CN103751139A - 鲁拉西酮口腔崩解片 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含鲁拉西酮或其盐的口腔崩解片及其制备方法。所述的口腔崩解片含有鲁拉西酮或其药物上可接受的鲁拉西酮酸加合盐和无定形二氧化硅的药物组合物，其中鲁拉西酮或其盐的粒径范围为0.1～10μm、无定形二氧化硅的用量为1～30%，该口腔崩解片具有有效的贮存期限。本发明提供了一种制备工艺方便、生产成本低、具有有效贮存期的鲁拉西酮口腔崩解片，目的在于为患者提供一种服用方便、吸收迅速、生物利用度高的含有鲁拉西酮或其药物上可接受的盐的制剂。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种包含鲁拉西酮及其盐的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
精神分裂症(schizophrenia)是一种常见的精神病，据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰-8.4‰，美国的研究，终身患病率高达13‰；我国1994年调查数据，城市地区患病率7.11‰，农村4.26‰。精神分裂症病因复杂，尚末完全阐明。多起病于青壮年，表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面障碍，精神活动与周围环境和内心体验不协调，脱离现实。一般无意识障碍和明显的智能障碍，可有注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害。病程多迁延，反复发作，部分患者发生精神活动衰退和不同程度社会功能缺损。
鲁拉西酮（lurasidone）是一种新型非典型抗精神分裂症的药物，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，商品名为Latuda。目前上市的鲁拉西酮制剂仅见有普通片剂，需要用水吞服使用，而吞咽困难是精神分裂症患者常见的不良症状之一，故急需开发一种服用方便的药物剂型以提高精神病患者的顺应性，如专利CN201210589694.8所报道的盐酸鲁拉西酮口崩片新技术。
但是，上述技术仍有不足之处：由于口腔崩解片的特殊服用方式，要求其在60s内完全崩解，否则会引起服用者的不适，降低服用者的顺应性，因此口腔崩解片需要满足快速崩解的特点，但同时也导致了口腔崩解片对水分或环境湿度的特殊敏感性。经研究发现，市售片剂与专利CN201210589694.8所报道的盐酸鲁拉西酮口崩片在高湿条件下放置后同样会出现溶出度下降的问题。同时，由于口腔崩解片对水分或环境湿度的特殊敏感性，即使严格控制产品的水分及环境的湿度可以延缓溶出度下降的趋势，但是经过加速试验后溶出度仍会有显著的下降，不但提高了生产及包装的成本，也不利于产品的长期贮存，缩短了产品的有效期，造成资源的浪费。
发明内容
鉴于以上情况，本发明将提供一种包含鲁拉西酮或其盐和无定形二氧化硅的口腔崩解片的制备方法。无定形二氧化硅由于本身结构的特点，能够吸附在原料药颗粒的表面形成一层均匀的保护层，起到稳定原料药均匀分散的稳定剂的作用，防止原料药颗粒在高湿条件下或者长期贮存过程中重新聚集成大的原料药颗粒，导致产品溶出度的下降。本发明能够有效的避免产品在长期贮存过程中溶出度下降的问题，从而延长产品的有效期，提高对原辅料的利用度，从某种意义上节省了生产及贮存的成本，为患者提供一种成本低、服用方便、吸收迅速、生物利用度高、具有有效贮存期的鲁拉西酮口腔崩解片。
本发明涉及的鲁拉西酮口腔崩解片，是以鲁拉西酮或其药物上可接受的酸加合盐为活性成分，以无定形二氧化硅为稳定剂，配以其他填充剂、粘合剂或润湿剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂等辅料，具体用量如下：
鲁拉西酮或其盐5%~60%
无定形二氧化硅1%~30%
填充剂25%~80%
崩解剂5%~20%
矫味剂0.5%~2%
润滑剂0.5%~2%
本发明所涉及的鲁拉西酮酸加合盐为盐酸鲁拉西酮，其粒径范围为0.1~10μm，优选0.1~5μm。
本发明所涉及的盐酸鲁拉西酮，是将其与亲水性填充剂一起进行粉碎，其中盐酸鲁拉西酮与填充剂的比例为1:0.5~1:5，优选1:0.5~1:2。
本发明所涉及的无定形二氧化硅，其特征在于用量范围为1~30%，优选5~15%。
本发明所涉及的口腔崩解片，其制备工艺采用湿法制粒：原料药与亲水性填充剂共粉碎至可接受粒径范围，与其余内加辅料混合均匀后，用一定浓度的粘合剂或润湿剂制粒；干燥至水分L.O.D（90℃，5min）<3%；整粒；加入外加辅料混合均匀后压片即得。
本发明所涉及的口腔崩解片，片重范围60~400mg，优选80~320mg；其中盐酸鲁拉西酮的规格为10~160mg，优选20~120mg。
以下通过实施例形式的具体实施方案，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。
具体实施方案：
实施例1：
| 盐酸鲁拉西酮 | 20mg |
| 乳糖 | 35mg |
| 二氧化硅 | 12.2mg |
| 微晶纤维素 | 20mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 10mg |
| 薄荷脑 | 0.3mg |
| 三氯蔗糖 | 1.5mg |
| 硬脂酸镁 | 1mg |
| Total | 100mg |
实施例2：
| 盐酸鲁拉西酮 | 40mg |
| 山梨醇 | 60mg |
| 二氧化硅 | 20mg |
| 微晶纤维素 | 20mg |
| 交联聚维酮 | 10mg |
| 低取代羟丙基纤维素 | 7mg |
| 薄荷香精 | 1mg |
| 安赛蜜 | 1mg |
| 硬脂酸镁 | 1mg |
| Total | 160mg |
实施例3：
| 组分 | 实施例3 | 对比实施例 |
| 盐酸鲁拉西酮 | 80mg | 80mg |
| 甘露醇 | 80mg | 115mg |
| 二氧化硅 | 35mg | - |
| 微晶纤维素 | 60mg | 60mg |
| 交联聚维酮 | 32mg | 32mg |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20mg | 20mg |
| 薄荷香精 | 6.6mg | 6.6mg |
| 阿巴斯甜 | 3.2mg | 3.2mg |
| 硬脂酸镁 | 3.2mg | 3.2mg |
| Total | 320mg | 320mg |
(a) 制备方法：
1. 将盐酸鲁拉西酮与甘露醇共粉至粒径1~10μm。
2. 将上述共粉物与二氧化硅、微晶纤维素及交联聚维酮混合均匀。
3. 向上述混合物中加入30%乙醇溶液制软材，过20目筛制粒。
4. 将所制颗粒干燥至水分L.O.D<3%，整粒，折算收率后加入外加辅料混合均匀。
5. 测定上述总混颗粒中主药的含量，折算片重后压片，硬度控制在20~40N。
(b) 溶出试验
根据中国药典2010版溶出试验方法2对本发明实施例3制备的制剂、对比实施例及市售盐酸鲁拉西酮片剂进行溶出试验。测定条件如下所述。
溶出介质：pH3.8的McIlvain 缓冲液
溶出介质体积：900ml
桨转速：50rpm
由于各试验样品在所检测的溶出介质中均属于快速溶出，故不进行f2因子的对比研究，仅研究各样品在15min的溶出度（Q15min）。结果如下：
| 样品 | 市售片剂 | 实施例3 | 对比实施例 |
| Q15min | 92% | 92% | 93% |
如上表所示，实施例3和对比实施例0天样品均显示出与市售片剂相似的溶出特性。将上述各样品采用拟上市包装放置于40℃，RH75%条件下进行加速试验，分别于1、2、3、6月取样考察各样品在pH3.8的McIlvain介质中的溶出度。结果如下：
如上表所示，实施例3的样品经过加速试验后仍保持与市售片剂相似的溶出特征；而对比实施例的样品经过加速试验3个月后，其与市售片剂的溶出特征不再相似。
结论：本发明所提供的鲁拉西酮口腔崩解片经过加速试验6个月后，仍与市售片剂具有相同的溶出特征，说明本发明提供的鲁拉西酮口腔崩解片与市售制剂具有相似的有效贮存期。
Claims (10)
1.一种包含鲁拉西酮或其酸加合盐和无定形二氧化硅的口腔崩解片，其特征在于口腔崩解片还含有可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂。
2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮酸加合盐是鲁拉西酮盐酸盐。
3. 根据权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮，其特征在于粒径范围为0.1~10μm。
4. 根据权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮，其特征在于粒径范围为0.1~5μm。
5. 根据权利要求3所述的粒径范围在0.1~10μm的盐酸鲁拉西酮，其特征在于与亲水性填充剂一起进行粉碎，其中盐酸鲁拉西酮与填充剂的比例为1:0.5~1:5。
6. 根据权利要求3所述的粒径范围在0.1~10μm的盐酸鲁拉西酮，其特征在于与亲水性填充剂一起进行粉碎，其中盐酸鲁拉西酮与填充剂的比例为1:0.5~1:2。
7. 根据权利要求1所述的无定形二氧化硅，其特征在于用量范围为1~30%。
8. 根据权利要求1所述的无定形二氧化硅，其特征在于用量范围为5~15%。
9. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于各成分具体用量如下：鲁拉西酮或其盐5%~60%、二氧化硅1%~30%、填充剂25%~80%、崩解剂5%~20%、矫味剂0.5%~2%、润滑剂0.5%~2%。
10. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备工艺采用湿法制粒：原料药与亲水性填充剂共粉碎至可接受粒径范围，与其余内加辅料混合均匀后，用一定浓度的粘合剂或润湿剂制粒；干燥至水分L.O.D（90℃，5min）<3%；整粒；加入外加辅料混合均匀后压片即得。
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