧烷烃和烷基缩水甘油基乙基醚的共聚物。
也可以存在另外的赋形剂，如增塑剂或颜料。
在本实施方式中，所述至少一个孔也延伸通过半透膜至芯。这意味着，在本实施方式中，所述半透膜也具有孔。
本实施方式是特别有利的，特别是对于给药疏水性或水溶性差的药物，因为在半透膜的帮助下可以控制水或胃液进入含药芯，而因此当芯被侵蚀或进入到溶液中时防止药物在药物释放系统中沉淀。
根据行业指南（2000年8月的美国卫生及公共服务部（Department of Health andHuman Services）食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）发布的根据生物药学分类系统，关于豁免口服固体速释制剂免做体内生物等效性和生物利用度实验研究的规定（Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release SolidOral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System））将药物分类为差水溶解性药物和良好的水溶解性药物。该指南如下定义溶解性（第2页）：溶解性分类边界是基于速释产品（即，生物豁免请求的主体（可以省略生物等效性研究的药物物质））的最高剂量强度。当在1-7.5的pH范围内，所述最高剂量强度可溶于250ml以下的水性介质时，药物物质被认为是高度可溶的。250ml的体积估算源自典型的生物等效性研究方案，其指导空腹志愿者利用一杯水（约8盎司）给药药物产品。
本发明的药物释放系统具有含有可溶胀的壳和弹性包衣的外皮。所述外皮由可溶胀材料或包含至少一种可溶胀材料的可溶胀材料混合物组成。所述可溶胀材料优选为选自如下材料中的化合物：纤维素聚合物及其衍生物、多糖及其衍生物、聚环氧烷烃、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯醇、黄原胶、马来酸酐共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和基于淀粉的聚合物、麦芽糖糊精、聚（2-乙基-2-噁唑啉）、聚乙烯胺、聚氨酯水凝胶、交联聚丙烯酸及其衍生物、水状胶体、藻酸盐（包括藻酸钠和藻酸钙）和氧化铝。
优选的纤维素聚合物的衍生物为羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和微晶纤维素。
可以在本发明的芯/壳药片中使用的聚环氧烷烃的特别优选的实例为聚环氧乙烷和聚环氧丙烷。聚环氧乙烷是未取代的环氧乙烷的直链聚合物。优选具有约300000克/摩尔以上的重均分子量的聚环氧乙烷聚合物。
为了制备壳层，可以额外地使用其它合适的赋形剂，例如流动调节剂、润滑剂或助流剂、填料、粘合剂和/或分离剂。所用的填料可以为淀粉衍生物、糖（如蔗糖或葡萄糖）、糖替代品（如木糖醇或山梨醇）。特别优选地使用乳糖或微晶纤维素。所使用的粘合剂可以为聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙二醇、淀粉衍生物。可以使用的助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、山嵛酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸及其盐、蜡、细二氧化硅和氢化植物油。另外，也可以使用局部影响pH的物质，例如，柠檬酸或藻酸盐。同样地，壳层也可以包含至少一种吸湿性物质。所述吸湿性物质优选选自氯化钠和氯化钙。
可溶胀的壳的优势在于：在口服给药之后，由于胃中存在胃液，所述药物释放系统在胃中溶胀，因此体积增加。优选地，在给药之前，所述药物释放系统的区域具有至少5mm的直径，优选至少8mm的直径，且更优选至少10mm的直径。所述药物释放系统的直径优选不超过20mm，更优选不超过15mm，且最优选不超过13mm。在给药药物之前，所述药物释放系统优选具有6至11mm的高度。
在胃或在释放介质中溶胀后，测定溶胀指数。这是由在吸收液体后在时刻t时的药片的质量（mt）相对于起始质量（m0）的变化计算的：
Figure BDA0000474387030000061
优选地，所述芯/壳型药片4小时后具有>2，更优选>4的溶胀指数。
由于尺寸的增加，所述药物释放系统只能在相当长的时间延迟后离开胃，因为在溶胀状态下它不能通过胃出口。与没有溶胀的给药剂型相比，所述药物释放系统在胃中的滞留时间（在该时间内在所述药物释放系统中存在的药物能够被释放）显著延长。
本发明的药物释放系统还具有弹性包衣，除了在所述外皮上设置的孔之外，所述弹性包衣包围所述壳。这种包衣的作用是防止所述壳过早侵蚀和所述药物释放系统的崩解。所述包衣必须是弹性的，以使药物释放系统在胃中可以增加体积。
优选地，所述包衣具有8至50kg/mm2，更优选8至40kg/mm2的拉伸强度，在各个情况下都是在23℃/53%的相对湿度下根据DIN53504测量的。优选地，所述包衣具有50至500%，更优选50至450%的断裂伸长率，在各个情况下都是在23℃/53%的相对湿度下根据DIN53504测量的。在上述范围内选择拉伸强度和/或断裂伸长率确保了包衣的充分延展性和弹性，从而当所述壳层膨胀时不会被撕裂，并且同时赋予所述芯/壳型药片足够的稳定性。
所述包衣优选基于选自如下材料中的材料：纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素；纤维素酯，例如醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素或醋酸丙酸纤维素；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如以
Figure BDA0000474387030000071
RS,
Figure BDA0000474387030000072
RL或
Figure BDA0000474387030000073
NE的商标售卖的产品；聚乙烯基衍生物，例如聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物；聚醋酸乙烯酯，例如以
Figure BDA0000474387030000074
SR30D商标售卖的聚醋酸乙烯酯的水性分散产品；聚甲基乙烯基醚与丙二酸或其乙基、异丙基和正丁基酯的共聚物，例如以
Figure BDA0000474387030000075
AN商标售卖的产品。
更优选地，所述包衣层基于至少一种聚醋酸乙烯酯。优选以水性分散体的形式使用的聚醋酸乙烯酯可以通过聚合的保护胶体稳定。合适的保护胶体优选为聚乙烯吡咯烷酮（PVP），更优选为PVP K20至K40，特别优选K30。又被称为特性粘度的K值为在聚合物行业中的通常的分类，并且其与聚合物的平均摩尔质量直接相关。K值是通过聚合物溶液的粘度测量确定的，并且在工业领域可以用于测定聚合物的摩尔质量，因为在关于溶剂、溶剂浓度和温度的恒定的测量条件下，K值仅依赖于所分析的聚合物的平均摩尔质量。其是由Fikentscher公式通过关系式K值=1000·k计算的，其中，ηr=相对粘度（溶液的动态粘度/溶剂的动态粘度），以及c=聚合物在溶液中的质量浓度，单位：g/cm3。Fikentscher公式为：
K = 1000 · k = 1000 · 1.5 lg η r - 1 ± 1 + ( 2 c + 2 + 1.5 lg η r ) · 1.5 lg η r 150 + 300 c
因此，可以间接地由K值推断聚合度，进而推断聚合物的链长。
基于醋酸乙烯酯单体的量，保护胶体的优选用量为5wt%至20wt％。
然而，此外，烷基化的、羟基烷基化的或羧基烷基化的纤维素或淀粉可以用作保护胶体，例如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉、和聚乙烯醇，以及乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物。
用于制备包衣的一个非常特别优选的材料为用2.7wt%的聚乙烯基吡咯烷酮和0.3wt%的十二烷基硫酸钠稳定的包含27wt%的聚醋酸乙酯的聚醋酸乙酯的水性分散体。这种类型的材料是市售可得的，例如，来自BASF（Ludwigshafen，德国）的商品名为
Figure BDA0000474387030000077
30D的产品。优选的包衣还具有增塑剂内容物，更优选为三乙基柠檬酸酯（柠檬酸三乙酯）。基于所述包衣的干重，柠檬酸三乙酯应该以2wt%至5wt%的量存在于包衣中。特别优选的包衣具有如下含量：87.09wt%的聚醋酸乙烯酯、8.71wt%的聚乙烯吡咯烷酮、0.97wt%的十二烷基硫酸钠和3.23wt%的柠檬酸三乙酯。
此外，可以向包衣中加入可以影响包衣性能的合适的赋形剂。有用的赋形剂包括，例如，增塑剂、润湿剂或颜料。使用的增塑剂可以为，例如，酯，如柠檬酸三乙酯、三醋汀、柠檬酸三丁酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、酒石酸二丁酯、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯，苯二甲酸二辛酯、蓖麻油、芝麻油、甘油三醋酸酯、二醋酸甘油酯；高级醇，例如甘油或亚丙基1,2-二醇；或聚醚，例如聚乙二醇。该增塑剂是特别适合于形成所需的断裂伸长率。因此，可以通过加入增塑剂以显著提高所述包衣层的断裂伸长率。合适的润湿剂为，例如，PEG-400硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯和PEG-脱水山梨糖醇单油酸酯。合适的颜料为，例如，二氧化钛和铁氧化物。由于机械性能，如柔性、弹性、脆性和强度，使用这样的赋形剂可以影响包衣的性能。
优选地，所述包衣的厚度为1mg/cm2至10mg/cm2，更优选2mg/cm2至6mg/cm2。
弹性包衣，特别是基于
Figure BDA0000474387030000081
30D的弹性包衣，具有足够的弹性以确保所述药物释放系统在胃中溶胀，且足够牢固而不会被胃中的机械应力破坏。即使在溶胀状态下，所述弹性包衣也保持壳的形状不变。在没有弹性包衣的情况下，壳会随着溶胀的增加而崩解。
在第二方面，本发明还涉及一种制备口服给药的药物释放系统的方法，所述药物释放系统具有至少一个含药芯和包围所述芯的外皮，以及所述外皮包含可溶胀的壳和包围所述壳的弹性包衣，所述外皮具有至少一个孔。所述含药芯当然还可以包含多种药。
根据本发明的方法包括如下步骤：
a）制备含药芯，
b）给所述含药芯提供可溶胀的壳；
c）利用弹性包衣包覆所述可溶胀的壳，和
d）给所述外皮提供至少一个孔。
在根据本发明的方法的一个实施方式中，所述芯通过压制所述芯的成分的混合物而制备。基于此目的，使芯的成分相互混合，并将所得的混合物压制为芯。这种方法具有的优点为所述成分无需经历任何热应力。基于此目的，含活性成分的芯可由粉末或颗粒在偏心轮或旋转型的常规压片机上来压制。利用盾形模具可以在偏心轮压片机上实现生产所述芯。
在根据本发明的方法的一个替代实施方式中，所述芯通过铸塑由所述芯的成分组成的熔体制备。基于此目的，使所述芯的基材熔融，并将药物和任选的额外的赋形剂溶解或分散在熔融的基材中。将静止液体或粘性浆状物填充到铸塑模具中并在其中固化以得到芯，然后从它们的铸塑模具中取出芯备用。本实施方式具有的优点为所述药物可以分子地分散在所述芯的基材中，而因此在整个释放期间实现所述药物的基本上非常均匀的释放。
另外，在另一替代实施方式中，通过熔体挤出方法制备所述含药芯。基于此目的，用挤出机使至少一种聚合物、至少一种活性药物成分和赋形剂的混合物熔融，并成形为稳定的形式，即，成形为本发明的药物释放系统的含药芯所具有的形状。通过熔融挤出法制备芯的优点为可以提高活性成分（例如在胃液中溶解性较差的活性成分）的生物利用度。例如，可以由结晶的活性成分来制备被聚合物稳定的固体分散体。各个活性成分的粒子的尺寸可以减小到分子水平，由此其溶解性大大增加。其它优点为，熔融挤出是一种经济可行的、环境友好的和快速的、连续的方法。
在一个额外的任选步骤中，在制备所述芯之后，将所述芯用半透膜包覆，然后给所述芯提供可溶胀的壳。为了使药物能够从所述芯和药物释放系统中释放，还给所述半透膜提供至少一个孔。在所述制备药物释放系统的方法的一个优选实施方式中，在已经给所述壳提供弹性包衣之后，给所有药物释放系统提供至少一个孔。在这种情况下，在一个操作中给外皮和存在的任何半透膜提供至少一个孔。
为了给所述含药芯提供可溶胀的壳，在特别的实施方式中，将每个药片中的一些壳材料，优选每个药片中的一半的壳材料，加入到压片机（优选偏心轮压片机或芯/壳型压片机）的模具中，所述芯/壳型压片机能够将芯非常精确地放置到部分粉末或粒子填充的模具开口中，并利用其它粉末或粒子挤压它们以得到芯/壳型药片。所述壳材料可以为粒子或粉末形式。在已经将芯放置至引入到模具中的壳材料上，并且已经加入用于每片的剩余的壳材料之后，进行实际的压制操作。例如在DE4025484中，描述了在芯转移过程中具有必要精确度的芯/壳型压片机。
在所述方法的另一实施方式中，为了制备其中含药芯没有被可溶胀的壳几乎完全包围但所述含药芯结合到可溶胀的壳材料上的药物释放系统，首先将整个壳材料加入到压片机（优选偏心轮压片机或芯/壳型压片机）的模具中。随后，将预制芯放置到壳材料上,并进行实际压制操作。
在已经给含药芯提供可溶胀的壳或结合到可溶胀的壳上之后，给所得的芯/壳型药片提供弹性包衣或用弹性包衣包覆，然后给所述芯/壳型药片提供一个以上的孔。在该步骤中，给所述外皮和存在的任何半透膜提供至少一个孔。根据药物释放系统的配置，可以仅给所述外皮的弹性包衣提供至少一个孔，或给弹性包衣和可溶胀的壳同时提供至少一个孔。所述至少一个孔延伸通过外皮，通过所述弹性包衣和还任选通过所述壳，以及通过任选存在的半透膜，直至含药芯，使得存在于芯中的药物可以通过所说至少一个孔释放至包围所述药物释放系统的介质中。借助于冲压机、钻机、激光器或通过切割、磨除或锉除可以形成至少一个孔。这意味着通过冲孔、钻孔、激光打孔、切割、磨除或锉除待除去的材料，实现给所述药物释放系统提供至少一个孔。
本发明还延伸至本发明的药物释放系统用于口服给药至少一种药物的用途，特别地用于给药在胃或小肠的上部区域显示治疗作用的药物的用途，所述药物在胃肠道中具有相对短的半衰期和/或在小肠上部区域存在窄的吸收窗口，从而实现所述药物在胃中长效且均匀的释放，优选以0级动力学释放。
优选地，所述的药物释放系统在胃中滞留至少6小时，优选至少8小时，且更优选至少12小时。在胃中的滞留时间最优选至多16小时。一旦芯已经溶解或侵蚀，溶胀的壳材料也可以从药物释放系统通过所述至少一个孔逸出，使得壳材料和剩余的包衣，以及任选存在的半透膜能够通过患者的消化道排出。
本发明的药物释放系统成功地以特别地保存药物的方式给药所述药物。
附图说明
在下文中通过附图和发明实施例示出本发明，所述附图和实施例仅起到展示的作用，而不是限制本发明。
图1A为俯视形式的本发明药物释放系统的一个实施方式的示意性的剖视图。所述药物释放系统1是以包含芯2和壳3的芯/壳型药片的形式，所述壳3几乎完全包围芯2，即，除了所述孔5之外。此外，所述药物释放系统1包括几乎完全包围壳3的包衣4。所述药物释放系统1还具有穿透所述壳3和包衣4的孔5，使得所述芯2与包围所述药物释放系统1的介质接触。
图1B显示同样示于图1A中的药物释放系统1的示意剖面图（纵切剖面）。所述药物释放系统1显示为口服给药之前存在的未溶胀状态。
图1C显示在口服给药之后可以存在于胃中的溶胀状态的在图1B中显示的药物释放系统1。在这种情况下，通过胃液的进入，壳3已经溶胀，而因此体积也增加。一些芯2已经进入溶液中，并且已经释放了在已经进入溶液中的芯2部分中的部分药物。与介质接触的芯2的正面为释放前端6，由于芯2在释放时间的过程中的溶解，所述释放前端加速移动远离孔5，使得释放前端6与孔5（通过所述孔药物从系统1中释放）之间的距离增加。
图2为俯视形式的本发明药物释放系统的特定实施方式10的示意图。在所示的实施方式中，芯2被嵌入壳3中使得所述壳3像浴锅一样包围芯2。在所示的实施例中，所述芯2被半透膜7包围。被半透膜7包围的芯2和壳3都被共同的弹性包衣4包裹。所述药物释放系统10具有在弹性包衣4和半透膜7中的孔5，通过所述孔5，存在于芯2中的药物可以释放至环境中。
图3和图4显示关于从本发明的药物释放系统的特定实施方式中释放特定药物的曲线。
具体实施方式
实施例1-包含咖啡因的可溶胀的芯/壳型药片的制备
制备具有其中包含咖啡因作为易溶于水的药物的模型活性成分的芯的芯/壳型药片（药物释放系统）。同时制备铸塑芯和压制芯。所述芯具有如下组成：
Figure BDA0000474387030000111
表1：包含咖啡因的芯/壳型药片芯的组成
通过在水浴中熔融聚乙二醇，并以所声明的量将咖啡因分散/溶解在所述熔体中制备铸塑芯。将所得的浆状物加入到三角形的铸塑模具中。在所述浆状物固化之后，从所述铸塑模具中取出芯。
为了制备压制芯，混合所声明的量的成分，并由所述混合物制备颗粒。随后，通过盾型模具组在压片机上压制所述颗粒得到三角形药片芯。基于连接所述盾状模具组的模具的角落的圆（外圆），所述模具组的直径为7mm。
所述壳也以不同组成的两种变体的形式制备。这两个变体的组成示于下表：
Figure BDA0000474387030000112
表2：可溶胀的壳层的组成
在聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中使所述壳的成分成粒，干燥，然后过筛，与之前制备的芯一起压制得到具有11mm直径的双凸的芯/壳型药片。基于此目的，将一半的用于每个芯/壳型药片的壳粒子加入到偏心压片机的模具中。对于每个芯/壳型药片，将一个芯放置到起始装料的壳粒子中，然后将第二半的用于每个药片的壳粒子加入到上述各芯上，并进行压片操作。
接着用以大约3mg/cm2的药片包衣包覆所述芯/壳型药片。所述包衣具有如下组成：
Figure BDA0000474387030000121
表3：用于芯/壳药片的组成
Figure BDA0000474387030000122
30D为一种聚醋酸乙酯水性分散体的商标名，所述聚醋酸乙酯水性分散体包含27wt%的聚醋酸乙酯并用2.7wt%的聚乙烯基吡咯烷酮和0.3wt%的十二烷基硫酸钠稳定。SR30D购自BASF，Ludwigshafen，德国。
在距离芯/壳型药片的包衣最短距离的芯的角落的点处，使用冲压机（直径2mm）在包衣和壳上冲压孔，使得所述芯与包围芯/壳型药片的介质接触。
咖啡因的释放速率是使用桨式搅拌机释放装置对具有压制芯和根据变体2的组成的壳的芯/壳型药片测定的。基于此目的，在75转/分的搅拌速度下使用温度为37±0.5℃，pH为1.2的1000ml人造胃液（模拟肠液正弦胃蛋白酶（Simulated Gastric Fluidsine Pepsin））。在每种情况下检查3个芯/壳型药片。在实验开始后的1、2、3、4、5、6、7、8和24小时，取样人工胃液，并测定其中的咖啡因含量。在释放实验的过程中，观察到芯/壳型药片的尺寸从最初的11mm的直径增加至大约25mm的直径。
从所述芯/壳型药片释放咖啡因的结果显示为图3中的图。从所述图可以清楚地看出从所述芯/壳型药片中均匀地且恒速地释放咖啡因。
实施例2-包含呋塞米的可溶胀芯/壳型药片的制备
制备两种芯/壳型药片（药物释放系统），所述芯包含呋塞米（4-氯-2-糠基氨基-5-氨磺酰基-苯甲酸）作为药物。所述芯的组成如在表4中所述。
Figure BDA0000474387030000124
Figure BDA0000474387030000131
表4：包含呋塞米的芯/壳型药片芯的组成
F68为一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物的商品名，其购自BASF，Ludwigshafen，德国，以及具有如下物理性能：
平均分子量 8400
密度（77℃/25℃） 1.06
粘度（cps，77℃） 1000
熔点 52℃
表面张力（0.1%的水溶液） 50达因/cm，25℃
HLB >24
水中的溶解性<10%
浊点（0.1%的水溶液） >100℃
表5：
Figure BDA0000474387030000133
F68的物理性能
Figure BDA0000474387030000134
为由PEG酯、少量甘油酯成分和游离PEG组成的非离子、水分散型清洁剂。
Figure BDA0000474387030000135
（硬脂酸聚乙二醇甘油酯欧洲药典；甘油一酯、二酯和三酯，以及聚乙二醇的单酯和二酯）的CAS号为121548-05-8，以及可以购自，例如，Gattefossé,Lyons，法国。
为了制备根据变体1的芯，使所述量的
Figure BDA0000474387030000136
F68在研钵中粉碎，通过0.8mm的手持筛过筛，然后与呋塞米、聚环氧乙烷和硬脂酸镁混合。由所述混合物，在具有盾形模具（外圆直径：7mm）的偏心轮压片机上压制芯。通过将活性成分均匀分散在熔融的Gelucire基底中制备包含
Figure BDA0000474387030000137
的芯。在固化之后，碾磨所述混合物，通过0.8mm的手持筛过筛，然后与聚环氧乙烷和氯化钠混合。由所述混合物，在具有盾形模具（外圆直径：7mm）的偏心轮压片机上压制芯。接着，给所述芯提供基于醋酸纤维素的半透膜包衣，这导致形成半透膜。用于包衣所述芯的包衣材料具有如下的组成，具体示出在表6中：
成分 质量（g） 质量（wt%）
醋酸纤维素 4.00 4.00
聚乙二醇 2.00 2.00
三醋汀 0.14 0.14
2-丙醇 9.39 9.39
丙酮 84.47 84.47
总和： 100.00 100.00
表6：醋酸纤维素的用于芯包衣的组成
制备两种芯/壳型药片。对于一种，首先将一半的用于每个壳药片的壳粒子加入到偏心压片机的模具中。对于每个芯/壳型药片，将芯放置到起始装料的壳粒子中，然后将第二半的用于每个药片的壳粒子加入到上述各芯上，并进行压片操作。对于另一种芯/壳型药片，将所有的壳粒子加入到偏心轮压片机的模具中，并将所述芯居中设置到起始装料的粒子中，然后进行压制操作。
用于所述壳的材料具有在表2中列出的用于变体2的组成。在聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液中使所述壳的成分成粒，干燥，然后过筛，与之前制备的芯一起压制得到具有11mm直径的双凸的芯/壳型药片。
接着用以大约3mg/cm2的根据表3的药片包衣包覆所述芯/壳型药片。接着，在其中在芯所有侧面都被壳包围的芯/壳型药片的情况下，在距离芯/壳型药片的包衣最短距离的芯的角落的点处，使用冲压机（直径2mm）以在包衣、壳和半透膜芯包衣中冲压出孔，使得芯可以与包围芯/壳药片的介质接触，并且可以释放存在于芯中的呋塞米。在其中已经将所述芯放置到起始装料的粒子上，然后压制压片使得所述芯的上表面与包衣直接接触的情况下，在其中所述芯与包衣接触的区域的中心，使用冲压机（直径：2mm）在包衣和半透性芯包衣上冲压出孔，使得所述芯可以与包围芯/壳型药片的介质接触，并且可以释放存在于芯中的呋塞米。
呋塞米的释放速率是使用桨式搅拌机释放装置对具有根据变体2的芯的芯/壳型药片测定的，对于其中芯存在于壳的中心的芯/壳型药片种类和其中芯配置于壳的顶上的芯/壳型药片种类都适用。基于此目的，在75转/分的搅拌速度下使用温度为37±0.5℃，pH为4.5的1000ml的醋酸盐缓冲液。在每种情况下检查3个芯/壳型药片。在实验开始后的1、2、3、4、5、6、7、8和24小时，取样醋酸盐缓冲液，并测定其中的呋塞米含量。在释放实验的过程中，观察到芯/壳型药片的尺寸从最初的11mm的直径增加至大约25mm的直径。
从所述芯/壳型药片释放呋塞米的结果显示为图4中的图。从该图可以清楚地看出：呋塞米均匀地且以恒定的速率释放，同时对于其中芯处于壳中心的芯/壳型药片（空心圆），具有在醋酸盐缓冲液中没有检测到呋塞米的可识别潜伏期。在用其中芯被结合到壳材料顶部的芯/壳型药片种类（实心圆）进行的释放实验中，没有观察到这种潜伏期。

Claims (12)

1.口服给药的药物释放系统（1,10），其具有至少一个含药芯（2）和至少部分包围所述芯（2）的外皮，其中，所述外皮包含可溶胀的壳（3）和至少包围所述壳（3）的弹性包衣（4），所述外皮具有至少一个孔（5）。
2.根据权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，与在所述外皮中的至少一个孔（5）分开的芯（2）被壳（3）完全包围。
3.根据权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，所述芯（2）被嵌入在壳（3）中使得所述芯（2）的一侧与所述弹性包衣（4）接触。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物释放系统，其特征在于，所述芯（2）被具有至少一个孔的半渗透膜（7）包围。
5.根据权利要求4所述的药物释放系统，其特征在于，在所述半渗透膜（7）中的至少一个孔与在所述外皮中的至少一个孔（5）连接。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物释放系统，其特征在于，所述芯（2）为具有三角形或基本为三角形基底区域的棱柱的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物释放系统，其特征在于，所述弹性包衣（4）具有如下含量：87.09wt%的聚醋酸乙烯酯、8.71wt%的聚乙烯吡咯烷酮、0.97wt%的十二烷基硫酸钠和3.23wt%的柠檬酸三乙酯。
8.用于制备口服给药的药物释放系统（1,10）的方法，所述药物释放系统（1,10）具有至少一个含药芯（2）和至少部分包围所述芯（2）的外皮，其中，所述外皮包含可溶胀的壳（3）和包围至少所述壳（3）的弹性包衣（4），所述外皮具有至少一个孔（5），以及所述方法包括如下步骤：
a）制备所述含药芯（2）；
b）给所述含药芯（2）提供可溶胀的壳（3）；
c）利用所述弹性包衣（4）包覆所述可溶胀的壳（3）；和
d）给所述外皮提供至少一个孔（5）。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在给所述含药芯（2）提供可溶胀的壳（3）之前，将所述含药芯（2）用半透膜（7）包覆。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含药芯（2）通过压制芯（2）的成分的混合物、通过浇铸由所述芯的成分组成的熔体，或通过挤出由所述芯的成分组成的熔体制备。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其特征在于，通过冲孔、钻孔、激光打孔、切割、磨除或锉除待除去的材料给所述药物释放系统（1,10）提供至少一个孔（5）。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的药物释放系统用于口服给药在胃内长效和均匀释放药物的药物的用途。
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