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CN103796637A - 大麻素受体结合剂、组合物以及方法 - Google Patents

大麻素受体结合剂、组合物以及方法 Download PDF

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CN103796637A CN201280042877.6A CN201280042877A CN103796637A CN 103796637 A CN103796637 A CN 103796637A CN 201280042877 A CN201280042877 A CN 201280042877A CN 103796637 A CN103796637 A CN 103796637A
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cannabinoid receptor
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receptor binding
binding agent
cannabinoid
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WET Inc
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Abstract

用于治疗皮肤病状的包含附着于粒子的大麻素受体结合剂的组合物。所述粒子可以是纳米粒子，如纳米微晶纤维素。所述粒子可以进一步用官能性部分改性。可以通过涂布所述粒子或使用囊泡传递大麻素受体结合剂和粒子来改变药物传递特性。可以使用基材来将所述组合物传递到皮肤。

Description

大麻素受体结合剂、组合物以及方法
技术领域
本发明大体上涉及用于投予大麻素受体结合剂的组合物和方法。在特定方面中，本发明涉及用于表面传递大麻素受体结合剂的组合物和方法，以及相关治疗性用途、制造方法，试剂盒、诊断学以及其它产品和方法。
背景技术
大麻素系统已是许多进行中的研究的主题。虽然未完全表征，但哺乳动物系统涉及至少两种大麻素受体，大麻素受体1和2(“CB1”和“CB2”)。参见，综述奥伊茨S.(Oesch，S.)和J.格特茨(J.Gertsch)，“大麻素受体配体作为潜在抗癌剂-寄予厚望的新疗法？(Cannabinoid receptor ligands as potentialanticancer agents-high hopes for new therapies？)”药学和药理学杂志(Journal ofPharmacy and Pharmacology)61：839-853(2009)。已发现大麻素受体遍及真皮和器官表面细胞，参见，综述库布兹克P.(Kupczyk，P.)等人，“皮肤中的大麻素系统-将来皮肤病学疗法的一种可能目标(Cannabinoid system in the skin-apossible target for future therapies in dermatology)”，实验皮肤病学(ExperimentalDermatology)18：669-679(2009)。
发明内容
揭示用于投予并且在特定方面中用于局部投予大麻素受体结合剂的组合物和方法。这种投予可以包括用于表面投予(包括经皮和粘膜传递大麻素受体结合剂)的组合物和方法。特定方面包括局部投予大麻素受体结合剂与粒子，并且在特定实施例中，大麻素受体结合剂附着于纳米粒子。本文进一步描述组合物、方法以及相关方面。
附图说明
图1是改编白国家癌症研究所(National Cancer Institute)http://training.seer.cancer.gov/melanoma/anatomy/的哺乳动物并且尤其人类皮肤结构的图形描绘。
图2是从以下鉴别的主要内源性大麻素的图形描绘：可获得于2009年10月1日PMC的以最终编辑形式：心血管药理学杂志(Journal of CardiovascularPharmacology)53：267-275(2009)出版的希利R.C.(Hiley，R.C.)，“内源性大麻素和心脏(Endocannabinoids and the Heart)”心血管药理学杂志(Journal ofCardiovascular Pharmacology)，作者手稿。
图3是含有主要类别的天然大麻素的图形描绘的表格。
图4呈现特定大麻相关组成的化学结构的图形说明。
图5A-H含有显示特定大麻素受体结合剂的图形说明的表格。
图6A-C是牛皮癣患者的照片。
图7A和7B是在用对照贴片处理之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
图8A和8B是在处理其它受影响区域之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
图9A和9B是在用标准贴片处理之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
图10A和10B是在用纳米增强贴片处理之前和之后患者皮肤受影响区域的分光光度法数据图。
图11A和11B是在处理受影响区域之前和之后患者皮肤未受影响区域的分光光度法数据图。
图12A和12B是在处理之前和之后遭受二度烧伤的患者的照片。
图13A和13B是在用标准贴片处理之前和之后未烧伤区域的分光光度法数据图。
图14A和14B是在用标准贴片处理之前和之后烧伤区域的分光光度法数据图。
图15A和15B是在用纳米增强贴片处理之前和之后烧伤区域的分光光度法数据图。
具体实施方式
定义和相关事项
以下说明书阐述的具体实施方式意指对本发明的目前优选实施例的描述，并且并不意指代表可以用于构建或使用本发明的唯一形式。本说明书阐述用于构建和操作跟所示实施例相关的发明的功能和步骤次序。然而，应了解，通过意指涵盖在本发明的精神和范围内的不同实施例可以实现相同或等效的功能和次序。
如所描述的本发明组合物和方法不限于所描述的特定实施例，并且因此当然可以变化。还应了解，本文中所用的术语是仅出于描述特定实施例的目的，并且并不意指具限制性，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书限制。
除非上下文另外明确规定，否则如本文所用并且在所附权利要求书中，单数形式“一种(一个)(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，举例来说，提及“一种聚合物”包括复数种此类聚合物，并且提及“所述粘着剂”包括提及一种或一种以上黏着剂和其所属领域的技术人员已知的等效物等。
除非另外指明并且不时明确陈述，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、特性(如分子量)、反应条件等的所有数字均应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。
除非另外指明或以其它方式上下文明显矛盾，否则本文所描述的所有方法均可以任何适合顺序进行。任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用打算仅更好地阐明本发明，而不对以其它方式所主张的本发明的范围形成限制。
所揭示的本发明的替代性元素或实施例的分组不应理解为限制。每一群组成员可以单独地或以与所述群组的其它成员或所发现的其它元素的任何组合的形式被提及和主张。预期群组的一个或一个以上成员可以包括在群组中或从群组中删除。当发生任何这种包括或删除时，除非特别指出，否则认为本说明书在此含有如所修改的群组。
除非另外规定，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所了解相同的含义。
一般来说的材料和方法
大麻素受体结合剂
“大麻素受体结合剂”是指如下文进一步所描述完全或部分结合于人类或非人类大麻素受体的部分。简单来说，人类内源性大麻素受体包括大麻素受体1和2，以及假定的大麻素受体GPR55和GPR119。大麻素受体结合剂可以以所选亲和力和解离动力学结合于特定区域，并且具有如下文进一步所定义的许多特征。本文涵盖使用各种大麻素受体结合剂，包括但不限于图2、3、4以及5A-D中的任一者中所阐述的那些大麻素受体结合剂。可以将大麻素受体结合剂组合于单一大麻素受体结合剂传递媒剂中(如本文所描述)，并且另外，配制得到所要特征，如制造实用性、所要生理或治疗特征或释放曲线。
可以使用例如来自大麻(Cannabis sativa)的天然提取物，其含有就是由植物以其天然状态产生的植物源性大麻素受体结合剂。虽然所述组成可能相对不确定，但此类提取物通常含有结合到CB1、CB2的部分以及其它部分的混合物。历史上已使用此类提取物，并且取得了不同程度的成功。参见，同时在大麻疗法杂志(Journal ofCannabis Therapeutics)(霍沃思综合治愈出版社(The Haworth Integrative HealingPress)，霍沃思出版公司(The Haworth Press，Inc.)的出版线)第1卷，第3/4期，2001，第103-132页；和HIV/AIDS的大麻疗法(编者：伊桑鲁索(Ethan Russo))霍沃思综合治愈出版社(The Haworth Integrative Healing Press)(霍沃思出版公司(TheHaworth Press，Inc.)的出版线)，2001，第103-132页中共同出版的综述“大麻和大麻提取物：大于其部分的总和？(Cannabis and Cannabis Extracts：Greater Than the Sum ofTheir Parts？)”麦克帕特兰(McPartland)，约翰M.(John M.)以及伊桑B.鲁索(EthanB.Russo)。尽管一些提取物的性质相对不确定，但这种形式在投药简易性和实用性方面可能对制造商与用户尤其有利。
更一般来说，大麻素可以选自内源性大麻素、植物源性大麻素以及合成大麻素。内源性大麻素化合物是指结构上类似于在动物中内源性制备的内源性大麻素的化合物，与合成方法无关，包括图2中的那些内源性大麻素化合物。植物源性大麻素包括Δ9-四氢大麻酚(“Δ9-THC”一大麻的主要神经活性化合物)、Δ8-THC以及结构上类似于已从大麻(或其它物种)中分离的大麻素的许多其它大麻素，包括大麻萜酚(cannbigerol)、大麻色烯(channabichromene)、大麻环酚(cannabicyclol)、次大麻酚(cannabivarin)、四氢次大麻酚、次大麻二酚(cannabidivarin)、次大麻色烯(cannabichromevarin)、次大麻萜酚(cannabigerovarin)、大麻萜酚单乙醚。可获得合成大麻素受体结合剂。这些合成大麻素受体结合剂可以是例如天然大麻酚的特定异构体。大麻隆(Nabilone)和屈大麻酚(dronabinol)是被相关政府当局许可用于治疗用途的合成形式。HU-210(“希伯来大学(Hebrew University)”的“HU”)据报导效能是THC的100倍。参见，理解‘香料’现象(Understanding the′Spice′phenomenon)，欧洲药物和药物成瘾监测中心出版物(European Monitoring Center for Drugs and DrugAddiction publication)，里斯本(Lisbon)，2009年11月。示例性大麻素受体结合剂阐述于图2、3、4以及5A-D中。
可以通过针对所要受体凭经验进行测试来制备具有所要特征的大麻素受体结合剂，并且预期大麻素受体生物学和化学将允许研发新颖大麻素受体结合剂。举例来说，可以选择选择性结合CB1、CB2或其它受体的一个或一个以上跨膜区的大麻素受体结合剂。参见，西姆J-Y.(Shim，J-Y.)，“理解用于药物发现的大麻素CB1受体的官能性残基(Understanding Functional Residues of the Cannabinoid CB1 Receptor for DrugDiscovery)”，医药化学当前论题(Current Topics in Medicinal Chemistry)10：779-798(2010)(CB1)。CB1和CB2的跨膜域在一定程度上是同源的，并且一些大麻素结合CB1与CB2两者。这种结合可以具有相同亲和力或不同亲和力，并且可以具有相同或不同的解离常数，并且在如此结合的受体上可以类似地或区别地充当激动剂、拮抗剂、逆拮抗剂等。可以制备使组合物接触大麻素受体并且选择以预定选择性或亲和力结合于受体的组合物的方法的产物。可以对合成大麻素受体(或其区域)进行以下测试，针对如共有受体序列，其具有在CB1和CB2跨膜区中一致的那些氨基酸和针对在所述两者之间不一致的那些氨基酸选择的非带电(或中性)氨基酸。类似地，可以选择对具有类似但不一致跨膜区的各种物种中的共有序列具选择性的受体结合剂。
大麻素受体结合剂可以对如CB1与CB2两者的跨膜螺旋7的最后11个氨基酸中所存在的胆固醇相互作用识别保守序列CRAC[L/V-X-Y-X-R/K]具选择性。高度保守的CRAC区(82％氨基酸一致性)展示CB1与CB2的差异为仅一个残基：CB1的赖氨酸402对应于CB2中的甘氨酸304。参见马卡罗内M.(Maccarrone，M.)，“膜环境和内源性大麻素信号传导(Membrane environment and endocannabinoidssignaling)”生理学前沿(Frontiers in Physiology)doi：10.3389/fphys.2010.00140(2010)。可以选择对跨膜螺旋7域的K402区(CB1)或G304(CB2)具选择性的大麻素受体结合剂。
特定大麻素受体多态性可能受到特别关注。举例来说，大麻素受体基因多态性(如CB1/聚AAT多态性)可以在特定病状中起作用，并且对这种特定受体形式进行拮抗可以治疗、改善或缓解此类病状。参见，D.肯德而(D.Kendall)和S.亚历山大(S.Alexander)(编)，内源性大麻素系统的行为神经生物学(Behavioral Neurobiology of theEndocannabinoid System)，行为神经科学当前论题1(Current Topics in BehavioralNeurosciences1)，DOI：10.1007/978-3-540-88955-7_2，柏林海德堡斯普林格出版社(Springer-Verlag Berlin Heidelberg)2009中的综述姚B.(Yao，B.)和美奇K.(Makie，K.)，“内源性大麻素受体药理学(Endocannabinoid Receptor Pharmacology)”。可以使用此类受体或其部分作为目标，针对其筛选适合的大麻素受体结合剂。
大麻素受体结合剂的选择可以考虑受体目标(例如CB1、CB2等)和是否还希望大麻素受体结合剂结合于其它目标(如香草素受体(例如TRPV1))或表皮生长因子受体来确定。
大麻素受体结合剂可以是激动剂或拮抗剂或某组合(例如部分激动剂、逆激动剂)，并且可以具完全或部分活性。将确定是否希望活化目标受体，阻断目标受体(即，使目标受体失活)，切断对目标受体的组成性信号传导或其它生理反应。因此，可以按需要从充当激动剂、拮抗剂以及各种其它形式(例如逆激动剂)的大麻素受体结合剂中选择。这可以例如通过确定受体结合关于下游信号转导的生理作用而凭经验确定。参见，D.肯德而(D.Kendall)和S.亚历山大(S.Alexander)(编)，内源性大麻素系统的行为神经生物学(Behavioral Neurobiology ofthe Endocannabinoid System)，行为神经科学当前论题1(Current Topics in Behavioral Neurosciences1)，DOI：10.1007/978-3-540-88955-7_2，柏林海德堡斯普林格出版社(Springer-Verlag BerlinHeidelberg)2009中的综述姚B.(Yao，B.)和美奇K.(Makie，K.)，“内源性大麻素受体药理学(Endocannabinoid Receptor Pharmacology)”。由姚(Yao)和美奇(Makie)在第10部分(10.1，非选择性CB1/Cb2受体激动剂(Non-Selective CB1/Cb2Receptoragonists)；10.2，CB1受体拮抗剂(CB1Receptor antagonists)；10.3，CB2受体激动剂(CB2Receptor Agonists)；10.4CB2受体拮抗剂(CB2Receptor Antagonists)；)列举的大麻素受体配体以引用的方式并入本文中。
可以选择大麻素受体结合剂对目标受体的结合亲和力以及解离速率或其它配体特征。大麻素受体结合剂可以对目标大麻素受体具有预定亲和力，并且可以结合所有或部分受体部分。举例来说，大麻素亚型可以选择性地对一种类型的大麻素受体具有比另一种类型高的结合亲和力。据报导大麻酚对CB2的结合亲和力是对CB1的10倍，例如蒙罗S.(Munro S.)等人，“大麻素的外周受体的分子表征(Molecularcharacterization of a peripheral receptor for cannabinoids)”，自然(Nature)365：61-65(1993)，而Δ9-THC(大麻的一种活性组分)已显示充当CB1的激动剂，但充当CB2的弱拮抗剂，巴耶威齐M.(Bayewitch M.)等人，“(2)-D9-四氢大麻酚拮抗外周大麻素受体介导的腺苷酸环化酶的抑制((2)-D9-Tetrahydrocannabinol antagonizes theperipheral cannabinoid receptor mediated inhibition of adenylyl cyclase)”，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)271：9902-9905(1996)。大麻素受体结合剂可以结合部分或所有目标大麻素受体。就给药来说，对于引起生理反应的相同受体活化来说，高亲和力大麻素受体结合剂可以与较低亲和力大麻素受体结合剂相比相对低的浓度使用。可以制备对特定受体或其部分具选择性的此类大麻素受体结合剂的混合物。此外，因为一些大麻素还结合于其它受体，所以可以选择结合一种或一种以上非大麻素受体的大麻素受体结合剂。这些非大麻素受体包括香草素受体(包括辣椒碱受体)和表皮生长因子受体。
如此处不时使用的“选择性大麻素受体结合剂”中的术语“选择性”表示相对于其它部分优先结合目标大麻素受体。当包括特异性时，未必是对仅单一目标的完全结合特异性，并且尤其在一些亲脂性大麻素受体结合剂的情况下，结合可以是非特异性的，不过对特定大麻素受体具选择性。因此，如上文所论述，可以具有强结合于例如CB1而弱结合于CB2并且甚至更弱地结合于不同的G蛋白偶联受体的大麻素受体结合剂。
化学改性的大麻素受体结合剂
可以出于各种原因将结合剂进一步化学改性，如为获得制造简易性、存放稳定性、与基材的相容性，或为具有所要释放或药物动力学概况。改性可以包括添加一个或一个以上亲水性或疏水性聚合物分子、脂肪酸分子或多糖分子。化学改性剂的实例包括聚乙二醇、烷基聚乙二醇、DI-聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、吡喃共聚物、乙酸/酰化、丙酸、棕榈酸、硬脂酸、葡聚糖、卵磷脂、羧甲基纤维素、普鲁兰(pullulan)或琼脂糖。
可以例如通过如以化学方法连接水溶性部分来设法改变大麻素受体结合剂的疏水性。术语“水溶性”表示所述部分在一定程度上可溶于水性环境，但不需要是完全可溶性。水溶性聚合物的实例包括(聚)乙二醇，如具有所要长度、分支链或未分支链的(聚)乙二醇。可以例如连接相对水溶性聚合物(如聚乙二醇部分)到大麻素受体结合剂上。连接可以是直接连接(如以化学键形式)或可以通过连接基团部分连接。
对于特定配制品来说，可以如此改性这种化学改性的大麻素受体结合剂。一些大麻素化合物尤其具亲脂性。可以连接水溶性聚合物(如聚乙二醇)以改变分子的疏水/亲水特征，同时不改变选择性。另外，可使用化学部分空间上阻碍结合于大麻素受体，以使得结合以较长传递特征维持。
化学改性形式；前药
其它类型的化学改性包括包含前药的化学改性。可以使用具有当分离时允许大麻素受体结合剂变得具活性的部分的前药形式。(在此情形中的术语“活性”表示大麻素受体结合，无论受体是否因此活化用于例如信号转导)。
可以设法改性大麻素受体结合剂在例如血流中的药物动力学概况或持续时间，并且制备前药形式。可以制备例如在酯部分断裂时能够释放大麻素受体结合剂的酯化大麻素受体结合剂。许多部分可以用于这种前药形成。
连接基团部分可以允许大麻素受体结合部分在规定条件下(如在第二部分(如酶)存在下)释放。可以例如制备包含化学改性的大麻素受体结合剂的粘膜传递的聚合膜，其中化学改性的大麻素受体结合剂包含通过键联部分键联于聚合物的大麻素受体结合剂，其中键联部分能够如通过口腔水解酶水解。
化学改性的可检测标记物
大麻素受体结合剂还可以通过用可检测标记物(如显影组合物，如量子点)标记大麻素受体结合剂、粒子、任何化学部分或其它部分来化学改性。可以使用例如基于荧光、化学发光、磷光或其它光的可检测标记物或比色标记物。可以测定体内大麻素受体结合的存在或量、大麻素受体结合配体所传递或结合的位置或程度以及其它参数。可以例如将用于神经显影的试剂连接到大麻素受体结合剂上，并且通过鼻子经粘膜(经鼻粘膜)投予这种试剂，以便传递到脑，并且因此检测脑中的大麻素受体结合。可获得各种可检测标记物，包括放射性标签和可以进一步用其它部分检测的其它标签，如使用具有被标记的抗体部分的肽的情况。
囊泡
磷脂或非离子表面活性剂可以帮助运送药物到皮肤中并且穿过皮肤。脂质体、醇质体、非离子体(niosome)、传递体以及其它囊泡可以增强或控制药物运送穿过皮肤。囊泡可以具有作为通过皮肤吸收进入全身性循环的限速屏障的药物动力学功能。囊泡可以充当穿透增强剂。此外，将活性成分连同其它部分一起封闭于囊泡中可以用以辅助药物的物理化学特性，例如增强溶解或三维构象方面。
囊泡可以具有各种表面特征。可以制备多层脂质体囊泡，以使得每一层具有不同特性。可以制备囊泡用于声学药物传递，如传递声音从而通过声学破坏打开囊泡，并且传递内容物。此外，可以将囊泡化学改性，如添加用于靶向传递(或以其它方式)到囊泡表面的部分，如抗体(或相关部分，如抗体片段或肽体)。可以使用单一囊泡中的特征的各种组合，并且进一步可以使用单一大麻素受体结合剂传递媒剂中的各种囊泡。可以添加其它部分(如如上文所指示的聚合物)以改变囊泡的内部或外部表面特征。此外，可以按需要连接可检测标记(如上文所描述的放射标记、荧光、发光、磷光等)用于检测例如作为大麻素受体结合剂的存在或量的代表的囊泡的存在或量。
囊泡的使用在其应用于不适合用于经皮传递的亲脂性大麻素受体分子制剂时可以是尤其有利的。可以配制囊泡内的此类亲脂性大麻素受体组合物。这种囊泡可以安置在固体基材上或内部，或混合于活性聚合组合物中用于原位固化。
纳米粒子和微米粒子
本发明的一些实施例涉及纳米粒子或微米粒子的组合物或用途。
如此处所用，前缀“纳米”表示大小范围在纳米(“nm”)尺度内。此类纳米粒子经皮传递媒剂的大小包括约1到约100nm、约100到约200nm、约200到约400nm、约400到约600nm、约600到约800nm以及约800到约1000nm内的大小，并且微米粒子在约1000到约2000nm(1-2微米(“μm”)尺度)内。(虽然术语“纳米粒子”因此类纳米粒子对于药物传递来说广泛适用而用于这一部分中，但如所属领域的技术人员将了解类似考虑可以适用于微米大小的粒子)。某些大小的粒子可以尤其有利于由表面涂覆用于经皮传递。某些粒径可以在涂覆于皮肤表面时有助于进入下部真皮层。应了解，相对于较大粒子，较小粒子提供增加的表面积，以使得每体积粒子可以涂覆较高浓度的大麻素受体结合剂。可以通过例如高压处理来制备直径约60nm到约100nm的纳米粒子。
纳米粒子可以是金属、脂质、聚合物或其它材料或材料的组合。粒子可以是带电的(+或-)或中性的，并且在确定所要电荷的性质或程度时可以考虑其它配制品组合物。如果量将以产生有害效应，那么生物相容性材料可以优选用于传递到活受试者中。材料可以是持久性的，或可以是可生物降解的，或一些组合。
纳米粒子可以被官能化以使得另一部分可以与其连接。举例来说，无机纳米粒子可以被表面官能化以使得另一部分可以化学方式与纳米粒子连接。表面官能化可以涉及使用包含锚定基团、间隔基和/或官能团的部分。锚定基团是附着于纳米粒子表面的部分。锚定基团可以是三烷氧基硅烷、膦酸酯、磺酸酯或其它双齿配体。间隔基可以是具有任何所要长度、电荷或其它特征的将锚定基团连接到官能团上的聚合物或任何部分。附着于纳米粒子表面的官能团取决于进一步处理。可以使用例如针对交联被官能化的部分。可以将大麻素受体结合剂官能化以结合于部分用于表面官能化纳米粒子。
或者或此外，可以涂布纳米粒子以使得部分可以结合于涂层。举例来说，可以用白蛋白、有机硅或其它可以嵌入或以化学方式连接大麻素受体结合剂的试剂涂布纳米粒子。可以同时如此连接其它部分，以使得纳米(或微米)粒子作为活性成分以及其它部分的载体。可以将纳米(或微米)粒子封装于囊泡内。可以在如此封装运载大麻素受体结合剂的纳米(或微米)粒子的囊泡内添加其它部分(如穿透增强剂)。举例来说，可以连接肽部分以帮助靶向细胞。可以使用肽(如对细胞表面部分具选择性的肽)或膜转位肽(术语“肽”用于广泛地表示具有肽键并且含有氨基酸或氨基酸模拟部分的组合物)。
可以制备材料的组合以如以时间的方式在各相中传递活性部分，也称为相传递。可以制备具有可以预定速率溶解的外涂层的粒子，以传递本发明大麻素受体结合剂。可以使用涂层与可降解化学连接部分的各种组合以特定释放或药物动力学概况传递大麻素受体结合剂。
如上文所提及，纳米粒子可以包含金属，并且包括具有金属核心的纳米粒子。当靶向细胞用于产生高温并且因此最终杀死细胞时，金属纳米粒子是适用的。可以使用金属和与其结合的大麻素受体结合剂来靶向这种细胞以便通过高温来杀死。可设计纳米外壳以通过调节核心和外壳厚度来吸收和散射所要波长的光。举例来说，可以用超薄金属层(如金)涂布二氧化硅核心来制备纳米外壳(即，中心核心加上涂层)。金属外壳将所吸收的光转化成热。为在组织情况下使用，例如可以制备与穿透皮肤的光波长(如近红外光(NIR))反应的纳米外壳。通过由激光器供应NIR，粒子加热并且杀死局部环境中的组织。以这种非侵入性局部传递方式，纳米粒子可以用于破坏肿瘤。局部传递大麻素受体结合剂可以帮助治疗、改善或缓解这种治疗。
可以使用磁性粒子，如纳米磁性粒子或微米磁性粒子。磁性粒子可以用作载体以用于将大麻素受体结合剂靶向磁性传递到所要区域。出于(例如)表面传递治疗剂的目的，可以包括如本文所描述的磁性的微米粒子或纳米粒子，并且接着使这种试剂经皮释放到如皮肤癌性区域(例如黑素瘤或肉瘤)中。
举例来说，可以制备包含与大麻素受体结合剂连接的磁性纳米(或微米)粒子的组合物。磁性纳米(或微米)粒子还可以具有与其连接的第二治疗部分，如抗细胞增殖部分或减轻疼痛部分。可以将多个磁性纳米(或微米)粒子封装于囊泡内。含有磁性纳米(或微米)粒子的囊泡可以进一步含有佐剂、赋形剂或载剂，如白蛋白。接着可以使用磁性引导将粒子导引到局部区域，如肉瘤或黑素瘤。如果在内部器官上使用，那么例如可以使用粘膜粘着剂来附着贴片，并且使用靶向磁场来传递到所要位置。
可使用白蛋白、有机硅以及其它材料来制备纳米(或微米)粒子。可能适合用作纳米粒子经皮传递媒剂的聚合物包括下文所列举的聚合物以及聚缩酮。由聚缩酮配制的纳米粒子或微米粒子降解成包含丙酮和二醇的中性(相较于酸性)化合物，并且因此应避免与一些基于聚酯的材料相关联的发炎问题。杨S.C.(Yang，S.C.)等人，“聚缩酮共聚物：用于治疗急性发炎疾病的新的酸敏感性传递媒剂(Poiyketal Copolymers：A New Acid Sensitive Delivery Vehicle for Treating Acute Inflammatory Diseases)”，生物结合物化学(Bioconjugate Chemistry)19：1164-1169(2008)。
纳米粒子可以是呈许多几何构型。纳米粒子可以呈纳米球(活性成分分散遍及其中的基质)和纳米囊(即活性成分被限制于由聚合膜包围的空穴中)形式。材料和方法可以视所要特定特征而变化。特定纳米球可以包含选自例如聚(异己基氰基丙烯酸酯)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)以及可生物降解的聚(乙基氰基丙烯酸酯)的组合物、由其组成或基本上由其组成。纳米粒子可以用亲水性聚合物(如聚乙二醇、泊洛沙胺(poloxamine)、泊洛沙姆(poloxamer)以及多糖)涂布，以在粒子表面提供亲水性和中性链。可以使用树形聚合物(dendromer)。
特定纳米粒子可以呈纳米纤维(如中空纳米纤维和核心-外壳型纳米纤维)形式，并且可以使用纳米棒(或如纳米管的中空纳米棒)(除非另外指明，否则此处统称为“纳米纤维”)。本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以包含大麻素受体结合剂和呈纳米纤维或纳米管形式的纳米粒子、由其组成或基本上由其组成。具体来说，可以使用如通过电纺丝产生的纳米纤维材料。大麻素受体结合剂可以被吸附、以化学方式连接或并入纳米纤维组合物内。纳米纤维组合物可以包含硅，由硅组成或基本上由硅组成，并且可以是电纺丝工艺的产物。
表征
一般来说，被配制用于人类治疗用途的药物应被充分鉴别。尤其相关的是可能影响药品性能和其可制造性或被专门设计到药物中的物理化学和生物特性(例如固态特性)。物理化学和生物特性的实例包括溶解性、水含量、粒径、晶体特性、生物活性以及穿透性。这些特性可以是相关联并且当适当时应以组合形式考虑。
赋形剂、稀释剂、佐剂、载剂
因此可以使用各种赋形剂、稀释剂、佐剂、载剂以及其它非生物活性剂。此类组合物包括具有各种缓冲内含物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH值以及离子强度的稀释剂；添加剂，如清洁剂和增溶剂(例如吐温80(Tween80)、聚山梨醇酯80)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)、防腐剂(例如硫柳汞(Thimersol)、苯甲醇)以及膨化物质(例如乳糖、甘露醇)。所选赋形剂、其浓度以及可能影响药品性能(例如稳定性、生物可用性)或可制造性的特征应相对于每一赋形剂的相应的功能来考虑。这应包括用于制造药品的所有物质，无论它们是否在成品中出现(例如处理助剂)。应确定在相关情况下(例如双重防腐剂系统中防腐剂的组合)，赋形剂与其它赋形剂的相容性。还应证实赋形剂(例如抗氧化剂、穿透增强剂、崩解剂、释放控制剂)提供其预期功能性以及在整个预期药品存放期中表现的能力。
具体来说，可以使用任选安置于固体基材(如贴片)上的与大麻素受体结合剂组合的粉末(如滑石或二氧化硅粉末)。可以使用混合有大麻素受体结合剂的凝胶或洗剂。大麻素受体结合剂可以被化学改性，或作为前药，并且可以附着于纳米粒子，或位于囊泡(如脂质体或醇质体)内。可以按需要使用如所描述的任何适合组合。
一般来讲的局部传递
本发明涉及大麻素受体结合剂的局部传递以及相关组合物和方法。如本文中不时使用的术语“传递媒剂”表示适合于将大麻素受体结合剂传递到所要位置的项。在特定方面中，本发明涉及身体中的局部(相较于全身)传递。在其它方面中，本发明涉及用于较广泛传递进入全身性循环的局部(如表面)投药。在特定实施例中，本发明涉及位于固体基材或能够原位固化的基材上的大麻素受体结合剂。
可以经由表面传递媒剂局部传递大麻素受体结合剂。虽然表面传递媒剂可以最初沉积大麻素受体结合剂于器官(如皮肤)表面，但大麻素受体结合剂最终是通过器官表面传递到远端区域，如经皮传递和经粘膜传递。因此，在一些方面中，本发明涉及局部传递大麻素受体结合剂，包括表面涂覆用于表面传递大麻素受体结合剂、经皮传递大麻素受体结合剂以及经粘膜传递大麻素受体结合剂的大麻素受体结合剂传递媒剂。这种传递可以在含药物粘着剂的基质系统到需要微电子的较复杂系统范围内。这些系统包括被动系统(例如含药物贴片、凝胶、泡沫、膜以及喷涂膜)和活性系统(例如离子导入法和超声波导入法)。
许多基于贴片的传递系统可市面上购得，并且此类系统可以具有不同药物释放机制。(术语“贴片”表示至少一种固体基材)。储集系统通常在药物扩散穿过固体基材之前保存药物。可以使药物处于基质内(即凝胶或具有预定被动浸出的其它组合物内)，并且任选地使用其它控速膜。贴片通常具有背衬和衬垫，以限制和稳定含有药物的区域。因为贴片本身是药物储存单元，所以包装和存放稳定性应结合活性剂成分考虑。此外，应使用适当的粘着剂，尤其在贴片用于慢性传递和佩带者有贴片从皮肤上转移的风险的情况下。其它关注点涉及来自与皮肤直接接触的药物化合物或贴片本身的刺激。
可以如用储集物或基质将本发明大麻素受体结合剂包括在这种贴片内，或如本文所描述进一步配制。本发明涵盖例如附着于安置在固体基材(如贴片)上或内部的纳米粒子的大麻素受体结合配体。本发明涵盖使用具有储集物的贴片，所述储集物具有附着于安置在这种储集物内的纳米粒子的大麻素受体结合剂。可以进一步使大麻素受体结合剂附着于基质基材内的纳米粒子，因此安置在贴片上。可以配制有待于化学改性的大麻素受体结合剂，以使得在通过纳米粒子传递时，活性成分以所要释放速率进入组织。可以配制位于囊泡内并且接着位于储集物或基质内因此安置于贴片上的附着于纳米粒子的一种或一种以上大麻素受体结合分子。
用于表面传递的表面涂覆
另一方面，表面传递系统含有治疗活性药物。传递系统本身可以呈现多种形式，并且本发明涵盖包括与固体基材或可以原位固化的基材相关联的大麻素受体结合剂的各种表面传递手段。
一种这种固体基材是贴片，如例如USP6,113,940和6,328,992中所描述。此类固体基材可以用于在真皮上或经皮表面局部传递以同样进入全身性循环。
简单来说，如所属领域中所熟知，皮肤包含两个层，如图1中所述含两个层覆盖第三脂肪层。这三个层的功能、厚度以及强度不同。外层称为表皮；它是含有产黑色素的黑素细胞的坚固保护层。第二层(位于表皮下)称为真皮；它含有神经末梢、汗腺、油腺以及毛囊。在这两个皮肤层下是皮下组织的脂肪层，称为皮下组织或下皮层。(关于皮肤解剖学的背景技术，参见国家癌症研究所SEER培训模块，皮肤癌：黑素瘤(National Cancer Institute SEER Training Module，Skin Cancer：Melanoma)，“皮肤解剖学(Anatomy of the Skin)”，http://training.seer.cancer.gov/melanoma/anatomy/)。
对于用于表面传递的表面涂覆，可以使用细胞穿透剂，其具体来说不能够穿过皮肤的上层运送到下部真皮和全身性循环。如基于二氧化硅的材料的特定材料、更具体来说纳米二氧化硅可以是有利的。
对于可以原位固化的基材，本发明大麻素受体结合剂可以并入例如用于以用于注射的流体或凝胶形式传递的聚合组合物中，并且接着在涂抹之后固化。一些实例包括使用允许适当衍生的聚合物在预定光波长存在下交联的光活化交联剂。这允许本发明组合物以可涂抹的凝胶或糊剂(举例来说)形式局部传递，并且接着固化如原位形成固体基材。
粘着
粘着可以定义为由压敏粘着剂与表面之间的接触产生的粘合。生物粘着定义为材料粘着于生物组织持续较长时间段的能力。应使用适合粘着剂来粘着例如贴片的组分层并且将固体基材(如贴片)粘着到身体的表面位置上。尤其粘性大麻素受体结合剂混合物(如大麻属(Cannabis sp.)提取物)可以充当粘着剂，或可以与适合粘着剂混合。
用于经皮传递的表面涂覆
分子可以通过三种途径穿透皮肤：通过完整角质层、通过汗管或通过皮脂腺。角质层表面占可以用于经皮药物吸收的总皮肤表面的大于99％。较迟实现大部分穿出这个表面是经皮吸收的限速步骤。
涂覆于皮肤的物质的经皮传递通常是逐步进行，即首先，由角质层吸收，其次药物穿过活表皮，并且接着如果存在过量药物，那么药物由真皮乳头层中的毛细管网吸收。影响表面穿透的药物的物理化学特性包括分配系数(即来自溶液的穿透剂分子在角质层上的分配系数)、pH条件、药物溶解性、浓度、粒径、多态性或均匀性，以及尤其分子量。穿透增强剂(如化学溶剂或表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂(例如胆盐)可以具有实际效用。另外，物理穿透增强剂(如电流(离子导入法、电穿孔法)、超声波导入法、声透疗法)也可以具有实际效用。
用于经粘膜传递的表面涂覆
可能需要在粘膜上或通过粘膜传递，并且在有待于传递亲脂性大麻素受体结合剂的传递的情况下这可以是尤其有利的。
经粘膜-粘膜粘着剂
在聚合物附着于粘膜组织的粘蛋白层的情况下，使用术语“粘膜粘着”。各种商业粘着剂是可用的，如POLYOXTM产品线的粘膜粘着聚合物(陶氏化学(DowChemical)，型号198-02142-1205下的技术数据，陶氏化学公司(The Dow ChemicalCompany)2005)。其它粘膜粘着剂可以是可用的，并且将考虑所要粘着的位置、粘着持续时间、基材有待于粘着的组合物以及任何其它相互作用。举例来说，可以由已混合有大麻素受体结合剂的粘膜粘着材料设法制备基材。
经粘膜-可溶
可能进一步需要尤其与粘膜区相关联的可溶传递媒剂，并且可以选择适合的可溶生物相容性材料，如可溶膜。因此，甲壳质和相关材料也可以是适合的。因此，可以制备包含可溶基材的经粘膜大麻素受体结合剂传递媒剂，并且可溶基材可以包含膜。
可以例如准备用于牙痛的有待于在口腔中表面涂覆的传递，以便传递大麻素受体结合剂到疼痛部位，如牙龈或其它内部区域。传递媒剂可以呈粘膜粘着贴片形式，或如果由用户保持在适当的位置，那么可以是适合于局部传递的薄膜或口含片。
剂量和药物传递
一般来说，治疗效果受药物传递速率和药物动力学反应影响。药物传递速率受药物从(例如)贴片释放的速率以及皮肤穿透速率两者影响。
对于表面药物，一般规则是需要30g来覆盖身体表面，包括载剂(例如乳膏、洗剂等)。总体上参见，古德曼和吉尔曼的疗法的药理学基础(Goodman and Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics)第11版(2006)，布鲁顿L.L.(Brunton，L.L.)编中的福克斯L.P.(Fox，L.P.)等人，“第62章：皮肤药理学(Chapter62：Dermatological Pharmacology)”，第1679-1706页。一般来说，表面传递装置的大小应是可由制造商和用户管理的，并且经皮贴片的一个标准是50cm2。可以考虑为有需要的患者施加多个贴片到不同区域。
对于皮肤病状，应相对于局部解剖学变化、改变的屏障功能、水合作用、媒剂、涂覆频率以及其它考虑因素来确定剂量。一般来说，对于扩散来说，浓度越高，药物传递速率越快，并且因此可以确定为稳态经皮速率(即输入速率＝药物消除速率)。因此，如果可以确定治疗有效量之后的药物消除速率，那么可以确定所要药物输入速率，并且因此确定所要药物浓度。参见例如USP6,113,940和6,328,992。
可以考虑药物本身的传递速率来进行给药。可以具有具备如由活性成分本身的生理学可用性所确定的预选传递速率的控制释放型式(如前药)。在疏水性大麻素的情况下，可以存在储集效应，以使得其它活性成分甚至在去除贴片之后还留在皮肤上/真皮层内。
生物相容性
一般来说，如在如“生物相容性聚合物”或“生物相容性化合物”等的术语情况下所用的术语“生物相容性”是指呈所用量的材料当经真皮或(如果本文中提及)经皮或内部(在参考情形中)使用时是实质上无毒并且实质上非免疫原性的。“生物相容性”组合物可以具有一些毒性或免疫原性或其它有害反应，并且考虑安全性和功效以及商业可接受性，这种组合物是否适用于其预期目的是基本上在从业者技术内的事。
原位固化的基材
本发明涵盖使用原位固化的呈流体状态(即可流动状态，如凝胶或糊剂)的基材。这些基材可以尤其有利于经由通过例如注射器或其它施用器注射进行定向涂覆，并且接着通过固化所注射的物质来固定涂覆位置。一个实例是制备聚合凝胶，所述聚合凝胶通过注射器到达身体表面可以是充分可流动的，并且接着通过聚合组分的交联而原位固化。这可以允许局部、表面传递到可能不能经受贴片的身体表面，如眼睛或内部器官的表面。
可以通过交联聚合(或潜在地，单体)部分来实现固化，并且将基于聚合组合物的化学结构、所要固化产物特性以及如下文所描述并且所属领域中进一步已知的其它考虑因素来选择适合交联剂和引发剂以及条件。
聚合材料
适用合成材料是聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及其共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA))，并且可以使用聚乙二醇二丙烯酸酯单体(“PEG-二丙烯酸酯”)作为选择性定制机械和持续(耐久)特性的起点。另外，可混合如PEG-DA的单体(例如可将0.1质量％-10质量％的组合物与PEG-DA单体混合)。合成水凝胶包括基于聚(环氧乙烷)(PEO)的聚合物并且可发现呈如普洛尼克(Pluronic)(聚(环氧乙烷)与聚(环氧丙烷)的三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO))的共聚物形式，或被衍生以能够光引发交联，如聚(环氧乙烷)二丙烯酸酯(PEODA)。适用合成聚合物的一些实例包括但不限于：聚环氧烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷、部分或完全水解的聚乙烯醇、聚(乙烯吡硌烷酮)、聚(t-乙基噁唑啉)、聚(环氧乙烷)-共-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物(泊洛沙姆和美罗沙波(meroxapol))、多元醇(如甘油)、聚甘油(尤其高度分支链聚甘油)、被一种或一种以上聚环氧烷取代的丙二醇和1，3-丙二醇，例如单聚氧乙基化甘油、双聚氧乙基化甘油以及三聚氧乙基化甘油、单聚氧乙基化丙二醇和双聚氧乙基化丙二醇以及单聚氧乙基化1，3-丙二醇和双聚氧乙基化1，3-丙二醇；聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖；丙烯酸聚合物以及其类似物和共聚物，如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜甲基丙烯酸酯)、聚(甲基烷基亚砜丙烯酸酯)和/或加上其它丙烯酸酯种类，如丙烯酸氨基乙酯和丁二酸单-2-(丙烯酰氧基)-乙酯；聚马来酸；聚丙烯酰胺，如聚丙烯酰胺本身、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(二甲基丙烯酰胺)以及聚(N-异丙基-丙烯酰胺)；聚(烯醇)，如聚(乙烯醇)；聚(N-乙烯基内酰胺)，如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基己内酰胺)以及其共聚物，如聚乙二醇/聚(N-异丙基丙烯酰胺)；聚噁唑啉，包括聚(甲基噁唑啉)和聚(乙基噁唑啉)；聚乙烯胺、聚丙烯酰胺(PAA)、泊洛沙胺(poloxamine)、羧甲基纤维素以及羟基烷基化纤维素，如羟基-乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素。可以使用各种组合以及其另外的各种化学改性形式或衍生物。
天然单体可以包括葡糖胺聚糖，如玻尿酸、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角质硫酸盐、甲壳质、壳聚糖以及其衍生物。因此，虽然不详尽，但可以使用的天然单体或聚合物的实例包括：多肽、多糖或碳水化合物，如聚蔗糖、玻尿酸、葡聚糖、硫酸肝素、硫酸软骨素、肝素或褐藻胶；以及蛋白质，如明胶、胶原蛋白、白蛋白或卵白蛋白或其共聚物或掺合物。纤维素包括纤维素和衍生物，葡聚糖包括葡聚糖和类似衍生物。细胞外基质蛋白(如胶原蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、明胶以及纤连蛋白)包括所有天然发现的各种类型(例如胶原蛋白I-IV)以及如由重组来源产生并且从其纯化的那些相同胶原蛋白，还可以使用纤维蛋白(一种因在身体伤口修复中的作用而重要的天然产生的肽)和褐藻胶(一种来源于海藻的含有甘露糖醛酸和古罗糖醛酸重复单元的多糖)。可以使用各种组合，并且可以包括其化学改性形式、模拟物或衍生物。对于蛋白质，可以使用重组形式、类似物、含有氨基酸模拟物的形式以及其它各种蛋白质或多肽相关组合物。
交联
可以在适合活化剂存在下经由交联原位固化目标组合物。可以结合活化目标聚合物选择所需类型的交联试剂。举例来说，可以选择异型双官能交联部分来与温度敏感性反应性基团和光敏感性反应性基团一起使用。或者可以使单一反应性部分(如光敏感性反应性基团)在例如穿透皮肤的光的范围内活化。可以用此类官能团制备纳米粒子，以使得官能性纳米粒子类似地交联。
光活化的交联
在一些实施例中，通过用波长在约100-1500nm之间的光照射来进行交联，并且如果在长波长紫外光范围或可见光范围内，那么是320nm或高于320nm，并且可以在约514或365nm下。
化学交联
在一些实施例中，交联是通过化学活化剂(而不是光活化剂)以化学方式活化，以触发单官能、异型双官能以及同型双官能交联剂的聚合。举例来说，异型双官能交联部分可以选自在一个反应性末端处具有NHS酯或其它活性酯官能性而在另一末端具有巯基反应性基团的交联剂。巯基反应性基团可以选自例如马来酰亚胺、吡啶二硫化物以及α-卤基乙酰基。许多其它巯基反应性部分在所属领域中是熟知的；任何适合的巯基反应性部分均可以使用。另外，其它正交反应性物质在所属领域中是已知的并且可以选择用于本发明的异型双官能交联剂。在一些实施例中，在如体温、适合的化学部分相互作用条件以及适合的光条件下的条件下进行聚合。
温度
在一些实施例中，在生理范围内的温度(例如约37℃)下，并且在一些实施例中，在较温或较冷的温度(如皮肤表面上或表面下一点的温度)下或在预定温度下进行交联，这视所用引发剂和所要结果而定。
此外，可以使用因加热流化并且因冷却固化的蜡(如石蜡)来制备本发明的大麻素受体结合剂传递媒剂。可以例如使用包含大麻素受体结合剂的石蜡组合物。可以加热混合物(使用手蜡消费型产品或将石蜡加热到非烧伤温度的其它装置)并且涂覆于皮肤表面以便固化。
其它生物活性剂
在本文所描述的组合物中可以包括其它部分，如贴片、原位固化聚合组合物、纳米粒子或微米粒子等。这些部分可以包括：
治疗性部分
本发明的方面涵盖其它治疗性部分，如适合于在本发明大麻素受体结合剂同时、之前、之后或与其依次表面或经皮传递的药剂。涵盖对炎症、瘙痒、色素沉着病症以及如本文进一步描述的恶性病以及可通过大麻素受体途径解决的其它病症起作用的那些治疗剂。此类治疗性部分可以是生物治疗剂(例如基于蛋白质)，如抗体治疗剂或相关组合物，如肽体。氨基酸序列可以在自然界中发现或可如将了解那样进行变化，并且可以包括合成部分，如肽模拟区。
镇痛剂
镇痛剂可以与本发明大麻素受体结合剂结合使用。因为一些镇痛剂或麻醉剂所结合的受体与大麻素受体结合剂可以结合的受体相同，如香草素或辣椒碱受体(TRPV1等)，所以共投予可以改变各自的药理学特性。值得注意的是据报导TRPV1激动剂展现活性依赖性离子运输，并且因此可以充当选择性镇痛剂。王(Wang)，李H.(Li H.)等人，“使用孔隙渗透辣椒碱类似物的TRPV1的活性依赖性靶向(Activity-dependenttargeting of TRPV1with a pore-permeating capsaicin analog)”.PNAS-USA108：8497-8502(2011)。
可与本发明的组合物和方法一起使用的镇痛剂的实例包括但不限于利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、布比卡因(bupivacaine)、普鲁卡因(procaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、依替卡因(etidocaine)、丙胺卡因达克罗宁(prilocainedyclonine)、海克卡因(hexylcaine)、普鲁卡因、可卡因(cocaine)、氯胺酮(ketamine)、吗啡(morphine)、普拉莫星(pramoxine)、普鲁泊福(propophol)、苯酚、纳洛酮(naloxone)、麦啶(meperidine)、布托啡诺(butorphanol)或喷他佐辛(pentazocine)或吗啡-6-葡糖苷酸、可待因(codeine)、二氢可待因、二乙酰吗啡(diamorphine)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、哌替啶(pethidine)、芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、阿法罗定(alphaprodine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、右旋吗拉迈得(dextromoramide)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、海洛因(heroin)(二乙酰吗啡)、氢可酮(hydrocodone)(二氢可待因酮(dihydrocodeinone))、氢吗啡酮(hydromorphone)(二氢吗啡酮)、左旋啡诺(levorphanol)、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)(甲基二氢吗啡酮)、纳布啡(nalbuphine)、羟考酮(oxycodone)(二氢羟基可待因酮)、羟吗啡酮(oxymorphone)(二氢羟吗啡酮)、非那多松(phenadoxone)、非那佐辛(phenazocine)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲马多(tramadol)、丁卡因(tetracaine)和其混合物以及其药学上可接受的盐和酯。在优选实施例中，组合物包括选自由以下组成的群组的镇痛药：利多卡因、氢吗啡酮、羟考酮、吗啡以及其药学上可接受的盐。
抗生素
可以与本发明的组合物、方法以及试剂盒一起使用的抗生素包括但不限于如阿克氟沙星(Acrofloxacin)、阿莫西林(Amoxicillin)加克拉维酸(clavulonic acid)(即安美汀(Augmentin))、阿米卡星(Amikacin)、氨苄西林(Amplicillin)、阿帕西林(Apalcillin)、安普霉素(Apramycin)、阿司米星(Astromicin)、阿贝卡星(Arbekacin)、阿扑西林(Aspoxicillin)、叠氮西林(Azidozillin)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、杆菌肽、苄星青霉素(Benzathine penicillin)、苄基青霉素、羧苄西林(Carbencillin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢帕林(Cefaparin)、头孢曲秦(Cefatrizine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢拉宗(Cefbuperazone)、头孢卡品(Cefcapene)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢他美(Cefetamet)、头孢克肟(Cefixime)、头孢美唑(Cefmetazole)、头孢米诺(Cefminox)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢噻肟(Cefotaxinae)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢替安(Cefotiam)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢咪唑(Cefpimizole)、头孢匹胺(Cefpiramide)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢罗齐(Cefprozil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢呋辛(Cefuroxime)、氯霉素(Chlorampenicol)、氯四环素(Chlortetracycline)、环己西林(Ciclacillin)、西诺沙星(Cinoxacin)、环丙沙星(Ciprofioxacin)、克拉霉素(Clarithromycin)、克咪青霉素(Clemizole penicillin)、克林霉素(Clindamycin)、氯唑西林(Cloxacillin)、达托霉素(Daptomycin)、地美环素(Demeclocycline)、德喹诺酮(Desquinolone)、地贝卡星(Dibekacin)、双氯西林(Dicloxacillin)、地红霉素(Dirithromycin)、多西环素(Doxycycline)、依诺沙星(Enoxacin)、依匹西林(Epicillin)、红霉素(Erthromycin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、氟罗沙星(Fleroxacin)、氟氧头孢(Flomoxef)、氟氯西林(Flucloxacillin)、氟甲喹(Flumequine)、氟红霉素(Flurithromycin)、磷霉素(Fosfomycin)、膦胺霉素(Fosmidomycin)、夫西地酸(Fusidic acid)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxaxin)、庆大米星(Gentamicin)、亚胺培南(Imipenem)、亚胺培南加西斯他丁(Cilistatin)组合、异帕米星(Isepamicin)、异烟肼(Isoniazid)、交沙霉素(Josamycin)、卡那霉素(Kanamycin)、春雷霉素(Kasugamycin)、吉他霉素(Kitasamycin)、拉氧头孢(Latamoxef)、左氧氟沙星(Levofioxacin)、林可霉素(Lincomycin)、利奈唑胺(Linezolid)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氯拉卡比(Loracarbaf)、赖甲环素(Lymecycline)、美西林(Mecillinam)、美罗培南(Meropenem)、美他环素(Methacyclme)、甲氧西林(Methicillin)、甲硝哒唑(Metronidazole)、美洛西林(Mezlocillin)、麦迪霉素(Midecamycin)、米诺环素(Minocycline)、米卡霉素(Miokamycin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘夫西林(Nafcillin)、萘夫西林、萘啶酸(Nalidixic acid)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、新生霉素(Novobiocin)、氧氟沙星(Ofiaxacin)、竹桃霉素(Oleandomycin)、苯唑西林(Oxacillin)、奥索利酸(Oxolinic acid)、土霉素(Oxytetracycline)、巴龙霉素(Paromycin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)、培氟沙星(Pefioxacin)、青霉素G、青霉素V、非奈西林(Phenethicillin)、苯氧甲基青霉素、吡哌酸(Pipemidic acid)、哌拉西林(Piperacillin)、哌拉西林和他唑巴坦(Tazobactam)组合、吡咯米酸(Piromidicacid)、普鲁卡因青霉素、丙匹西林(Propicillin)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)、利福布汀(Rifabutin)、利福米特(Rifamide)、利福平(Rifampicin)、利福霉素SV(RifamycinSV)、利福喷丁(Rifapentene)、罗他霉素(Rokitamycin)、罗利环素(Rolitetracycline)、罗红霉素(Roxithromycin)、芦氟沙星(Rufloxacin)、西他沙星(Sitafloxaein)、司帕沙星(Sparfloxacin)、大观霉素(Spectinomycin)、螺旋霉素(Spiramycin)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺多辛(Sulfadoxine)、磺胺甲基异噁唑(Sulfamethoxazole)、西索米星(Sisomicin)、链霉素(Streptomycin)、磺胺甲基异噁唑、磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)、共杀素(Synercid)(喹诺斯坦-大福斯坦(Quinupristan-Dalfopristan)组合)、替考拉宁(Teicoplanin)、泰利霉素(Telithromyein)、替莫西林(Temocillin)、四环素、四氧普林(Tetroxoprim)、甲砜霉素(Thiamphenicol)、替卡西林(Ticarcillin)、替加环素(Tigecycline)、妥布霉素(Tobramycin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、甲氧苄氨嘧啶(Trimethoprim)、三甲曲沙(Trimetrexate)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、万古霉素(Vancomycin)以及威大米星或其它已知抗生素。
酶抑制剂或酶
可以包括将倾向于阻止相关组分降解的酶抑制剂。举例来说，适当时可以包括能够抑制胶原蛋白酶活性的蛋白酶抑制剂，或能够抑制玻尿酸酶活性的透明质酸酶抑制剂。或者，如果需要受控可生物降解性，那么可以此方式包括针对受控降解的酶抑制剂，以具有特定持续释放特征(例如持续释放媒剂内的封装)。在另一种替代方法中，可以通过使用生物相容降解剂(如将促进生物降解的酶)来引发适当预定义的聚合组合物的选择性降解。
微粒物质
可以混合用于赋予特定特征的微粒物质，如增强剂、膨化剂或填充密度剂。可以包括提供结构强度和耐久性的材料(如含钙材料(例如羟基磷灰石)或含碳水化合物材料(例如甲壳质或壳聚糖))作为微粒物质，这种微粒物质可以增加聚合材料的持久性。可以混合物固体或半固体微米粒子，如聚硅氧或脂质微米粒子，以获得所要坚实度。
医疗或其它装置
除化学部分以外，可以将装置并入本发明大麻素受体结合剂传递媒剂中。在一个方面中，本发明涵盖并入用于受控传递药物的微米装置或纳米装置，如泵。类似地，涵盖用以确定身体状况水平(如温度或适当时血液物质(如大麻素)的含量)的纳米传感器，或用以将关于局部环境的信息传达到接收器的其它传感器。举例来说，具有用于一种或一种以上药物的储集器的微米装置可以位于本发明的组合物内。可以通过与程序化无线接收器通讯来触发药物释放。可以使用预程序化微米处理器、远端控制件或生物传感器来打开微米储集器以实现错综复杂的化学释放模型。可以在由装置控制或监测释放的情况下例如使用预填充的大麻素受体结合配体储集器。
试剂盒
可以制备供医疗从业者或患者使用的试剂盒。试剂盒可以包括：包含如本文所描述、任选地被化学改性并且进一步任选地附着于纳米粒子的大麻素受体结合剂的基材的容器，其中基材不固化，但在适合试剂存在下能够固化；以及适合用于固化所述基材的试剂。
容器可以是预填充注射器或其部分(如注射器筒管)。基材可以包含能够通过注射器注射的组合物。组合物可以能够在活化剂存在下交联。组合物可以是具有能够在适当活化时交联的部分的聚合组合物。
活化剂可以是特定波长的光、热、化学条件或其它活化剂。适合用于固化基材的试剂可以是用于产生这种适合波长的光的光源，如紫外或近红外光源；热源或用于产生化学条件的来源。
在特定方面中，本发明包括试剂盒，所述试剂盒包含：含有可注射组合物的预填充注射器筒管，所述组合物包含能够在选自光、热以及化学条件的适合试剂存在下固化的基材、由其组成或基本上由其组成；附着于纳米粒子的大麻素受体结合剂；用于提供适合试剂的选自光源、热源以及用于传递化学条件的来源。
在其它方面中，本发明包括试剂盒，所述试剂盒包含：包含大麻素受体结合部分的植物提取物和纳米粒子的容器；适合于向皮肤投予植物提取物的贴片。
任选地，试剂盒可以含有本文中所呈现的其它所列组合物中的任一者，如其它镇痛剂、麻醉剂、抗癌或抗细胞增殖组合物(如姜黄素组合物)、材料以及用于安置在皮肤上的仪器。可以编码试剂盒以使得它可以由政府当局登记或记录，如用于处方目的。
治疗方面
治疗、改善以及减轻
本发明在一些方面中涉及药物和治疗性使用方法。不时使用的术语反映了这一点。术语“治疗”是指治愈或减轻潜在病源学的治疗性实践，例如消除肿瘤细胞。术语“改善”是指减轻具有潜在病状特征的病状，如减轻发炎反应。“减轻”主要是指减轻与病状相关联的症状，如湿疹伴随的发红或刺激。本发明组合物和方法不需要完全消除疾病或病状，但确切地说，可以在治疗方法和关于减轻病状或其症状的严重性的产品中具有实际效用。本发明可以结合其它治疗方法和医疗治疗过程使用。
虽然大麻素受体生物学是正在进行的研究领域，但内源性大麻素系统很明显遍及整个动物界。所述组合物和方法可以适用于兽医学环境，如用于宠物和牲畜，包括狗、猫、牛、羊、马以及其它家养动物。对于人类，本发明包括符合可接受的医疗实践的组合物和方法，包括对管理批准用于出售来说具有适合安全性和功效的组合物和方法。因此，需要本发明的受试者包括动物，并且尤其是哺乳动物，并且更具体地说是人类。
诊断方面
本发明的方面还可以适用于在例如检测或诊断含有大麻素受体的细胞或组织时的研究试剂。因此，可以使用如上文所指示的可检测标记物，或检测目标大麻素受体结合剂、大麻素受体(或也可以由大麻素受体结合剂结合的其它受体，如香草素受体)或生理反应的存在或量的其它可观测手段。可以例如在将可检测标记安置于真皮贴片上的情况下使用大麻素受体结合剂，以检测大麻素受体结合剂传递到目标(如皮肤区域)的速率。
具体来说，可以使用位于固体基材上的本发明大麻素受体结合剂以确定特定大麻素受体变异体的存在或量。举例来说，某些大麻素受体1变异体据报导与特定病状(如成瘾病症)相关联，本亚米纳A.(Benyamina，A.)等人，“成瘾病症中的CNR1基因多态性：系统综述和元分析(CNR1 gene polymorphisms in additive disorders：asystematic review and a meta-analysis)”成瘾生物学(Addiction biology)16：1-6(2011)。
实例
参考配制品
以下配制品是体现本发明的方面的参考配制品。除非另外说明，否则百分比是重量/重量近似值。
配制品1是以下组合物：大麻素受体结合剂加上水凝胶聚乙烯醇或丙烯酸传递媒剂，包含约2％到约10％的聚乙烯醇或卡波普(carbopol)980、934、940或其它生物相容性交联胶凝剂；约0.5％到约20％的大麻素受体结合剂；约20％到约30％的丙二醇或聚乙二醇，并且其余部分是水。
配制品2是以下组合物：大麻素受体结合剂加上可交联壳聚糖凝胶传递媒剂，包含约2％到约12％的叠氮苯甲酸羟丙基壳聚糖、约30％到约50％的大麻素受体结合剂、约10％到约20％的丙二醇、约1％到约5％的磷脂酰胆碱或其它类似磷脂，并且其余部分是水。
配制品3是以下组合物：大麻素受体结合剂加上PLGA纳米球溶液，包含约50％到约75％的PLGA(50∶50，25∶75，75∶25聚合物组合)、约25％到约40％的大麻素受体结合剂、约1％到约5％的PVA，并且其余部分是水或聚乙二醇/丙二醇。
配制品4是以下组合物：大麻素受体结合剂聚缩酮传递媒剂，包含约10％到约20％的聚缩酮、约10％到约30％的所选大麻素、约0％到约20％的丙二醇或聚乙二醇，以及约1％到约5％的磷脂酰胆碱。
配制品5是以下组合物：大麻素受体结合剂结合纳米二氧化硅溶液传递媒剂，包含约1％到30％的所选大麻素、约20％到约40％的混合有机-无机SiO2-聚乙二醇(焙砂和非焙砂)、约1％到约20％的乙醇以及约1％到约5％的卵磷脂或其它磷脂。
配制品6是以下组合物：大麻素受体结合剂分层传递系统传递媒剂，包含约30％到50％的载大麻素PLGA纳米球、水凝胶或二氧化硅；约20％到约30％的聚缩酮以及约10％到约20％的丙二醇或乙醇。
配制品7是以下组合物：大麻素微聚合加载球，包含约10％到20％的大麻二酚、约30％到40％的聚乙二醇
Figure BDA0000472090070000253
以及约40％到约55％的乙酰丙酸乙酯
Figure BDA0000472090070000254
在一个实施例中，在圆底烧瓶中将约5g大麻二酚溶解于约11.55克聚乙二醇中，并且用转子定子均质化约90秒。接着，向烧瓶中添加磁性搅拌器用于搅拌。添加约15.12克乙酰丙酸乙酯
Figure BDA0000472090070000256
到混合物中并且接着使用油浴将烧瓶加热到约90℃。接着，将混合物抽到约20mmHg的真空并且混合约180分钟。冷藏储存所得混合物以便进一步使用。
配制品8是以下组合物：交联结构加上载大麻素微球。在一个实施例中，在90℃下，将约1.02克4-叠氮苯甲酸羟丙基壳聚糖(合成)溶解于全量的配制品1中并且使其冷却到室温。接着，使用改性膜施用器刀片
Figure BDA0000472090070000257
将约850微升混合物均匀涂覆于测试受试者前臂前部的腕部弯折前部近端上的40cm2区域上。接着，使用8W杀菌UV灯泡(254nm)照射所述区域约40秒。结果是薄固体基材大麻素传递系统采用一系列交联在一起的亚微米(纳米)到微米大小的药物加载聚合球用于最佳药物传递系统。
配制品9是以下组合物：大麻二酚纳米粒子配制品。在一个实施例中，在圆底烧瓶中将约4克大麻二酚溶解于约16克己烷
Figure BDA0000472090070000251
中。添加约10克PLGA(50∶50混合物，兰特(Lactel))以及约100ml二氯甲烷并且高速均质化(IKA吐莱克斯(Turrax)T25)约30秒。接着，逐滴添加混合物到经历恒定高速均质化的5％聚乙烯醇溶液中，同时用冰浴冷却。接着，将全部的混合物与吐温85组合并且进行溶剂蒸发(IKARC10)。所得粉末经历多次用水洗涤并且离心。将最终产物在约10mmHg的真空下干燥。获得约150-300nm范围内的载大麻二酚PLGA纳米球。
配制品10是以下组合物：大麻二酚纳米粒子配制品。在一个实施例中，在圆底烧瓶中将约4克大麻二酚溶解于约16克己烷
Figure BDA0000472090070000261
中。添加约3克PLGA(50∶50混合物，兰特)以及约100ml二氯甲烷
Figure BDA0000472090070000262
并且进行高速均质化(IKA吐莱克斯T25)约30秒。接着，添加混合物到经历恒定高速搅拌的0.5％聚乙烯醇溶液中，同时馈入超声流通池(
Figure BDA0000472090070000263
UIS250)中。在池中的滞留时间是约14秒，并且声波处理功率是约32瓦。此后即刻进行溶剂蒸发和洗涤。获得约450-650nm范围内的载大麻二酚PLGA纳米球。
配制品11是以下组合物：PLGA贴片。在一个实施例中，接着将约1克配制品9粉末与约1克聚乙二醇
Figure BDA0000472090070000264
和约350微克适合的压敏粘着剂(DURO-TAK87-207A，
Figure BDA0000472090070000265
)组合。接着，用膜施用器刀片
Figure BDA0000472090070000266
将所得混合物涂覆于层合物背衬层(
Figure BDA0000472090070000267
9730，3M)。接着，在约75℃下，在恒定流动空气下干燥所得固体基材。接着，施加用于安全包装的离型衬垫(
Figure BDA0000472090070000268
1022，3M)。
配制品12是以下组合物：PLGA贴片2。在一个实施例中，接着将约1克配制品10粉末与约1克聚乙二醇
Figure BDA0000472090070000269
和约350微克适合的压敏粘着剂(DURO-TAK87-207A，
Figure BDA00004720900700002610
)组合。接着，用膜施用器刀片
Figure BDA00004720900700002611
将所得混合物涂覆于层合物背衬层(
Figure BDA00004720900700002612
9730，3M)。接着，在约75℃下，在恒定流动空气下干燥所得固体基材。接着，施加用于安全包装的离型衬垫(1022，3M)。
配制品13是以下组合物：微球贴片。在一个实施例中，接着将约1克配制品7的溶液与约0.5克聚乙二醇
Figure BDA00004720900700002614
和约250微克适合的压敏粘着剂(DURO-TAK87-207A，
Figure BDA00004720900700002615
)组合。接着，用膜施用器刀片
Figure BDA00004720900700002616
将所得混合物涂覆于层合物背衬层(
Figure BDA00004720900700002617
9730，3M)。接着，在约50℃下，在恒定流动空气下干燥所得固体基材。接着，施加用于安全包装的离型衬垫(
Figure BDA00004720900700002618
1022，3M)。
配制品14是以下组合物：压缩丸剂。在一个实施例中，将约1克配制品7的溶液完全干燥并且使用研钵和研杵与约9克淀粉
Figure BDA00004720900700002619
组合。进一步混合约3克羧化聚合物(普洛罗克(Proloc)20，
Figure BDA00004720900700002620
)。使用丸剂压缩机制备约5mg片剂。将丸剂封装在无菌箔片包装中以便进一步使用。
配制品15是以下组合物：用于最佳真皮传递的PEG化纳米粒子加上大麻素。在一个实施例中，使约10ml(5mg/ml)抗生物素蛋白
Figure BDA0000472090070000271
与约100ml棕榈酸
Figure BDA0000472090070000272
反应，并且在约40℃下声波处理(18W)约5分钟。接着，使用改性透析膜用约0.1％脱氧胆酸盐
Figure BDA0000472090070000273
提取抗生物素蛋白-脂质约12小时以去除过量脂肪酸。接着，将约3ml剩余溶液与约3ml约3％聚(乙烯醇)
Figure BDA0000472090070000274
和约300毫克来自配制品3的所得混合物组合，并且简单地进行声波处理(400W，在35％能率下，
Figure BDA0000472090070000275
)。接着，将混合物离心并且洗涤，以获得抗生物素蛋白-脂质涂布的PLGA加载纳米球。
将约150mg聚乙二醇混合到约9.85g盐水溶液中以形成储备溶液。接着，将约1g储备溶液与约300mg生物素
Figure BDA0000472090070000276
混合。使用改性透析膜针对盐水溶液提取所得PEG化生物素约12小时。
将约250mg抗生物素蛋白涂布的PLGA纳米粒子与约500mgPEG化生物素组合，并且在约30℃下孵育约30分钟以形成PEG化PLGA加载纳米球。使用离心机分离纳米球。
配制品16是以下组合物：PLGA贴片3。在一个实施例中，将约1克配制品15的溶液与约1克聚乙二醇
Figure BDA0000472090070000277
和约350微克适合的压敏粘着剂(DURO-TAK87-207A，)组合。接着，用膜施用器刀片
Figure BDA0000472090070000279
将所得混合物涂覆于层合物背衬层(
Figure BDA00004720900700002710
9730，3M)。接着，在约75℃下，在恒定流动空气下干燥所得固体基材。接着，施加用于安全包装的离型衬垫(
Figure BDA00004720900700002711
1022，3M)。
皮肤涂覆
本发明提供用于治疗、改善或减轻与皮肤和毛发相关联的病状的组合物和方法。
皮肤和外周的大麻素受体
发现大麻素受体与人类和其它动物的皮肤相关联。表1展示来自斯坦德
Figure BDA00004720900700002713
等人，“大麻素受体1(CB1)和2(CB2)在人类皮肤中的感觉神经纤维和附属结构上的分布(Distribution of cannabinoid receptor1(CB1)and2(CB2)on sensory nervefibers and adnexal structures in human skin)”，皮肤科学杂志(Journal ofDermatological Science)38：177-188(2005)的不同皮肤细胞中大麻素受体的免疫反应性。
表1
Figure BDA00004720900700002712
Figure BDA0000472090070000281
本发明表面应用可以用于真皮病状，其中大麻素受体结合剂被表面涂覆，但活性成分可以穿过角质层(主要具有非活角质细胞，并且因此呈现屏障)传递到活组织。
本发明涵盖的病状包括痤疮和相关病症(普通痤疮、酒渣鼻)、细菌性皮肤感染、良性肿瘤(痣、血管损伤)、皮肤癌(例如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌)、皮炎(特应性皮炎、接触性皮炎、剥脱性皮炎、手和脚皮炎、脂溢性皮炎等)、毛发病症(秃发和毛发损失)、过敏和发炎病症(例如急性发热性嗜中性皮肤病)、寄生虫皮肤感染(例如疥疮)、色素沉着病症(白化病、色素过多、白斑病)、牛皮癣、鳞屑病、烧伤、割伤、擦伤以及破坏皮肤的其它病状。此外，本发明涵盖针对去除纹身和其它美观性皮肤病状的组合物和方法。
视大麻素受体结合剂有待于传递的下层组织而定，可以选择传递媒剂，包括固体基材(如贴片)或适合于如通过在活化剂(如光)存在下交联而原位固化的活化聚合物。传递媒剂贴片或活化聚合物可以包含任选地与稀释剂、佐剂或载剂一起配制的大麻素受体结合剂、由其组成或基本上由其组成。
虽然传递媒剂可以表面施加，如施加贴片到皮肤表面，但大麻素受体结合剂可以在皮肤表面下传递到下面的真皮层。如本文所描述，经皮传递媒剂部分选自穿透增强剂、囊泡以及粒子。
因此，本发明涵盖用于治疗、改善或缓解皮肤病状的包含大麻素受体结合剂的组合物。本发明进一步涵盖用于治疗、改善或缓解皮肤病状的大麻素受体结合剂传递媒剂，其包含以下中的一者或多者：具有附着于其上的大麻素受体结合剂的粒子；(a)其中粒子的大小是约10微米到约50微米的粒子；(a)或(b)安置于基材上的粒子；(c)其中基材是固体基材中任一者的粒子；或(c)其中基材是能够通过适合的活化剂原位固化的活化聚合物的粒子。
在一些实施例中，大麻素受体结合剂可以总组合物的约1重量％到约55重量％存在。优选地，大麻素受体结合剂以约15重量％到约40重量％存在。如果大麻素受体结合剂是植物源性大麻素，那么它可以组合物总重量的约30％到约40％存在。如果大麻素受体结合剂是合成的，那么它可以约10重量％或小于10重量％存在。
粒子可以是以组合物总重量的约75％或小于75％存在的纳米微晶纤维素粒子。如果粒子用一个部分改性，那么它可以组合物的约2.5重量％到约10重量％存在。当组合物是用于针对组织损伤的贴片中时，粒子可以总组合物的约40重量％到约60重量％存在。
应用范例
皮肤炎症
外周大麻素受体可见于皮肤的各种组分中，并且因此本文涵盖将大麻素受体结合剂表面传递到皮肤以用于治疗、改善或缓解皮肤病状。
虽然在一些角质细胞中并不常见生理学上活性的大麻素受体，但其它真皮角质细胞确实具有此类受体。参见上表1(斯坦德等人)。举例来说，人类表皮角质细胞增殖和存活据报导经由大麻素受体1和TRPV1(瞬时受体电位香草素1)的连续参与来调节。巴尔I.T.(Bal，I.T.)等人，“内源性大麻素经由大麻素受体1和瞬时受体电位香草素1的连续参与来调节人类表皮角质细胞增殖和存活(EndocannabinoidaModulate Human Epidermal Keratinocyte Proliferation and Survival via the SequentialEngagement of Cannabinoid Receptor1and Transient Receptor Potential Vanniloid1)”，皮肤病学研究杂志(Journal of Investigative Dermatology)131：1095-1104(2011)。
牛皮癣
牛皮癣被认为是有害炎症的结果。因为牛皮癣涉及角质细胞过度增殖，所以本文涵盖表面投予抑制角质细胞生长的大麻素受体结合剂。参见WO2008/127459，牛皮癣的药理学治疗(Pharmacological Treatment of Psoriasis)。超出皮肤顶层以穿透真皮的表面治疗涉及其它试剂，以便传递治疗有效量的大麻素受体结合剂(此处的术语“治疗有效”表示足以减轻角质细胞过度增殖的银屑症状的量)。巴尔等人(以上所引用)报导内源性大麻素安南得迈(anandamide)显著地在体外与原位抑制角质细胞增殖并且诱发细胞死亡。
可以制备大麻素受体结合剂的表面配制品用于治疗、改善或缓解牛皮癣。表面配制品可以安置于固体基材上，或可以位于聚合组合物中。聚合组合物可以是通过例如光活化交联原位可交联的(并且能够固化)。大麻素受体结合剂可以结合CB1或CB2或其它大麻素受体。因为据报导CB1受体与TRPV1受体依次活化引起角质细胞死亡，所以可以制备大麻素受体1激动剂和TRPV1受体激动剂的表面配制品。每一组分可以单独地配制以用于持续释放。举例来说，可以制备本发明表面配制品以使得CB1受体激动剂首先释放，并且接着随后释放TRPV1受体激动剂。配制品可以包含纳米粒子或微米粒子作为受体激动剂的载体，以使得受体结合剂(此处为大麻素受体或香草素受体)向目标角质细胞释放。可以官能化纳米粒子以使得附着大麻素受体结合剂，并且尤其用于穿透外部真皮层，包括大麻素受体结合剂的如此官能化的纳米粒子可以具有允许穿透到下层真皮的适合大小。
伤口愈合
本发明在其它方面中可以用于治疗、改善或缓解与肌肉伤口愈合相关联的病状。具体来说，骨骼肌伤口愈合涉及募集许多免疫细胞(包括巨噬细胞和嗜中性白细胞，即据报导显示CB2受体的细胞)的组织修复过程。据报导，在伤口愈合过程期间骨骼肌细胞上的CB2受体上调。余T-S.(Yu，T-S.)等人，“2型大麻素受体在大鼠的骨骼肌伤口愈合期间时间依赖性地表达(The cannabinoid receptor type2istime-dependently expressed during skeletal muscle wound healing in rats)”，国际法医学杂志(International Journal of Legal Medicine)124：397-404(2010)。因此，本发明涉及包含用于伤口愈合的大麻素受体结合部分的表面传递制剂。
虽然不希望受理论限制，但大麻素受体激动剂可以通过动员将定位于伤口位置的干细胞来治疗、改善或缓解与伤口相关联的有害病状。据报导皮肤烧伤与干细胞动员相关联，德鲁卡拉(Drukala)等人，“皮肤烧伤后包括一群非常小的胚胎样干细胞的干细胞动员到患者的外周血液中(Stem Cells，Including a Population of Very SmallEmbryonic-Like Stem Cells，are Mobilized Into Peripheral Blood in Patients After SkinBurn Injury)”，干细胞综述(Stem Cell Reviews)，2011年5月15日[提前在线出版]。还参见，江(Jiang)等人，“大麻素受体2和其激动剂介导造血以及造血干细胞和祖细胞动员(Cannabinoid receptor2and its agonists mediate hematopoiesis andhematopoietic stem and progenitor cell mobilization)”，血液(Blood)117：827-838(2011)。
此外，可以制备包含用于伤口愈合的大麻素受体结合部分加上适用作组织密封剂的纤维蛋白、壳聚糖或其它组合物的这种表面传递制剂。
纹身去除
纹身去除可以经由激光消融结合免疫调节剂(例如结合咪喹莫特(Imiquimod))，或可以使用纹身“擦除器”以清除色素。通常，纹身去除不仅涉及去除色素，而且涉及产生免疫反应以经由伤口排出色素。因为本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以通过经大麻素受体进行信号传导来提供其它免疫活化，所以本发明可以用作纹身去除的辅助手段。
抗真菌应用
因为癣(种)可以在皮肤中引起炎症，导致龟裂和表面受伤以及后续机会性感染，所以可以希望将本发明的大麻素受体结合剂传递媒剂应用于治疗、改善或缓解这种病状。预示组合物包括包含以下、由其组成或基本上由其组成的组合物。
表2显示以下组合物：局部疼痛缓解(THC)或抗炎症(CBD)或抗真菌(CBC或CBG)贴片。
表2
化合物 浓度
粘着剂 5-15％
乙醇或丙二醇 20-30％
四氢大麻酚/大麻二酚/大麻色烯/大麻萜酚 30-40％
磷脂酰胆碱或其它类似磷脂 1-5％
纳米二氧化硅珠粒/粒子/碎片/管/板 1-2％
水 其余部分
表3显示以下组合物：大麻素粉末抗真菌剂
表3
化合物 浓度
氧化锌 10-20％
所选大麻素(CBG或CBC) 5-20％
高岭土 5-20％
单萜(非环、单环或双环) 0.5-1％
碳酸氢钾 10-20％
纳米二氧化硅(仟选) 0.1-2％
数值基于粉末涂覆的部位而变化，因为一些区域比其它区域具有的水分多。
结疤、纤维化
本发明大麻素受体结合传递媒剂可用于治疗、改善或缓解真皮纤维化或与其相关联的病状。炎症后可能导致结疤或纤维化。据报导大麻素受体信号传导调节真皮纤维化。阿克麦特史纳A.(Akhmetshina，A.)等人，“大麻素受体CB2在实验性真皮纤维化中发挥抗纤维化作用(The Cannabinoid Receptor CB2Exerts Antifibrotic Effects inExperimental Dermal Fibrosis)”，关节炎和风湿(Arthritis & Rheumatism)60：1129-1136(2009)；加西亚-冈扎来兹E.(Garcia-Gonzalez，E.)等人，“大麻素抑制扩散性全身硬化症纤维母细胞中的纤维发生(Cannabinoids inhibit fibrogenesis indiffuse systemic sclerosis fibroblasts)”，风湿病学(Rheumatology)48：1050-1056(2009)；巴里斯特瑞E.(Balistreri，E.)等人，“大麻素WIN55，212-2消除硬皮病博来霉素模型中的真皮纤维化(The cannabinoid WIN55，212-2abrogates dermal fibrosis inscleroderma belomycin model)”，风湿性疾病年报(Annals of the Rheumatic Diseases)70：695-4(2011)。
瘙瘁
发痒(瘙痒)通常是与皮肤和其它疾病相关联的症状。一般来说，因为“发痒”的感觉是与脑部通讯的中枢神经系统的产物，所以可以认为实际上是脑部感觉发痒，而不是皮肤。大麻素受体CB1和香草素受体TRPV1共定位于感觉神经元中和与皮肤相关联的非神经细胞上。TRPV1受体激动剂与CB1激动剂共投予可以起到抑制发痒的作用。EP1785130报导(第[0109]段)如所描述进行表面涂覆的HU210(据报导是大麻素受体活化剂)能够减轻组织胺诱导的发痒。总体上参见综述，保斯R.(Paus，R.)等人“瘙痒研究前沿：用于更有效发痒治疗的为脑部抓痒(Frontiers in pruritusresearch：scratching the brain for more effective itch therapy)”，临床研究杂志(TheJournal of Clinical investigation)116：1174-1185(2006)。因此，本发明可用于治疗、改善或缓解搔痒。
一些实施例可以包括位于固体基材上或能够原位固化的活性聚合基材中的与香草素受体结合剂(如TRPV1激动剂)组合的大麻素受体结合剂，尤其CB1受体激动剂。在特定实施例中，本发明包含上面安置有大麻素受体结合剂和香草素受体结合剂的真皮贴片，而在其它方面中，大麻素受体结合剂是CB1激动剂，并且香草素受体结合剂是TRPV1激动剂。其它组分可以包括其它已知缓解瘙痒的药物。
色素沉着和毛发生长
大麻素受体结合剂可以用于治疗、改善或缓解选白色素病状和毛发生长病状(生发毛囊包埋在皮肤中)的皮肤病状。参见马吉纳S.(Magina，S.)等人，“大麻素CB1受体对基础黑素生成和紫外线B诱导的黑素生成的抑制：角质细胞依赖性效应(Inhibition of basal and ultraviolet B-induced melanogenesis by cannabinoid CB1receptors：a keratinocyte-dependent effect)”，皮肤研究档案(Archives ofDermatological Research)303：201-210(2011)；泰莱克A.(Telek，A.)等人，“内源性和外源性大麻素对人类毛囊生长的抑制(Inhibition of human hair follicle growth bvendo and exocannabinoids)”，美国实验生物科学家联合会(FASEB)21：3534-3541(2007)。
色素沉着
本发明大麻素受体结合剂传递媒剂包括用于治疗、改善或缓解色素沉着病状的大麻素受体结合剂传递媒剂。据报导黑素生成受推测起来位于角质细胞中的CB1受体活性的抑制，马吉纳S.(Magina，S.)等人，“大麻素CB1受体对基础黑素生成和紫外线B诱导的黑素生成的抑制：角质细胞依赖性效应(Inhibition of basal and ultravioletB-induced melanogenesis by cannabinoid CB1receptors：a keratinocyte-dependenteffect)”，皮肤研究档案(Archives of Dermatological Research)303：201-210(2011)。
在希望抑制黑素生成的情况下，可以选择能够活化角质细胞CB1受体的大麻素受体激动剂(或逆拮抗剂)并且尤其大麻素受体1激动剂。在希望对黑素生成去抑制的情况下，可以选择大麻素受体拮抗剂(或逆激动剂)。可以使用部分激动剂(或拮抗剂)来将受体活化(或阻断)的功能性反应的幅度区分开。
此外，据报导THC显著地并且剂量依赖性地抑制毛囊的黑色素含量，表明THC还可以原位地对毛囊的黑素生成发挥抑制作用。上文所引用的泰莱克(Telek)等人，美国实验生物科学家联合会(FASEB)21：3534-3541。因此，可以提供大麻素受体拮抗剂或逆激动剂(对黑素生成去抑制)以为毛囊提供黑色素。本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以包含位于活性聚合物基材中的大麻素受体拮抗剂或逆激动剂，所述活性聚合物基材有待于涂覆于头皮并且在适当活化时将拮抗剂(或逆激动剂)传递到毛囊以恢复黑色素产生。
因此，本发明包括用于表面传递的大麻素受体结合剂传递媒剂，所述大麻素受体结合剂传递媒剂包含大麻素受体激动剂，并且在特定实施例中，包含能够活化有需要的人类受试者的角质细胞上的CB1受体的CB1受体激动剂、由其组成或基本上由其组成。
毛发生长
本发明包括大麻素受体结合组合物和用于调节毛发生长的方法。据报导内源性大麻素系统涉及控制人发生长。参见泰莱克A.(Telek，A.)等人，“内源性和外源性大麻素对人类毛囊生长的抑制(Inhibition of human hair follicle growth bv endo andexocannabinoids)”，美国实验生物科学家联合会(FASEB)21：3534-3541(2007)，报导内源性大麻素N-花生四烯酰乙醇酰胺(安南得迈，AEA)以及外源性大麻素(9)Δ四氢大麻酚剂量依赖性地抑制毛干伸长和毛发基质角质细胞增殖，并且诱导上皮内细胞凋亡和过早HF退化(退化期)。
因此，本发明大麻素受体结合剂组合物和方法可用于治疗选自脱发(如雄激素性脱发、休止期脱发、斑秃、癣、瘢痕性脱发以及归因于美容过度处理的毛发损失)以及包括毛发生长不足的美观性病状的病状。因此，本发明包括用于调节毛发生长的供表面传递的大麻素受体结合剂。在其它方面中，本发明包括用于促进毛发生长的位于固体基材上的大麻素受体结合剂拮抗剂。固体基材可以包括使活性成分通过角质层到达真皮以接触毛囊中的大麻素受体的穿透增强的纳米粒子。必要时，可以包括其它毛发生长调节剂，如米诺地尔(minoxidil)。
因为皮脂腺和外泌汗腺绕过角质层，所以这种毛囊途径可以是与经皮吸收相关的。毛干离开皮肤处的毛囊孔开口是相对大的并且皮脂帮助渗透剂扩散。活性成分可以首先分配到皮脂中，随后通过皮脂扩散到下面的表皮。可以使用这种途径用于全身传递，因为真皮中毛囊周围的血管可以允许进入较广泛的全身性循环。
在其它方面中，本发明包括与可交联凝胶、尤其可以使用预定波长的光进行光交联的凝胶一起配制的大麻素受体结合剂拮抗剂。凝胶可以含有其它部分，如水、穿透增强剂以及解决色素病症的试剂，如干细胞因子。本发明大麻素受体结合剂可以与纳米粒子相关联，如附着于其上。本实施例进一步涵盖以化学方式附着于纳米粒子并且任选地在可交联凝胶中配制的大麻素受体结合剂。本实施例涵盖以化学方式附着于安置(直接或间接，如位于储集器中)于固体基材上的纳米粒子的大麻素受体结合剂。
恶性病
本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可用于治疗、改善或缓解皮肤生长异常，包括恶性病，如光化性角化症、基底细胞癌、黑色素瘤以及鳞状细胞癌。
大麻素受体结合剂被认为包括在皮肤中具有抗增殖作用。比罗T.(T.)等人，“健康和疾病中皮肤的内源性大麻素系统：新颖观点和治疗机会(Theendocannabinoid system of the skin in health and disease：novel perspectives andtherapeutic opportunities)”，药理学科学趋势(Trends in Pharmacologic Sciences)，30：411-420(2009)。据报导在皮肤中和在小鼠模型中大麻素受体的活化选择性地导致致瘤表皮细胞(在培养物中)的凋亡样死亡。卡萨诺瓦M.L.(Casanova，M.L.)等人，“大麻素受体活化对体内皮肤肿瘤生长和血管生成的抑制(Inhibition of skin tumorgrowth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors)”，临床研究杂志(Journal of Clinical Investigation)111：43-50(2003)。类似地，据报导在黑素瘤细胞、黑素瘤细胞株中以及在小鼠黑素瘤模型中大麻素受体活化引起生长、增殖、血管生成以及转移减少。布拉兹凯(Blázquez)等人，“作为治疗黑素瘤的新颖目标的大麻素受体(Cannabinoid receptors as novel targets for the treatment of melanoma)”，美国实验生物科学家联合会杂志(The FASEB Journal)20：2633-2635(2009)。
本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以包含大麻素受体结合剂和抗癌剂，如化学治疗剂或放射线治疗剂。在希望仅使用植物性化合物的情况下，据报导姜黄素抑制黑素瘤细胞的增殖并且诱导细胞凋亡。西瓦克(Siwak)等人，“黑素瘤细胞中姜黄素诱导的抗增殖和促细胞凋亡作用与IκB激酶和核因子B活性的抑制相关联并且与B-Raf/有丝分裂原活化的/细胞外信号调节的蛋白质激酶路径和Akt路径无关(Curcumin-Induced Antiproliferative and Proapoptotic Effects in Melanoma Cells AreAssociated with Suppression of IκB Kinase and Nuclear Factor B Activity and AreIndependent of the B-Raf/Mitogen-activated/Extracellular Signal-Regulated Protein KinasePathway and the Akt Pathway)”，癌症(Cancer)104：879-890(2005)。
因此，在一些实施例中，本发明涉及包含大麻素受体结合剂和抗癌剂的大麻素受体结合剂传递媒剂。
可以进一步使用粒子以用于传递大麻素受体结合剂和任选地抗癌剂。可以例如制备具有磁性核心和可以附着大麻素受体结合剂的官能化表面的粒子。以此方式，可以使用磁场来将粒子引导到适合位置。可以进一步将抗癌剂附着于粒子。可以使用白蛋白或其它分散液组合物。因此，适合于经皮传递的官能化磁性纳米粒子可以具有附着于其上大麻素受体结合剂。可以在囊泡(如脂质体或醇质体)内进一步配制具有大麻素受体结合剂以及白蛋白或其它组合物的官能化粒子以增强穿透。
举例来说，如果更喜欢植物性产品，那么可以从大麻属植物材料制备提取物。这种提取物可以是高度疏水性的。接着可以使提取物部分附着于具有适合大小的衍生粒子以用于穿透皮肤。可以进一步附着类姜黄素或其它基于植物的类姜黄素抗增殖剂。接着可以如上所述(例如在囊泡中等)配制官能化纳米粒子。
可以类似地使用脂质纳米粒子或聚合物纳米粒子用于经皮分布，以治疗、改善或缓解皮肤癌病状，如光化性角化症、黑素瘤、鳞状细胞癌或基底细胞癌。
对于皮肤表面以下的癌症，可以使用如上文所描述的纳米外壳，尤其用于将光能转化成热能以选择性地破坏肿瘤细胞。光能可以具有穿透皮肤的波长。此类纳米粒子可以与位于同一纳米粒子上的大麻素受体结合剂组合或其中大麻素受体结合剂位于独立的纳米粒子上，以使得它不被热破坏。可以例如通过使肿瘤细胞优先结合的叶酸酯分子与其连接来进一步官能化纳米粒子。
本发明可以结合其它抗癌剂用作抗癌疗法过程。可以结合本发明使用例如咪喹莫特表面乳膏。可以例如与大麻素受体结合剂一起配制咪喹莫特。
内部器官组合物和方法
本发明可用于将大麻素受体结合剂局部传递到动物内的内部器官上的精确位置。
简单来说，内部器官的表面(如内皮细胞和组织)可能具有在与大麻素受体结合剂结合时具生理学反应性的大麻素受体。本发明组合物和方法可用于以适合用于治疗、改善或缓解与内部器官相关联的特定病状的数量和质量局部传递大麻素受体结合剂。
可以制备位于固体基材(如贴片)上的大麻素受体结合剂，以使得贴片将适当地附着于内部器官。各种粘着剂和其它生物相容性材料是已知的。在一些特定实施例中，可以使用可溶解基材，以使得不必进行去除(因为基材溶解)。
内部器官：肝脏发炎
本发明可用于治疗、改善或缓解与肝脏发炎相关联的病状。大麻素受体在正常肝脏中的表达非常低，部分是因为它们在肝细胞中不表达。然而，许多研究已证实在慢性进行性肝病过程中肝肌纤维母细胞和血管内皮细胞中CB1和CB2受体的表达上调并且肝脏中内源性大麻素、尤其安南得迈的浓度增加。帕芬纽克A.(Parfieniuk A.)和R.弗里斯阿克(R.Flisiak)，“大麻素在慢性肝病中的作用(Role of cannabinoids inchronic liver diseases)”，世界胃肠病学杂志社论(Editorial，World Journal ofGastroenterology)14：(2008)。参见帕耳帕赫(Pál Pacher)和高彬(Bin Gao)，“内源性大麻素和肝病.III.内源性大麻素对免疫细胞的影响：关于发炎性肝病的暗示(Endocannabinoids and Liver Disease.III.Endocannabinoid effects on immune cells：implications for inflammatory liver diseases)”，美国生理学杂志：胃肠道和肝脏生理学(American Journal of Physiology，Gastrointestinal and Liver Physiology)，294：G850-854(2008)；赫格德V.L.(Hegde，V.L.)等人，“外源性和内源性大麻素对实验性自体免疫肝炎的弱化作用：调节性T细胞的参与(Attenuation of ExperimentalAutoimmune Hepatitis by Exogenous and Endogenous Cannabinoids：Involvement ofRegulatory T Cells)”，分子药理学(Molecular Pharmacology)74：20-33(2008)。
因此，可以制备适合于传递到肝脏表面的本发明的大麻素受体结合剂传递媒剂。可以用适合粘着剂制备固体基材，如贴片。还可以制备待通过用适合试剂(如光交联(光))活化来原位固化的可注射活性聚合物。这种光可以用内窥镜传递。
内部器官：胰脏、胰岛，胰岛素分泌
本发明可用于治疗、改善或缓解与胰岛素分泌相关联的病状。产生胰岛素的胰岛细胞表达大麻素受体，并且受体的活化或抑制似乎与胰岛素受体的信号交叉。参见金姆W.(Kim，W.)等人，“大麻素抑制胰脏β细胞中胰岛素受体的信号传导：研究设计和方法(Cannabinoids Inhibit Insulin Receptor Signaling in Pancreatic Beta-Cells：Research Design and Methods)”，糖尿病(Diabetes)60：1198-1209(2011)；李赛塔尔(Li，Cetal.)，“大麻素受体激动剂和拮抗剂刺激经分离人类胰岛的胰岛素分泌(Cannabinoid receptor agonists and antagonists stimulate insulin secretion from isolatedhuman islets of Langerhans)”，糖尿病、肥胖症以及代谢(Diabetes，Obesity andMetabolism)，2011年5月12日在线出版，doi：10.1111/j.1463-1326.2011.01422.x。
因此，本发明可用于刺激胰岛素分泌。可以例如将本发明的大麻素受体结合剂传递媒剂传递到胰脏以传递大麻素受体结合剂，如激动剂(或拮抗剂)。这种局部传递包括位于适合于粘着到胰岛细胞近端的胰脏表面的固体基材上的大麻素受体结合剂组合物。这种局部传递还包括位于能够如本文所描述原位固化的聚合组合物中的大麻素受体结合剂。以此方式，本发明涵盖局部传递例如凝胶到胰脏，并且原位固化。如果使用光活化的交联，那么这种固化可以是例如通过内窥镜传递适合波长的光而进行的。
内部器官：膀胱
本发明可用于治疗、改善或缓解与膀胱病状相关联的病状。因此，本发明包括用于局部传递于膀胱上的大麻素受体结合剂组合物和方法。这种局部传递包括位于适合于粘着到膀胱表面或尿道内表面或外表面的固体基材上的大麻素受体结合剂组合物。这种局部传递还包括位于能够如本文所描述原位固化的聚合组合物中的大麻素受体结合剂。以此方式，本发明涵盖局部传递例如凝胶到膀胱，并且原位固化。如果使用光活化的交联，那么这种固化可以是例如通过内窥镜传递适合波长的光而进行的。
简单来说，据报导在膀胱中，膀胱中CB1受体的活化使与发炎有关的症状减少。沃尔查克J-S.(Walczak，J-S.)和F.塞维罗(F.Cervero)，“膀胱中大麻素CB1受体的局部活化使发炎诱导的膀胱传入的敏感作用降低(Local activation of cannabinoidCB1receptors in the urinary bladder reduces the inflammation-induced sensitization ofbladder afferents)”，分子疼痛(Molecular Pain)7：31(2011)。此外，对于涉及膀胱堵塞的病状，据报导大麻素受体结合剂使部分尿道堵塞的大鼠的膀胱排空改善。哥拉兹克C.(Gratzke C.)等人，“Cannabinor-一种使部分尿道堵塞的大鼠的膀胱排空改善的选择性大麻素-2受体激动剂(Cannabinor，a selective cannabinoid-2receptoragonist improves bladder emptying in rats with partial urethral obstruction)”，泌尿学杂志(J.Urology)185：731-736(2011)。
内部器官：心脏和心血管
本发明可用于治疗、改善或缓解心血管病状，包括因心脏病发作或动脉堵塞引起的组织损伤。参见可获得于2009年10月1日PMC的以最终编辑形式：心血管药理学杂志(Journal of Cardiovascular Pharmacology)53：267-275(2009)出版的希利R.C.(Hiley，R.C.)，“内源性大麻素和心脏(Endocannabinoids and the Heart)”，心血管药理学杂志(Journal of Cardiovascular Pharmacology)，作者手稿；蒙泰库科F.(Montecucco F.)等人，“CB(2)大麻素受体活化在局部缺血/再灌注小鼠模型中具心脏保护性(CB(2)cannabinoid receptor activation is cardioprotective in a mouse model ofischemia/reperfusion)”，分子细胞心脏病学杂志(Journal of Molecular CellCardiology)46：612-620(2009)。据报导CB2受体的活化直接或间接具有心脏保护作用。(同上)因此，本发明涉及包含用于心脏保护疗法的大麻素受体激动剂的组合物和其使用方法。
此外，虽然不希望受理论限制，但存在以下报导：大麻素受体2和其激动剂动员干细胞，例如江(Jiang)等人，“大麻素受体2和其激动剂介导造血和造血干细胞和母细胞动员(Cannabinoid receptor2and its agonists mediate hematopoiesis andhematopoietic stem and progenitor cell mobilization)”，血液(Blood)117：827-838(2011)。因为心脏中可见局部存在的心脏干细胞，所以可以募集此类干细胞以用于损伤组织的局部修复。
大麻素受体结合剂可以安置于固体基材上。可以例如制备位于血管支架上的大麻素受体结合剂以改善心血管病状。可以制各位于固体基材(如贴片)上的大麻素受体结合剂以投予到损伤的心脏组织中。
另外，可以制备于可注射聚合组合物中的大麻素受体结合剂，所述可注射聚合组合物可以是可光活化的以便通过例如紫外光交联。可以使用关节镜或其它构件来将紫外光或其它适当交联剂传递到所要组织(例如心脏或血管)上。还可以包括于这种凝胶中(或安置于这种固体基材上)的适合的细胞(如干细胞或多能细胞)、镇痛剂、麻醉剂、抗菌剂以及其它治疗性药物。
对于涉及如用于血管的吻合术以及胃肠道、尿道以及显微手术技术(例如输卵管结扎或输精管切除术)领域的程序，可以在空器官结合的部位将大麻素受体结合剂包埋于如生物胶水中或涂布手术缝合钉。
生育治疗和生殖器官
本发明的预示性实例涉及内源性大麻素系统与生殖和生育有关的相关性。因此，本发明涉及表面传递大麻素受体结合剂于生殖器官表面。
内源性大麻素系统由于涉及生育和生殖而成为许多研究的主题，并且大麻素受体结合发挥一定作用。虽然据报导过量摄入大麻素具有有害生殖作用，但据报导外源性大麻素系统对配子产生和质量、受精、胚胎植入以及发育具有调节作用。参见例如综述王H.(Wang，H.)，戴伊S.K(Dey，S.K)以及马卡罗内M.(马卡罗内，M.)，“杰基尔和海德：男性和女性生育中大麻素信号传导的两面性(Jekyll and Hyde：Two Facesof Cannabinoid Signaling in Male and Female Fertility)”，内分泌综述(EndocrineReviews)27：427-448(2006)；孙(Sun)等人，“内源性大麻素信号传导引导滋养层细胞谱系分化和胎盘形成(Endocannabiniod signaling directs differentiation oftrophoblast cell lineages and placentation)”，美国国家科学院院刊(PNAS-USA)107：16887-16892(2010)；艾尔-塔拉提尼M.R.(El-Talatini M.R.)等人内源性大麻素系统在人类卵巢中的定位和功能(Localisation and Function of the EndocannabiniodSystem in the Human Ovary).公共科学图书馆·综合(PLoS ONE)4(2)：e45799(2009)；格尔瓦西M.G.(Gervasi，M.G.)等人“安南得迈通过CB1和TRPV1活化催熟公牛精子(Anandamide Capacitates Bull Spermatozoa through CB1and TRPV1Activation)”，公共科学图书馆·综合(PLoS ONE)6(2)：e16993.(2011)。
本发明提供安置于固体基材(如贴片或绷带)上的大麻素受体结合剂在输卵管、阴道或最终子宫以及胎盘内的表面传递。粘着力(如粘膜粘着)可以使固体基材定位到粘膜表面。阴道/输卵管内传递还包含阴道栓剂(也称为阴道栓(pessarie)或卵形栓剂(ovule))、片剂、乳膏、软膏、凝胶、泡沫、膜、药用棉塞、海绵以及隔膜。视目的而定可以包括的其它部分是适用于节育的部分(例如杀精子剂)以及适用于控制感染性疾病的部分(抗病毒剂和抗细菌剂)。大麻素受体结合剂是可以结合妊娠使用的拮抗剂，以防止胎儿受到母体有害THC摄入的危害。
本发明还涵盖用于在体外受精前增强精子受精的方法。据报导用大麻素受体结合剂SR141716(USAN：利莫那班(rimonabant))阻断CB1受体使精子活动力增强。阿奎利亚(Aquilia)等人，“利莫那班(SR141716)诱发代谢和获得人类精子受精能力(Rimonabant(SR141716)induces metabolism and acquisition of fertilizing ability inhuman sperm)”，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)159：831-841(2010)。另一方面，据报导活化精子表面的CB1和香草素受体至少在牛科动物中在改变精子细胞表面以便增强受精能力中起作用。格尔瓦西M.G.(Gervasi，M.G.)等人安南得迈通过CB1和TRPV1活化催熟公牛精子(Anandamide Capacitates BullSpermatozoa through CB1and TRPV1Activation).公共科学图书馆·综合(PLoS ONE)6(2)：e16993.(2011)。因此，本发明包括使用激动大麻素受体的大麻素受体结合剂以及拮抗大麻素受体的大麻素受体结合剂。本发明方法和组合物包括同时或依次使用这些药剂。
如所描述的这种大麻素受体结合剂可以定位到固体表面(例如分散于粘着于容器(如皮氏培养皿(petri dish))的固体表面的固体基材内)，或分散在含有待处理的精子的整个溶液中。精子可以如通过活动力预选或后选，并且可以使用微流体装置和技术。
眼科病状
本发明涵盖使用大麻素受体结合剂来治疗、改善或缓解眼睛病症。据报导CB1和TRPV1活化在诱发人类角膜上皮细胞的伤口愈合中起作用。参见杨(Yang)等人，“表皮生长因子受体由大麻素受体(CB1)和瞬时受体电位香草素1(TRPV1)反式活化诱发角膜上皮细胞的差异性反应(Epidermal growth factor receptor transactivationby the cannabinoid receptor(CB1)and transient receptor potential vanilloid1(TRPV1)induces differential responses in corneal epithelial cells)”，实验眼科研究(ExperimentalEye Research)91：462-471(2010)。因此，本文涵盖包含大麻素受体结合剂的液体配制品，包括针对眼睛上皮CB1受体的大麻素受体结合剂激动剂。
本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以配制成滴眼剂。另一种替代方案可以是制备眼睛覆盖基材，如接目镜，如隐形眼镜。
还涵盖用于眼睛目的的定位传递，例如作为眼睛绷带的一部分。举例来说，USP5,024,742、奈斯本(Nesburn)等人，“使用可光活化的化学交联剂交联含有氨基酸的聚合物的方法(Method of Crosslinking Amino Acid Containing Polymers UsingPhotoactivatable Chemical Crosslinkers)”(1991)报导了使用光活化交联剂原位形成高度交联的含氨基酸聚合物(如胶原蛋白)。例如第7栏，第9-19行。适合的聚合组合物可以液体形式施加于眼睛，并且接着通过例如如用交联剂(如光活化交联剂)交联来固化(完全或部分)。原位固化的聚合眼睛覆盖物例如在伤口愈合期间保护眼睛，并且可以如通过使用包括水的聚合水凝胶材料配制来保湿眼睛。
如上文所指示，其它试剂可以包括用于碱烧伤的此类配制品、抗过敏组合物、抗生素组合物、抗生素加类固醇、抗真菌剂、消炎NSAIDS、消炎类固醇、人造泪液、收敛剂、局部麻醉剂、散瞳剂以及睫状肌麻痹剂。本发明大麻素受体结合剂传递媒剂可以制备成例如用于前房角镜检查的视黄醛产品或白内障外科产品。
本发明组合物可以用作治疗、改善或减轻眼睛病状(如眼睛干燥、因摩擦材料引起的过敏性反应或损伤以及眼睛手术(如角膜移植或激光眼睛手术(如LASIK程序)))、针对各种癌症(癌瘤、黑色素瘤、母细胞瘤)的手术伤口所伴随的眼睛病状的方法。许多其它眼科病状对所属领域的技术人员来说将是显而易见的。
肌-骨骼：骨病状
本发明涵盖使用大麻素受体结合剂治疗、改善或缓解骨病状，如骨质疏松。骨通过骨生长(主要是成骨细胞)和骨退化(主要是破骨细胞)维持动态平衡。近来的研究报导内源性大麻素和其受体参与骨骼骨生长和再吸收。参见综述伊德里斯A.I.(Idris，A.I.)，“作为治疗骨质疏松的目标的大麻素受体：两种疗法的记述(Cannabinoidreceptors as target for treatment of osteoporosis：a tale of two therapies)”，当今神经药理学(Current Neuropharmacology)8：243-253(2010)。虽然相对于成骨细胞/破骨细胞活性大麻素受体对骨重塑的作用的时序和持续时间未完全了解，但在一些方面中，本发明涵盖包含大麻素受体结合剂的与骨生物相容的固体基材。固体基材可以含有羟磷灰石或其它适合的聚合骨架以促进支持骨生长。
骨重塑可以是伴随骨质疏松以及骨关节炎和骨转移性病状而来的。可以同时或依次共投予其它骨重塑治疗剂，如影响RANK、RANK配体以及骨保护素(如狄诺塞麦(denosomab))的骨重塑治疗剂。
除骨重塑以外，本发明可以作为骨假肢装置的辅助手段而有益。金属假肢(髋、膝或其它假肢)的缺陷之一是随时间推移磨损产生粒子，并且常常是诱导发炎的有害粒子。据报导，大麻素受体选择性拮抗剂通过体外和体内减少促发炎细胞因子来抑制钛粒子诱导的发炎反应。周F.(Zhou，F.)等人，“大麻素受体2选择性拮抗剂体内和体外对针对钛粒子的发炎反应的影响(Effects of a cannabinoid receptor2selectiveantagonist on the inflammatory reaction to titanium particles in vivo and in vitro)”国际医学研究杂志(Journal of International Medical Research)38：2023-32(2010)；耿(Geng)等人，“大麻素受体2选择性拮抗剂针对钛粒子诱导的骨质溶解的保护(Protectionagainst titanium particle induced osteolysis by cannabinoid receptor2selectiveantagonist)”，生物材料(Biomaterials)，31：1996-2000(2010)。在其它方面中，本发明包括通过向发炎部位提供大麻素受体2拮抗剂来抑制由来自假肢植入物磨损的粒子诱导的发炎引起的发炎的方法。更具体来说，本发明包括具有含有大麻素受体2拮抗剂的表面涂层的假肢植入物。可以例如尤其通过当前提供的固体基材(如贴片)或通过局部传递有待于原位固化的凝胶将大麻素受体结合剂现场涂覆于假肢。因此，本发明提供包含大麻素受体结合剂的假肢以及相关方法和组合物。
肌-骨骼：肌肉组织病状
在一些实施例中，本发明可用于治疗、改善或缓解与肌肉组织相关联的病状。具体来说，可以表面涂覆本发明大麻素受体结合剂组合物以允许通过真皮传递到下面的组织。吸附、以化学方式附着或封装于纳米管中的大麻素受体结合剂可以穿透到真皮下方以传递到较深肌肉组织。具体来说，可以制备呈手套、袜子、包裹物等形式的包含这种大麻素受体结合剂和纳米管组合物的基材以使得佩带者具有连续传递的大麻素受体结合剂。可以进一步将结合剂化学改性以使得
内部器官：粘膜免疫病状
可以制备供粘着到粘膜区域以便通过粘膜区域将大麻素受体结合剂传递到所要位置的固体基材。
举例来说，可以设法将大麻素受体结合剂制备成包含用于传递到脑中的大麻素受体结合剂的鼻用贴片。可以用本文所描述的组合物和方法制备可溶解鼻用贴片。一个涵盖的实施例是包含壳聚糖或相关组合物、由其组成或基本上由其组成的大麻素受体结合剂鼻用贴片。鼻用贴片可以包含位于囊泡(如脂质体或醇质体)内的大麻素受体结合剂。大麻素受体结合剂可以与纳米粒子相关联或附着于其上，并且组合物可以任选地位于如所描述的囊泡内。还可以制备能够在鼻内原位固化的滴鼻剂或喷雾。
可以通过使用大麻素受体结合剂治疗、改善或缓解肠道病症。德萨巴蒂诺A.(DeSabatino，A.)等人，“粘膜免疫性发炎性肠病患者消化道中的内源性大麻素系统(Theendogenous cannabinoid system in the gut of patients with inflammatory bowel disease，Mucosal Immunity)”，doi：10.1038/mi.2011.18(提前出版物，2011年4月)；马奎兹L.(Marquéz L.)等人，“溃疡性结肠炎诱导人类结肠组织中内源性大麻素系统的表达的改变(Ulcerative coitis induces changes on the expression of the endocannabinoidssystem in the human colonic tissue)”，公共科学图书馆·综合(PLoS One)4：36893(2009)。
此外，粘膜免疫性具有各种组分。转铁蛋白(如乳铁传递蛋白)可见于乳汁和粘膜分泌物中，并且被认为在此类粘膜免疫系统中起作用。举例来说，乳铁传递蛋白可以具有抗病毒特性或抗微生物特性。此类转铁蛋白可以用于本发明组合物和方法中。
因此，可以制备包含大麻素受体结合剂和粘膜粘着剂的组合物以用于治疗肠道病症，如结肠炎。表面传递系统可以包含贴片，并且贴片可以任选地具有安置于储集器或基质中的大麻素结合剂活性成分。
以上应用并不打算限制本发明的范围，并且是出于说明性目的而呈现。
工作实例
牛皮癣治疗
通过萃取植物材料获得10克纯化大麻二酚(CBD)。使用旋转蒸发器(IKA，RC-10)实现纯化。将原始提取物与10克异丙醇、4克汉高丢洛-塔克(Henkel Duro-Tak)经皮粘着剂、1.5克原始纳米微晶纤维素以及1.5克PEG化纳米微晶纤维素(NCC)组合以制得浆料。接着使用IKA均质器将浆料均质化。将均质化制剂在400W下声波处理60秒。将最终制剂放置于注射器中以便储存/使用。
通过涂覆10ml最终制剂到3M聚酯背衬膜上来制备贴片样品，并且使用哥瑞德科加特纳(Gradco Gardner)刀片将它分层以形成100微米层。接着在150C下将膜干燥180秒。接着涂覆丙烯酸背衬层以便储存完成的纳米微晶纤维素增强的经皮大麻素受体贴片。
在第二实施例中，通过萃取植物材料获得10克纯化的CBD并且使用旋转蒸发器(IKA，RC-10)实现纯化。将原始提取物与10克异丙醇、4克汉高丢洛塔克经皮粘着剂以及4.5克5-15nm PEG化二氧化硅纳米粉末(西格玛(Sigma))组合以制得浆料。接着使用IKA均质器将浆料均质化。
通过涂覆10ml最终制剂到3M聚酯背衬膜上来制备贴片样品，并且使用哥瑞德科加特纳刀片将它分层以形成100微米层。接着在150C下将膜干燥180秒。接着涂覆丙烯酸背衬层用于储存完成的纳米二氧化硅增强的经皮大麻素受体贴片。
使用中度牛皮癣测试受试者(图6A-6C)来测试无贴片的对照(对照贴片)、含有CBD作为活性成分的标准贴片(标准贴片)、不具有活性剂的对照贴片(非活性贴片)以及具有CBD作为活性剂并且以生物相容纳米粒子化合物的各种方法增强的贴片(纳米增强贴片)之间的差异。使用海洋光学杰兹(Ocean Optics Jazz)分光光度计来定量在每次以1cm的标准化距离处理之前和之后受影响区域的发炎的减轻。
将2cm×4cm贴片涂覆于身体上12个不同位置上的受影响区域，每一测试组3个。获取样品数据并且用作基线。使贴片在测试受试者身上保留6小时以显示每一贴片的效果相对于时间的差异。
在标准和纳米增强贴片上呈现定位发炎减少。支持这些结果的处理区的统计图表和光谱数据显示于图7A-11B中。就对照区域和非活性贴片来说，显而易见实际上无变化。如图7A和7B中所示，在对照(非活性)贴片处理之前和之后峰值不存在显著变化。类似地，如图8A和8B中所示，未经处理的前臂位置也显示无变化。
另一方面，标准大麻素受体贴片存在效果。如图9A和9B中所示，在处理之后，光谱较大程度地移到黄色区域(530-600nm)中，表明来自标准贴片组的皮肤的发红有一定减轻。最显著的是如图10A和10B中所示，纳米微晶纤维素增强贴片不仅引起朝向黄色区域的偏移而且使所产生的总体颜色强度降低。在不受理论束缚的情况下，这可能意味着归因于纳米晶体的大小(10×100nm)，晶体可以抑制脂皮质蛋白产生，从而导致有限的二十碳四烯酸产生。这实际上意味着纳米粒子可以具有协同效应，不是因为化学相互作用，而是因为物理抑制(纳米粒子通过结合于蛋白质的各种部分来阻滞蛋白质产生)。已知蛋白质相当大并且可能受许多因素(包括在化学上影响细胞的类固醇)影响。不具有任何牛皮癣的对照区域在如图11A和11B中所示的研究期间并不显示任何显著变化。
烧伤处理
热心的测试受试者志愿在前臂处承受2次中度二度烧伤(参见图12A和12B)以测试纳米材料增强的贴片和标准贴片之间的差异。使用对照皮肤区域对标准贴片进行关于刺激的测试。使用海洋光学杰兹分光光度计来定量在每次以1cm的标准化距离处理之前和之后受影响区域的发炎的减轻。
将2cm×4cm贴片涂覆于前臂上3个不同位置上的受影响区域(二度烧伤、皮肤的对照部分以及作为未经增强型的另一处烧伤)。使贴片在测试受试者身上保留6小时以显示每一贴片的效果相对于时间的差异。
如图13A-13B中所示，烧伤结果显示暴露于标准贴片处理的区域不如用纳米增强贴片处理的区域有效。
在烧伤部位对标准贴片存在有利反应；然而，注意到纳米微晶纤维素增强贴片情况下的差异较大。
起初，预期纳米微晶纤维素为赋形剂/流量促进剂；然而，它似乎不仅减轻发红和颜色而且同样减轻烧伤的明显肿胀。还存在一个之前尚未见到过的未预期的结果。随着时间消逝，与所测试的其它变化形式相比患者手臂上的愈合时间存在显著变化。纳米微晶纤维素(一种强纳米大小的晶体)可能充当皮肤再生的骨架，与大麻素受体调节剂的消炎作用结合，它使得皮肤自身以双倍于非活性处理烧伤的速率愈合!使用大麻素的这种反应在之前从未见到过并且可以直接适用于重度烧伤受害者，因为活性剂的唯一作用是作为局部消炎剂。
这种作用可能是归因于纳米微晶纤维素作为一种材料所展现的各种特征。因为其表面积与体积的比率极高，所以它保持大量水，从而对受影响的烧伤区域产生适当水合作用。它还是形成可天然地再吸收的分层晶格结构的物理晶体。
可测量的发红减轻的作用可能还在于皮肤组织中的NCC的饱和。
这一结果在理论上可以适用于任何内部或外部组织，并且贴片的多种变化形式可以由纤维素膜制成，所有材料均是可再吸收的，意味着所述材料可以安全地引入身体的任何区域中。
工业实用性
本发明在工业上可以应用于含有大麻素受体结合剂的组合物的开发、制造以及使用以用于治疗各种病状(尤其皮肤病状)。大麻素受体结合剂可以具有附着于其的粒子，如纳米粒子，以增强大麻素受体结合剂的传递特性。此外，大麻素受体结合剂可以被化学改性以增强药剂的传递特性。另外，可以使用载体(如囊泡)来增强药剂的传递特性。此外，可以使用贴片或其它基材将药剂应用于罹患皮肤病状的患者。

Claims (20)

1.一种组合物，其包含：
a.大麻素受体结合剂，所述大麻素受体结合剂以所述组合物的约1重量％到约55重量％存在，其中所述大麻素受体结合剂选自由以下组成的群组：大麻素受体激动剂、大麻素受体拮抗剂、化学改性的大麻素受体激动剂以及化学改性的大麻素受体拮抗剂；
b.粒子，所述粒子附着于所述大麻素受体结合剂，其中所述粒子的最大尺寸小于约1000微米，其中所述粒子包含选自由以下组成的群组的物质：金属、聚合物、脂质以及磁体，其中所述粒子包含官能性部分，并且其中所述粒子是以所述组合物的约75重量％或小于75重量％存在；
c.囊泡，所述囊泡用于运载所述大麻素受体结合剂和所述粒子；以及
d.基材，所述基材用于传递所述囊泡中的所述大麻素受体结合剂和所述粒子，其中所述基材选自由贴片和当暴露于适合试剂时固化的非固体组合物组成的群组。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含约15重量％到约40重量％的所述大麻素受体结合剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约30重量％到约40重量％存在的植物源性大麻素。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约10重量％或小于约10重量％存在的合成大麻素。
5.如权利要求大麻素所述的组合物，其中所述粒子是以所述组合物的约5重量％到约40重量％存在的纳米微晶纤维素，并且其中所述粒子的最大尺寸小于约1000纳米。
6.一种组合物，其包含：
a.大麻素受体结合剂，所述大麻素受体结合剂以所述组合物的约1重量％到约55重量％存在，其中所述大麻素受体结合剂选自由以下组成的群组：大麻素受体激动剂、大麻素受体拮抗剂、化学改性的大麻素受体激动剂以及化学改性的大麻素受体拮抗剂；和
b.粒子，所述粒子附着于所述大麻素受体结合剂，其中所述粒子是以所述组合物的约75重量％或小于75重量％存在，并且其中所述粒子的最大尺寸小于约1000微米。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包含约15重量％到约40重量％的所述大麻素受体结合剂。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约30重量％到约40重量％存在的植物源性大麻素。
9.如权利要求6所述的组合物，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约10重量％或小于10重量％存在的合成大麻素。
10.如权利要求6所述的组合物，其中所述粒子是以所述组合物的约5重量％到约40重量％存在的纳米微晶纤维素，并且其中所述粒子的最大尺寸小于约1000纳米。
11.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含贴片以将所述组合物传递到受影响区域。
12.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含由非固体组合物获得的基材，所述非固体组合物当暴露于选自由以下组成的群组的适合试剂时固化：光、温度以及化学活化剂。
13.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含囊泡以囊封所述大麻素受体结合剂和粒子从而改变所述组合物的特性，所述囊泡选自由以下组成的群组：脂质体、醇质体、非离子体以及传递体。
14.如权利要求6所述的组合物，其中所述粒子进一步包含选自由以下组成的群组的物质：金属、聚合物、脂质以及磁体，以改变所述组合物的特性。
15.如权利要求6所述的组合物，其中所述粒子是用一个部分官能化，其中所述部分包含：
a.锚定基团，所述锚定基团选自由以下组成的群组：三烷氧基硅烷、膦酸酯、磺酸酯以及双齿配体，
b.间隔基，所述间隔基连接于所述锚定基团，以及
c.官能团，所述官能团通过所述间隔基连接于所述锚定基团。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述粒子包含选自由白蛋白和有机硅组成的群组的涂层。
17.一种治疗有需要的患者的皮肤病状的方法，所述方法包含向受影响区域涂覆治疗有效量的包含附着于粒子的大麻素受体结合剂的组合物，其中所述粒子的最大尺寸小于约1000微米，由此治疗所述皮肤病状。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约1重量％到约55重量％存在。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述粒子是以所述组合物的约75重量％或小于75重量％存在的纳米微晶纤维素。
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述粒子是以所述组合物的约5重量％到约40重量％存在的纳米微晶纤维素，并且所述大麻素受体结合剂是以所述组合物的约15重量％到约40重量％存在。
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