CN103694145A - （2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法 - Google Patents
（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103694145A CN103694145A CN201310629700.2A CN201310629700A CN103694145A CN 103694145 A CN103694145 A CN 103694145A CN 201310629700 A CN201310629700 A CN 201310629700A CN 103694145 A CN103694145 A CN 103694145A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- synthetic method
- sulfate
- nitrophenyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- GOXDBMZTGAFNCR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitrophenyl)guanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N=C(N)N GOXDBMZTGAFNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-o-toluidine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N DSBIJCMXAIKKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- -1 2-methyl-5-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 8
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 abstract description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 2
- ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical class NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAZBONZCMJREIQ-UHFFFAOYSA-N ctk7d2096 Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(N)=N LAZBONZCMJREIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药中间体技术领域，特别涉及一种甲磺酸伊马替尼中间体（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法。以2-氨基-4-硝基甲苯和氧甲基异脲硫酸盐为原料，在乙醇和DMF中，碱性条件下反应，然后经调酸、抽滤，得（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐。采用氧甲基异脲硫酸盐代替单氰胺进行反应，原料易得，反应条件简单，没有难于处理的副产物，产品纯度高，纯度高达99.7%以上，收率高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，特别涉及一种甲磺酸伊马替尼中间体（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法。
背景技术
（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体，甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐，是一种蛋白激酶抑制剂，是第一个以蛋白激酶抑制的作用模式(MOA)，起着信号传感抑制剂(STI)作用的上市药物。
（2-甲基-5-硝基苯基）胍的结构式如下：
现有技术中（2-甲基-5-硝基苯基）胍的合成为以2-氨基-4硝基甲苯为原料，与单氰胺反应生成，工艺路线如下：
该技术的缺点在于：单氰胺法往往需要特殊的条件，反应时间长，并且单氰胺有剧毒，不稳定，易缩合成双氰胺，导致产品纯度低，收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，采用氧甲基异脲硫酸盐代替单氰胺进行反应，原料易得，反应条件简单，没有难于处理的副产物，产品纯度高，收率高。
本发明所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，以2-氨基-4-硝基甲苯和氧甲基异脲硫酸盐为原料，在乙醇和DMF中，碱性条件下反应，然后经调酸、抽滤，得（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐。
2-氨基-4-硝基甲苯与氧甲基异脲硫酸盐的摩尔比为1.0:1.0～1.1。
乙醇与2-氨基-4-硝基甲苯的投料比为30～40：20，其中乙醇以mL计，2-氨基-4-硝基甲苯以g计。DMF与2-氨基-4-硝基甲苯的投料比为5～10：20，其中DMF以mL计，2-氨基-4-硝基甲苯以g计。单独使用乙醇做溶剂时溶解效果较差，若只用DMF作溶剂，其成本较高且也不利于后期的回收利用，所以本发明采用乙醇与DMF做混合溶剂，既能够达到溶解效果促使反应的进行，又节约了成本。
碱性条件为pH为9～13，当pH值越小反应越慢，pH值小于9时，反应缓慢，反应所需时间长，若pH大于13时，影响产物的稳定性。
碱性条件所用碱为氢氧化钠、碳酸钠或氨水中的一种。
反应时间为3～8h。反应完后调酸，调酸为将pH调为6～7，pH值在这个偏中性的范围内，有利于提高产物的纯度。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
采用氧甲基异脲硫酸盐代替单氰胺进行反应，原料易得，反应条件简单，没有难于处理的副产物，产品纯度高，纯度高达99.7%以上，收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将20g（0.131mol）2-氨基-4硝基甲苯加入三口瓶，加入30ml乙醇、8ml DMF，用10%NaOH调碱至pH=12，搅拌20min，加入33g（0.134mol）氧甲基异脲硫酸盐，加热至回流，反应5h；反应结束后，用8%H2SO4调酸至pH=6.5，然后保温40min；保温结束，降温至0℃，抽滤，用120ml乙醇洗涤两次，烘干，得固体产物31.16g，纯度为99.7%，收率83.0%。
实施例2
将20g（0.131mol）2-氨基-4硝基甲苯加入三口瓶，加入35ml乙醇、6ml DMF，用25%氨水调碱至pH=11，搅拌30min，加入32g（0.131mol）氧甲基异脲硫酸盐，加热至回流，反应6h；反应结束后，用10%H2SO4调酸至pH=7.0,然后保温30min；保温结束，降温至0℃，抽滤，用100ml乙醇洗涤两次，烘干，得固体产物31.85g，纯度为99.8%，收率81.2%。
实施例3
将20g（0.131mol）2-氨基-4硝基甲苯加入三口瓶，加入38ml乙醇、5ml DMF，用25%氨水调碱至pH=13，搅拌30min，加入35g（0.144mol）氧甲基异脲硫酸盐，加热至回流，反应8h；反应结束后，用10%H2SO4调酸至pH=6.0,然后保温30min；保温结束，降温至0℃，抽滤，用100ml乙醇洗涤两次，烘干，得固体产物32.62g，纯度为99.9%，收率85.0%。
实施例4
将20g（0.131mol）2-氨基-4硝基甲苯加入三口瓶，加入40ml乙醇、10ml DMF，用25%氨水调碱至pH=9，搅拌30min，加入35g（0.144mol）氧甲基异脲硫酸盐，加热至回流，反应3h；反应结束后，用10%H2SO4调酸至pH=7.0,然后保温30min；保温结束，降温至0℃，抽滤，用100ml乙醇洗涤两次，烘干，得固体产物33.58g，纯度为99.8%，收率87.5%。
Claims (8)
1.一种（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：以2-氨基-4-硝基甲苯和氧甲基异脲硫酸盐为原料，在乙醇和DMF中，碱性条件下反应，然后经调酸、抽滤，得（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：2-氨基-4-硝基甲苯与氧甲基异脲硫酸盐的摩尔比为1.0:1.0～1.1。
3.根据权利要求1或2所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：乙醇与2-氨基-4-硝基甲苯的投料比为30～40：20，其中乙醇以mL计，2-氨基-4-硝基甲苯以g计。
4.根据权利要求1所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：DMF与2-氨基-4-硝基甲苯的投料比为5～10：20，其中DMF以mL计，2-氨基-4-硝基甲苯以g计。
5.根据权利要求1或2所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：碱性条件为pH为9～13。
6.根据权利要求5所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：碱性条件所用碱为氢氧化钠、碳酸钠或氨水中的一种。
7.根据权利要求1或2所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：反应时间为3～8h。
8.根据权利要求1或2所述的（2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法，其特征在于：调酸为将pH调为6～7。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310629700.2A CN103694145B (zh) | 2013-11-28 | 2013-11-28 | （2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310629700.2A CN103694145B (zh) | 2013-11-28 | 2013-11-28 | （2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103694145A true CN103694145A (zh) | 2014-04-02 |
| CN103694145B CN103694145B (zh) | 2016-02-10 |
Family
ID=50355838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310629700.2A Active CN103694145B (zh) | 2013-11-28 | 2013-11-28 | （2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103694145B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020002108A (ja) * | 2018-06-29 | 2020-01-09 | 住友化学株式会社 | 安息香酸化合物の製造方法 |
| CN113636958A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-11-12 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070350A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
| CN101528700A (zh) * | 2006-11-16 | 2009-09-09 | 意大利合成制造有限公司 | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 |
| CN101717352A (zh) * | 2009-11-30 | 2010-06-02 | 浙江工业大学 | 一种硫酸胍基丁胺的合成方法 |
| WO2011039782A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN102015678A (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为c-Met抑制剂的稠合吡啶活性物质 |
| CN102796110A (zh) * | 2011-05-23 | 2012-11-28 | 复旦大学 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| CN102911157A (zh) * | 2011-08-02 | 2013-02-06 | 沈阳药科大学 | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 |
-
2013
- 2013-11-28 CN CN201310629700.2A patent/CN103694145B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070350A2 (en) * | 2006-10-27 | 2008-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
| CN101528700A (zh) * | 2006-11-16 | 2009-09-09 | 意大利合成制造有限公司 | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 |
| CN102015678A (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为c-Met抑制剂的稠合吡啶活性物质 |
| WO2011039782A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN101717352A (zh) * | 2009-11-30 | 2010-06-02 | 浙江工业大学 | 一种硫酸胍基丁胺的合成方法 |
| CN102796110A (zh) * | 2011-05-23 | 2012-11-28 | 复旦大学 | 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| CN102911157A (zh) * | 2011-08-02 | 2013-02-06 | 沈阳药科大学 | (e)-3-[2-溴-5-(3-取代丙氧基)]苯基-n-{4-甲基-3-[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基丙烯酰胺类化合物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020002108A (ja) * | 2018-06-29 | 2020-01-09 | 住友化学株式会社 | 安息香酸化合物の製造方法 |
| CN113636958A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-11-12 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种2-甲基-5-硝基苯基胍的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103694145B (zh) | 2016-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104817541B (zh) | 一种抗肿瘤药物的合成方法 | |
| CN109134435B (zh) | 一种奥希替尼azd9291的合成方法 | |
| CN107652271B (zh) | 一种托匹司他晶型i的制备方法 | |
| CN102249991A (zh) | 一种高收率合成3-氯-2-肼基吡啶的方法 | |
| CN107857734A (zh) | 一种2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的合成方法 | |
| CN102295638A (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| CN103694145A (zh) | （2-甲基-5-硝基苯基）胍硫酸盐的合成方法 | |
| CN111763170B (zh) | 氟马替尼中间体的制备方法 | |
| CN107056756A (zh) | 一种制备高纯度氯沙坦的方法 | |
| CN100551917C (zh) | 一种橡胶促进剂dz的合成方法 | |
| CN109503523A (zh) | 一种s-(+)-3-羟基四氢呋喃的化学合成方法 | |
| CN109456329A (zh) | 一种泛昔洛韦的制备方法 | |
| CN107011347B (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
| CN110204497A (zh) | 一种羟基嘧啶类化合物的制备方法 | |
| US20160304452A1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| CN104557724A (zh) | 替米沙坦不定形晶型及其制备方法 | |
| CN102731408A (zh) | 一种阿齐沙坦中间体及其制备方法 | |
| CN102086147B (zh) | 一种取代苯酚的制备方法 | |
| CN103435530B (zh) | 一种高光学纯度的d-色氨酸低级醇酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN104151299B (zh) | 化合物、晶型化合物及其制备方法 | |
| CN101935317A (zh) | 2-甲基-7-(取代嘧啶-4-氨基)-4-(取代哌啶-1-基)异吲哚啉-1-酮及中间体的合成方法 | |
| CN102070604A (zh) | 一种伊马替尼游离碱的制备方法 | |
| CN101863836B (zh) | 制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法 | |
| CN105399724A (zh) | 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 | |
| CN101168513B (zh) | Dl-丝氨酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Synthesis of (2-methyl-5-nitrophenyl) guanidine sulfate Effective date of registration: 20211216 Granted publication date: 20160210 Pledgee: Commercial Bank of China Yiyuan branch of Limited by Share Ltd. Pledgor: SHANDONG XINQUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015208 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220721 Granted publication date: 20160210 Pledgee: Commercial Bank of China Yiyuan branch of Limited by Share Ltd. Pledgor: SHANDONG XINQUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980015208 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |