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CN103772371B - 6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103772371B
CN103772371B CN201310156326.9A CN201310156326A CN103772371B CN 103772371 B CN103772371 B CN 103772371B CN 201310156326 A CN201310156326 A CN 201310156326A CN 103772371 B CN103772371 B CN 103772371B
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

本发明属药物合成领域，涉及通式(Ⅰ)的6‑呋喃基喹唑啉‑4‑胺化合物，尤其涉及一种含四元杂环或螺环结构的N‑[3‑氯‑4‑[(3‑氟苯基)甲氧基]苯基]‑6‑(2‑呋喃基)喹唑啉‑4‑胺类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的化合物通过体外EGFR和HER‑2激酶抑制活性和抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物具有良好的EGFR和HER‑2激酶抑制活性和抗肿瘤活性，可进一步制备新的抗肿瘤药物。

Description

6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及新型6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，制备方法和应用。具体涉及一种含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
恶性肿瘤已成为严重危害人民生命健康的常见病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万。由于肿瘤早期具有转移的能力，临床诊断原发肿瘤中约50％的患者已产生远位转移，肿瘤细胞増长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，据有关统计，其中90％以上与肿瘤细胞的多药耐药相关，目前临床上应用的抗肿瘤药物远不能满足治疗的要求。
表皮生长因子受体（EGFR）属于酪氨酸激酶型受体家族成员之一，包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。因此，在过去的20多年里，制药公司与生物技术公司一直将表皮生长因子受体作为肿瘤治疗的主要靶点。
针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗等；另一类是小分子抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕非尼等。其中小分子抑制剂的作用机制主要通过竞争性结合EGFR胞内段酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，继而抑制EGFR的酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导。
其中拉帕替尼是由葛兰素史克公司所研制一类口服的双靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。于2007年3月由美国FDA批准上市。目前核准的适应证为与卡培他滨联合治疗用于一线药物治疗失败的晚期或转移性乳癌。拉帕替尼是一种4-苯胺喹唑啉类的酪氨酸激酶双重抑制剂，能够同EGFR/HER-2酪氨酸激酶区的ATP位点可逆性地结合，抑制受体激酶区的自身磷酸化，从而阻断下游的MARK和PI3K/AKT通路。
尽管已上市的小分子EGFR抑制剂药物显示了较佳的疗效，但仍存在由于毒副作用较多，单独用药效果不理想，易发生耐药突变等问题，鉴于此，本申请的发明人拟提供新的安全有效的分子靶向的小分子抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供新的安全有效的分子靶向的小分子抗肿瘤药物，具体涉及具有良好抗肿瘤活性的新型6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，尤其涉及一种含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物。
本发明的另一目的是提供上述6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物的制备方法，尤其涉及制备含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物的方法。
本发明的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物具有下述通式(Ⅰ)的结构：
其中 R =或
R1 = 羟基 或 1-6个碳的烷氧基 或 SO2CH3 或 CN 或卤素；
R2 = H 或 卤素 或1-6个碳的烷基；
A = 含氮的四元碳环 或含氮的五元碳环 或含氮的六元碳环；
B = 含氧的四元碳环 或含氧的五元碳环 或含氧的六元碳环；
A环与B环以螺环方式连接。
本发明中，优选的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12的结构：
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
以化合物9为例，本发明的化合物的制备过程如下：
本发明所述的化合物通过EGFR和HER-2激酶抑制活性测试和体外抗肿瘤活性测试，结果显示，所述的化合物具有良好的EGFR和HER-2激酶抑制活性和抗肿瘤活性，可进一步研制为新型的抗肿瘤药物。
本发明对表皮生长因子受体酪氨酸激酶EGFR和HER-2进行抑制活性测试，结果显示，本发明中化合物显示出较好的EGFR和HER-2激酶抑制活性，所有化合物对EGFR激酶抑制活性IC50均小于170nM，对HER-2激酶抑制活性IC50均小于100nM，其中化合物9对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于20nM，化合物9对于HER-2激酶抑制活性IC50值小于7nM，优于阳性对照抗肿瘤药物拉帕替尼；化合物2、6、10、11和12对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于30nM，化合物2、3和11对于HER-2激酶抑制活性IC50值小于20nM，与拉帕替尼接近。本发明的化合物可以进一步研制开发EGFR/HER-2激酶抑制剂。
本发明通过初步药效学研究，对NCI-N87胃癌细胞、BT-474乳腺癌细胞和SKBr-3乳腺癌细胞进行体外抗肿瘤活性测试，结果显示，本发明中化合物对于对NCI-N87胃癌细胞、BT-474乳腺癌细胞和SKBr-3乳腺癌细胞具有较强抗肿瘤活性，IC50值均为nM级，其中化合物6、7、9和11对于NCI-N87胃癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于20nM，化合物6、7、9和11对于BT-474乳腺癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于10nM，化合物3、 9和11对于SKBr-3乳腺癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于25nM，与阳性对照抗肿瘤药物拉帕替尼相似；化合物5对于SKBr-3乳腺癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于12nM，优于拉帕替尼，可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；
本发明中，所采用的表皮生长因子受体（EGFR/HER-2）酪氨酸激酶和胃癌和乳腺癌肿瘤株是本领域技术可通过市购的途径所获得的。
本发明的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺化合物尤其可制备治疗恶性肿瘤药物，鉴于酪氨酸激酶受体是参与细胞信号转化的细胞膜上的跨膜蛋白。它们拥有控制诸如细胞生长，变异，血管生成和抑制细胞凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传到细胞内。其中的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，这些受体在许多人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肾、肝、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头颈部、食道、前列腺、结肠、卵巢、子宫颈或甲状腺。故，本发明所述的恶性肿瘤包括酪氨酸激酶功能失调所致的相关肿瘤，包括脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌症、食道癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌或甲状腺癌。
具体实施方式
实施例1：合成化合物1，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
1)合成6-碘喹唑啉-4-酮
2-氨基-5-碘苯甲酸（1g，3.8mmol）的甲酰胺（5ml）溶液升温至120℃搅拌4h。冷至室温，用50%乙醇（10ml）稀释。过滤，滤饼分别用50%乙醇（5ml）、EtOH/PE（1：1，10ml）、PE（5ml）洗涤，真空干燥，得土褐色固体产物（0.9g， 93%）。
2)合成4-氯-6-碘喹唑啉
往6-碘喹唑啉-4-酮（0.54g，2mmol）的无水甲苯（2ml）溶液中加入三氯氧磷（0.37g，2.4mmol），氮气保护下，滴加三乙胺（0.24g，2.4mmol），滴完后升至80℃豹纹搅拌2.5h。反应液冷却至2℃搅拌1h，过滤。滤饼用丙酮洗涤，再用1mol/L氢氧化钠水溶液（3ml）洗涤，再用水和丙酮洗涤。真空干燥，得灰褐色粉末（0.5g，88%）
3)合成N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘-喹唑啉-4-胺盐酸盐
氮气保护下，将4-氯-6-碘喹唑啉（0.6g，2mmol）和3-氯-4-(3-氟苄基氧基)苯胺（0.5g，2mmol）在异丙醇（15ml）中搅拌回流3.5h。冷至室温，过滤，得黄色结晶性固体（1g，96%）。
4)合成N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺
往二氯乙烷（30ml）和甲醇（15ml）的混合溶剂中加入N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘-喹唑啉-4-胺盐酸盐（1.63g，3mmol）、5-甲酰基呋喃-2-硼酸（0.6g，4.5mmol）、钯碳（5%，0.2g）、三乙胺（1.21g，12mmol），升温至50℃搅拌16h。经硅藻土滤除钯碳，滤液浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯（120ml）、四氢呋喃（60ml）、水（20ml）和饱和碳酸氢钠水溶液（20ml），搅拌15分钟。分取有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥，得橘黄色固体（1.2g，86%）1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.66 (s, 1H),8.96 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 3H),7.22 – 7.13 (m, 1H), 5.26 (s, 2H).
5)合成N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物（1eq）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.95 (s, 1 H), 8.74 (s,1 H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.98 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.4 Hz,1 H), 7.05 - 7.47 (m, 7 H), 6.91 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 4.62 (s,2 H), 4.52 (dd, J=11.3, 6.3 Hz, 2 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 4.17 ppm (dd, J=11.8, 4.0 Hz, 2 H),3.33 (s, 3 H)
实施例2：合成化合物2，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(3-甲基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物（1eq）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.98 (s, 1 H), 8.79 (s,1 H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.99 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=8.9, 2.4 Hz,1 H), 7.16 - 7.49 (m, 5 H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=3.3 Hz, 1 H),5.25 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.09 - 4.32 (m, 4 H), 1.56 (br. s., 3 H)； 13CNMR (METHANOL-d4 ,101MHz) δ 164.2, 161.8, 159.9, 153.5, 152.8, 150.3, 145.6,139.4, 139.3, 137.7, 131.8, 130.7, 130.1, 130.0, 126.3, 123.9, 122.6, 122.5,122.5, 120.0, 118.2, 115.6, 114.4, 114.2, 114.1, 113.6, 113.6, 113.4, 109.1,69.7, 66.6
实施例3：合成化合物3，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(3-甲磺酰基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物（1eq）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.97 (d, J=1.3 Hz, 1 H),8.78 (s, 1 H), 8.45 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 2 H), 7.67 (dd,J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 4 H), 7.08 (td, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.49 - 4.67 (m, 7H), 3.08 (s, 3 H)； 13C NMR (METHANOL-d4 ,101MHz) δ 164.2, 161.8, 159.9, 153.7,152.8, 150.5, 145.4, 139.4, 139.4, 138.2, 131.7, 130.6, 130.1, 130.0, 126.3,123.9, 122.6, 122.5, 122.5, 120.4, 118.2, 115.8, 114.4, 114.2, 114.1, 113.7,113.6, 113.4, 109.0, 69.7, 52.6, 50.2, 49.4, 37.8。
实施例4：合成化合物4，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(3-氰基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物（1eq）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.92 (s, 1 H), 8.74 (s,1 H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 2 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.5 Hz,1 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 3 H), 7.04 - 7.17 (m, 2 H), 6.76(br. s., 1 H), 5.29 (s, 2 H), 4.07 - 4.31 (m, 6 H), 3.80 (t, J=7.5 Hz, 1 H)。
实施例5：合成化合物5，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物（1eq）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.64 (s, 1 H), 8.48 (s,1 H), 8.16 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.8Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.23 - 7.35(m, 2 H), 7.04 - 7.19 (m, 2 H), 6.95 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.78 (t, J=12.2 Hz, 4 H)；13C NMR (METHANOL-d4 ,101MHz) δ 164.2, 161.8, 153.9, 152.8, 151.4, 151.1, 148.1, 139.8, 132.5,130.0, 129.9, 129.3, 127.2, 125.2, 122.7, 116.1, 115.5, 114.3, 113.6, 111.1,107.3, 77.1, 69.8, 63.8, 53.4。
实施例6：合成化合物6，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(2-氧杂-5-氮杂-螺[3,4]辛烷-5-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.47 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 7.86 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.36(dd, J=7.9, 6.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 6.86(d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.55 (d, J=7.0Hz, 2 H), 4.04 - 4.11 (m, 2 H),2.78 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.16 - 2.25 (m, 2 H),1.68 - 1.81 (m, 2 H), 1.21 - 1.40 (m, 2 H)；13C NMR (METHANOL-d4 ,101MHz) δ174.0, 164.2, 161.7, 158.1, 153.7, 153.3, 150.9, 147.7, 139.7, 132.5, 130.0,129.3, 128.8, 127.0, 124.7, 122.4, 115.7, 115.3, 114.3, 113.7, 113.3, 110.3,107.4, 79.2, 69.7, 66.4, 51.6, 45.6, 36.3, 20.1, 19.5。
实施例7：合成化合物7，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(2-氧杂-6-氮杂-螺[3,5]壬烷-6-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.67 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=8.8, 1.5Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.8,2.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.48 (m, 3 H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.08 (td, J=8.5,2.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2H), 4.83 (br. s., 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.43 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 4.00 (s,2 H), 2.63 - 2.73 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H), 1.50 - 1.69 (m, 4 H)。
实施例8：合成化合物8，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(1-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-6-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.50 (br. s., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H),7.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.14 - 7.26 (m, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 2 H), 6.86(d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.05-5.10 (m, 2 H),4.44 - 4.54(m, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 4 H), 3.86 (d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7.5 Hz,2 H)。
实施例9：合成化合物9，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷-6-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H),8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.5Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 7.39 – 7.23 (m, 3H), 7.19 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.27 (s,2H), 4.61 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.38 (s, 4H). ESI-MS (m/z): 556.7 [M+H] +。
实施例10：合成化合物10，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(5-氧杂-2-氮杂-螺[3,5]壬烷-2-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.55 (br. s., 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 7.84 - 8.05 (m, 2 H),7.52 - 7.69 (m, 2 H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 2 H), 6.86 -7.05 (m, 3 H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.20 (m, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H),3.95 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 3.84 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 2 H),1.79 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.49 ppm (br. s., 2 H)；13C NMR(METHANOL-d4 ,101MHz) δ 174.8, 164.1, 161.7, 158.0, 154.0, 150.7, 147.9,146.6, 139.7, 132.5, 130.0, 128.8, 128.4, 127.0, 124.6, 122.4, 116.8, 115.3,114.3, 113.6, 107.5, 72.0, 69.6, 63.7, 62.8, 51.6, 32.3, 24.6, 20.3。
实施例11：合成化合物11，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(6-氧杂-1-氮杂-螺[3,5]庚烷-1-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.65 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.10 (dd, J=8.8, 1.5Hz, 1 H), 7.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.0,2.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.15 - 5.22 (m, 4 H),4.73 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.26 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.49 ppm (t,J=6.9 Hz, 2 H)；13C NMR (METHANOL-d4 ,101MHz) δ 164.2, 161.8, 158.1, 153.9,152.3, 152.0, 150.8, 148.0, 139.8, 139.7, 132.7, 130.0, 129.9, 129.2, 128.6,127.2, 124.3, 122.5, 122.4, 121.7, 115.7, 115.4, 114.3, 114.1, 113.9, 113.6,113.3, 110.2, 107.2, 81.1, 69.8, 69.1, 28.9。
实施例12：合成化合物12，N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-[5-[(1-氧杂-6-氮杂-螺[3,4]辛烷-6-基)甲基]-呋喃-2-基]-喹唑啉-4-胺
N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[(5-甲酰基)呋喃-2-基]-4-喹唑啉胺（1eq）、胺基化合物草酸盐（1eq，先用1.5eq三乙胺中和成游离态）溶于1,2-二氯乙烷（保持溶液浓度~0.5mol/L），室温搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠（2.5eq）,40℃搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入二氯甲烷和水稀释反应液，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用柱层析纯化，得橘黄色固体产品。1H NMR (METHANOL-d4 ,400MHz) δ 8.47 (br. s., 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H),7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 2 H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.11- 7.23 (m, 2 H), 6.78 - 7.02 (m, 3 H), 6.55 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.00 (br. s.,2 H), 4.43 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 4.06 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 3.42 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 2 H), 2.67 - 2.84 (m, 2 H),2.39 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 2.17 - 2.29 (m, 1 H)；13C NMR (METHANOL-d4 ,101MHz) δ175.0, 164.1, 161.6, 157.9, 153.8, 153.4, 150.6, 148.3, 147.8, 139.6, 132.5,130.0, 128.7, 126.9, 124.5, 122.4, 122.0, 116.5, 115.2, 114.3, 113.6, 107.5,90.7, 69.6, 65.2, 64.0, 51.9, 50.8, 38.1, 30.2, 20.3。
实施例13：体外激酶抑制活性测试
化合物对EGFR 和HER2激酶的体外抑制活性测试利用微流体芯片技术的迁移率检测技术（Mobility-Shift Assay）完成。EGFR和HER-2激酶购自Carna Biosciences公司。
微流体芯片技术的迁移率检测技术（Mobility-Shift Assay）将毛细管电泳的基本理念应用到微流体环境中，用于实验的底物是带有荧光标记的多肽，在反应体系中酶的作用下，底物转变为产物，其所带的电荷也发生了相应的变化，Mobility-Shift Assay正是利用底物和产物所带电荷的不同，将二者进行分离，并分别进行检测。
在微流体芯片中对样品进行分离的力量来源于两个不同的方面，电动力学和液体压力。工作时， 384孔板中的反应体系在负压的作用下通过芯片底部的吸样针被吸入芯片内部的管路中。由于芯片中分离管路上被施加了电压，带有荧光标记的多肽底物和反应产物由于电荷的不同被分离，然后在检测窗口进行信号的激发和检测。在检测每一个样品时，都可以同时看到底物和产物的信号。产物的量通过计算Conversion值，即产物峰的高度比上底物峰和产物峰高度之和（Product peak height/（Substrate＋Product peakheight）），来进行评估。
分别测定了阳性药物拉帕替尼和所合成化合物在10000nM，3333nM，1111nM，370nM，123nM，41nM，14nM，4.6nM，1.5nM和0.51nM十个不同浓度下对EGFR和HER-2激酶的抑制活性。对EGFR 采用ATP Km 值为2.3 μM，对HER-2 采用ATP Km 值为7.5μM。计算得到化合物对EGFR 和HER-2激酶抑制活性IC50值，具体结果见表1。结果表明，本发明中化合物显示出较好的激酶抑制活性，所有化合物对EGFR激酶抑制活性IC50均小于170nM，对HER-2激酶抑制活性IC50均小于100nM，其中化合物9对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于20nM，化合物9对于HER-2激酶抑制活性IC50值小于7nM，优于阳性对照抗肿瘤药物拉帕替尼；化合物2、6、10、11和12对于EGFR激酶抑制活性IC50值小于30nM，化合物2、3和11对于HER-2激酶抑制活性IC50值小于20nM，与拉帕替尼接近。本发明的化合物可以进一步研制开发EGFR/HER-2激酶抑制剂，作为新型抗肿瘤药物。
表1是本发明化合物的EGFR 和HER2激酶的体外抑制活性结果。
表1
实施例14：体外抗肿瘤细胞活性测试
取处于指数增长期的肿瘤细胞种在96孔板里，培养24 h使细胞贴壁，去除上清，加200 μL /孔带药新鲜培养基：化合物事先溶解在DMSO或者生理盐水里，当测试时用完全培养基稀释成所需浓度。每个浓度设6个复孔，并设空白对照孔(只加培养基)和阴性对照，同样设6个复孔。继续培养至试验设计时间，终止培养，去除上清, 每孔加10% 三氯乙酸200μL，4℃条件固定l h。用二次蒸馏水冲洗5遍，自然晾干后每孔加入4 mg /mL SRB溶液，室温下染色15min，弃上清，用1%乙酸冲洗5遍以去除非特异性结合的染料。每孔加入100μL 10mMTris溶液，在A490波长下测OD值，并按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率。
对照组OD值-治疗组OD值
抑制率= ×100%
对照组OD值
并以化合物浓度的对数和抑制率作回归方程，计算IC50，结果表明，本发明中化合物均显示出较好的抗肿瘤的活性（如表2所示），对于NCI-N87胃癌细胞、BT-474乳腺癌细胞和SKBr-3乳腺癌细胞的体外抗肿瘤活性IC50值均为nM级，其中化合物6、7、9和11对于NCI-N87胃癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于20nM，化合物6、7、9和11对于BT-474乳腺癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于10nM，化合物3、 9和11对于SKBr-3乳腺癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于25nM，与阳性对照抗肿瘤药物拉帕替尼相似；化合物5对于SKBr-3乳腺癌细胞的体外抗肿瘤IC50值均小于12nM，优于拉帕替尼，可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。
表2是本发明化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果。
表2
化合物 抑制NCI-N87胃癌细胞活性IC50（nM） 抑制BT-474乳腺癌细胞活性IC50（nM） 抑制SKBr-3乳腺癌细胞活性IC50（nM）
1 158 45.3 128
2 49.5 28.0 32.2
3 36.3 17.7 24.1
4 221 94.7 855
5 29.9 12.2 11.9
6 20.7 9.6 35.2
7 15.1 9.6 27.9
8 158 45.3 128
9 16.9 10.0 18.7
10 104 35.4 222
11 19.0 9.7 24.1
12 65.7 17.6 55.5
拉帕替尼 12.4 7.8 15.5

Claims (11)

1.6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为含四元杂环或螺环结构的N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)喹唑啉-4-胺类化合物，具有通式(I)的结构，
其中
A＝含氧的饱和四元碳环或含氧的饱和五元碳环或含氧的饱和六元碳环
B＝含氮的饱和四元碳环或含氮的饱和五元碳环或含氮的饱和六元碳环
A环与B环以螺环方式连接 。
2.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为具有下述结构的化合物6，
3.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为具有下述结构的化合物7，
4.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为具有下述结构的化合物8，
5.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为具有下述结构的化合物9，
6.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为具有下述结构的化合物10，
7.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合 物为具有下述结构的化合物11，
8.根据权利要求1所述的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物，其特征是，所述的化合物为具有下述结构的化合物12，
9.权利要求1的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物在制备EGFR和HER-2激酶抑制剂中的用途。
10.权利要求1的6-呋喃基喹唑啉-4-胺化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
11.按权利要求10的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤是酪氨酸激酶功能失调所致的相关肿瘤，为脑癌、肺癌、肾癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈部癌症、食道癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌或甲状腺癌。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101108848A (zh) * 2006-07-20 2008-01-23 复旦大学 一种呋喃喹啉类化合物及其在制备抗艾滋病药物中的应用
US20080234267A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
CN102108079A (zh) * 2009-12-25 2011-06-29 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物
WO2013017073A1 (zh) * 2011-08-01 2013-02-07 杭州民生药物研究所有限公司 喹唑啉衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101108848A (zh) * 2006-07-20 2008-01-23 复旦大学 一种呋喃喹啉类化合物及其在制备抗艾滋病药物中的应用
US20080234267A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
CN102108079A (zh) * 2009-12-25 2011-06-29 齐鲁制药有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物
WO2013017073A1 (zh) * 2011-08-01 2013-02-07 杭州民生药物研究所有限公司 喹唑啉衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途

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