CN103664899A - 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。具体地说，本发明涉及通式（I）或（Ia）所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式（I）或（Ia）所示的化合物或它们的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。
Description
发明领域
本发明涉及一种杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和预防乙型肝炎的药物的应用。本发明还涉及这些杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物同其他抗病毒剂，以及含有这些组合物的药物，尤其是用于治疗和预防乙型肝炎（HBV）感染。
发明背景
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续／渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定（lamivudine）。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定（lamivudine）具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定（3-TC）>的IC50值为300nM（Science,299（2003）,893-896）。
Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成达到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数（Science,299（2003）,893-896）。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解（Biochem.Pharmacol.66（2003）,2273-2279）。
目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
发明摘要
本发明涉及到杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物和治疗与预防HBV感染的方法。
特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式（I）或（Ia）所示的化合物，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-O-、-S-、或-N(R5)-；
R为-X-Z；
X为-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
Z为如式（II）所示的子结构式：
其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(=O)-；
W为CR7、或N；
Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R1为芳基或杂芳基；
R2为氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；
R3为含3或4个氮原子的5元杂芳基，其中所述含3或4个氮原子的5元杂芳基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、芳基烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代；其中，R3不为
R4为氢、氘、或者C1-C4烷基；
R5为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
R6为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、烯基或炔基；
各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、或芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；
各R9独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-(CR7R7a)m-N(R7R7a)、或三氟甲氧基；
各n独立地为0、1、2或3；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2；和
其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、芳基烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
在其中一些实施方案：
Z为如式（Ⅲ）所示的子结构式：
其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(=O)-；
Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R6为氢、氘、C1-C4烷基、C1-C4烯基、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8、或C1-C4炔基；
各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基或C6-C10芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成C3-C8环烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基、或C2-C10杂环基C1-C4烷基；
各R9独立地为氢、氘、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或三氟甲氧基；
各n独立地为0、1、2或3；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2。
在另一些实施方案，其中：Z为如下所示的子结构式：
各R6独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7、和R7a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、或苯基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、苯基、三氟甲基、环丙基、或1-甲基丙基；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
各n独立地为0、1、或2；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
在一些实施方案，R3为含3或4个氮原子的5元杂芳基，其中所述含3或4个氮原子的5元杂芳基可以被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
在另外一些实施方案，R3为以下的子结构式：
各R10独立地为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基甲基、苯基乙基、氰基、羟基、硝基、或氨基；
其中，R3不为
各p独立地为0、或1。
在另一些实施方案，R1为C6-C10芳基，其中所述芳基可被氟、氘、氯、硝基、或溴单取代或相同或不同的多取代；
R2为氢、氘、或C1-C4烷基；
R5为氢、氘、或C1-C4烷基。
在一些实施方案，
R1为苯基，其中所述苯基可被氟、氘、氯、或溴单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案，本发明具有如通式（Ⅳ）或（Ⅳa）所示的结构，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Z为如式（Ⅴ）所示的子结构式：
其中，Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R2为氢、氘、或C1-C4烷基；
R3为三唑基或四唑基，其中所述三唑基或四唑基可以被一个或多个选自氢、氘、C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
R6为氢、氘、C1-C4烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7a和R7独立地为氢、氘、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基或C6-C10芳基；
各R8和R8a独立地为H、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷基；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、C1-C4烷基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
各R11独立地为氟、氘、氯、硝基、或溴；
各k独立地为1、或2；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2。
在一些实施方案中，Z为如式（Ⅴ）所示的子结构式：
其中，Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
R6为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7a和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、苯基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、三氟甲基、环丙基、或1-甲基丙基；
各q独立地为0、1或2；
各n独立地为0、1或2；
各m独立地为0、1、2、3或4。
在另一些实施方案，Z独立地选自以下的子结构式：
在另一些实施方案，R3为三唑基或四唑基，其中所述三唑基或四唑基可以被一个或多个选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，
R3不为
在另一些实施方案，R3独立地选自以下的子结构式：
一 方面，本发明涉及一种化合物，或其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐，所述盐是有机酸盐、无机酸盐或者通过碱得到的盐。
在一些实施例中，本发明所述的无机酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、高氯酸盐、磷酸盐或者硫酸盐。
在一些实施例中，本发明所述的有机酸盐是羧酸盐或者硫磺酸盐。
在一些实施例中，本发明所述的羧酸盐是乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、或丙二酸盐。
在一些实施例中，本发明所述的硫磺酸盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或者萘磺酸盐。
在一些实施例中，本发明所述的通过碱得到的盐是碱金属、碱土金属、铵或N+(R12)4的盐。
其中，在另外一些实施例中，本发明所述的碱金属或碱土金属盐是钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、或镁盐。
其中，在另外一些实施例中，本发明所述的R12是H、氘、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基等。
一方面，本发明涉及组合物，其中组合物包含本发明所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HBV药物。
在一些实施例中，本发明所述的的药物组合物，其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，Veldona，rintatolimod，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑，或丙帕锗。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
其中，在另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中乙型肝炎感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
在一些实施例中，本发明所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎疾病。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗剂量。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者HBV病症的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来生产用于预防、处理或治疗患者HBV病症，并减轻其严重程度的药品的用途。
其中一些实施例是，所述有机体是哺乳动物，另外一些实施例是，所述有机体是人类。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含激酶与HBV治疗剂的接触。
本发明另一方面涉及一种抑制HBV感染的方法，该方法包含细胞与本发明的化合物或组合物能有效抑制HBV的剂量接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含细胞与HBV剂的接触。
本发明另一方面涉及对患者HBV疾病的治疗，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含HBV的给药。
本发明另一方面涉及一种抑制患者HBV感染的方法，该方法包含患者需要有效治疗所需本发明的化合物或其组合物给药的剂量。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含HBV治疗的给药。
本发明另一方面涉及式(I)或式(Ia)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith andJerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”或者“卤代烷基”表示脂肪族基团或者烷基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基团或者烷基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基等。
本发明所使用的术语“二价基团”表示从目标分子中去掉两个氢原子所得到的基团。其中一些实施例是，从目标分子的同一个原子上去掉两个氢原子；另外一些实施例是，从目标分子的不同原子上去掉两个氢原子。
术语“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)，等等。
术语“环状脂肪族”、“碳环”、“碳环基”或“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。并且所述“环状脂肪族”、碳环”、“碳环基”或“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基。
术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子可以独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环（1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1，2或3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子），或7-10元的双环（4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1，2或3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团）。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连；其中杂环基、烷基、烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，吗啉-4-甲基，吡咯-2-甲氧基，哌啶-2-乙氧基，哌嗪-2-乙氨基，吗啉-4-丙氧基，吗啉-4-乙氨基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N（像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子（“烷氧基”）连接到主要的碳链上。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况。其中烷基、烯基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基，2-氟乙烯基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基等。
另外一些实施例是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基（如3-哒嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡喃基，吡唑基（如2-吡唑基），异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），异喹啉基（如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基）等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基（-SO2CH3）。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”或“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基（-SO2NH2）。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基（CH3S-），乙硫基等。
术语“卤代烷硫基”包括C1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上，其中卤代烷基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，卤代烷硫基是较低级的C1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。
术语“芳烷基”，“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团或芳基烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基等。并且芳烷基上的芳基可以进一步被羟基，氨基，卤素，氰基，三氟甲氧基，芳基烷基，杂芳基烷基，卤代烷基，杂环基烷基，烷氨基，三氟甲磺酰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧羰基，等。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“烷氧羰基”表示烷基-O-C(=O)-，其中烷基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷氧羰基中的烷基基团是C1-6较低级的烷基，这样的实例包括，但并不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，和丙氧基羰基。
术语“烷氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团，其中烷氨基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施例是，烷基氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基甲基等等。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于环己基甲基，环丙基乙基等。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系（如下式所示）代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式a代表环上任何可能被取代的位置，如式b所示。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构（或构象异构））：例如含有不对称中心的R、Ｓ构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体（或构象异构体）的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of theA.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and ClinicalApplications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体（即质子移变异构体）包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸，2-羟基丙酸，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基（CBZ）和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991;and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明化合物的描述
本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制HBV感染。
一方面，本发明涉及一种如式（I）或（Ia）所示的化合物，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-O-、-S-、或-N(R5)-；
R为-X-Z；
X为-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
Z为如式（II）所示的子结构式：
其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(=O)-；
W为CR7、或N；
Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R1为芳基或杂芳基；
R2为氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；
R3为含3或4个氮原子的5元杂芳基，其中所述含3或4个氮原子的5元杂芳基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、芳基烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代；其中，R3不为
R4为氢、氘、或者C1-C4烷基；
R5为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
R6为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、烯基或炔基；
各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、或芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；
各R9独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或三氟甲氧基；
各n独立地为0、1、2或3；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2；和
以上所述芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、芳基烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代；
其中，一些实施方案是：
Z为如式（Ⅲ）所示的子结构式：
其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(=O)-；
Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R6为氢、氘、C1-C4烷基、C1-C4烯基、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8、或C1-C4炔基；
各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C6-C10芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成C3-C8环烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基、或C2-C10杂环基C1-C4烷基；
各R9独立地为氢、氘、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或三氟甲氧基；
各n独立地为0、1、2或3；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2；
一些实施方案中，
Z为如下所示的子结构式：
各R6独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7、和R7a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、或苯基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、苯基、三氟甲基、环丙基、或1-甲基丙基；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
各n独立地为0、1、或2；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
一些实施方案中，R3为含3或4个氮原子的5元杂芳基，其中所述含3或4个氮原子的5元杂芳基可以被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
一些实施方案中，R3为以下的子结构式：
各R10独立地为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基甲基、苯基乙基、氰基、羟基、硝基、或氨基；
其中，R3不为
各p独立地为0、或1。
一些实施方案中，
R1为C6-C10芳基，其中所述芳基可被氟、氘、氯、硝基、或溴单取代或相同或不同的多取代；
R2为氢、氘、或C1-C4烷基；
R5为氢、氘、或C1-C4烷基；
另外一些实施方案中，
R1为苯基，其中所述苯基可被氟、氘、氯、或溴单取代或相同或不同的多取代；
另外一些实施方案中，本发明具有如通式（Ⅳ）或（Ⅳa）所示的结构，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Z为如式（Ⅴ）所示的子结构式：
其中，Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R2为氢、氘、或C1-C4烷基；
R3为三唑基或四唑基，其中所述三唑基或四唑基可以被一个或多个选自氢、氘、C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
R6为氢、氘、C1-C4烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7a和R7独立地为氢、氘、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基或C6-C10芳基；
各R8和R8a独立地为H、氘、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷基；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、C1-C4烷基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
各R11独立地为氟、氘、氯、硝基、或溴；
各k独立地为1、或2；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2。
在一些实施方案中，Z为如式（Ⅴ）所示的子结构式：
其中，Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
R6为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7a和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、苯基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、三氟甲基、环丙基、或1-甲基丙基；
各q独立地为0、1或2；
各n独立地为0、1或2；
各m独立地为0、1、2、3或4。
在另一些实施方案，Z独立地选自以下的子结构式：
在另一些实施方案，R3为三唑基或四唑基，其中所述三唑基或四唑基可以被一个或多个选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
在另一些实施方案，R3独立地选自以下的子结构式：
本发明涉及到以下其中之一的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品有效抑制HBV感染，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产有效抑制HBV感染药物中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗患者乙型肝炎的病症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)或(Ia)所代表的化合物与至少一个药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
本发明同样包含有效抑制HBV感染的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)或(Ia)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(Ia)所示化合物的中间体或式(I)或(Ia)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物，铵，N+(R12)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R12)4的盐，如R12是H、氘、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的化合物的组合物，制剂，给药和化合物及组合物的用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或(Ia)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-23的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染的治疗，HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。
对本发明的化合物来说，可能被提及的指示区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。
本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的在体制外，还含有一种或多种本发明的化合物(I)或(Ia)或组合物或含有一种或多种活性成分(I)或(Ia)或本发明的组合物。
上述药物制剂也可以包含化合物(I)或(Ia)以外的其他活性药物成分。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明化合物的的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外值的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水载体（可能包含可食用油），如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选1-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
本发明的药物组合物包含本发明所述的任一的化合物及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。其中，所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HBV药物。其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，Veldona，rintatolimod，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑，或丙帕锗等。
本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
抗HBV药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。
可以结合载体物质产生单剂型的化合物和组合物的用量（那些包含一个组合物像本发明所描述的）的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的组合物的量的范围大约是现有组合物正常量的50%-100%，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如异性肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明还涉及，本发明的化合物和组合物用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(Ia)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管（除非其他方面表明），反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶（300-400目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),q(quart，四重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1%的甲酸超纯水溶液（相B）。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱（HPLC）来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95%的（0.1%甲酸乙腈溶液）的（0.1%甲酸水溶液），柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CHCl3 氯仿，三氯甲烷
CDC13 氘代氯仿
CCl4 四氯化碳
DMSO 二甲基亚砜
NBS N-溴丁二酰亚胺
D2O 重水
mL 毫升
mmol 毫摩尔
g 克
RT,rt 室温
Rt 保留时间
中间体的合成方法：
中间体1
中间体1的盐，可以通过上述的方法制备得到，其中R3具有如本发明所述的含义。化合物1A与氰化亚铜反应，得到化合物2A，再与甲醇钠、氯化铵反应，而后经酸化，得到化合物1。
中间体5A
化合物5A，可以通过上述的方法制备得到。化合物3A和化合物4A在碱性条件下，得到化合物5A。
中间体8A
化合物8A，可以通过上述的方法制备得到。化合物6A和化合物7A反应得到化合物8A。其中，R为烷基或苄基；X为F，Cl或Br。
按照本发明通式（I）或（Ia）化合物可通过下述方法制备：
实施方案1
嘧啶类化合物6，可以通过反应方案1的方法制备得到，其中R1，R2，R3，A，和Z具有如本发明所述的含义。脒或其盐酸盐类化合物1、醛类化合物2和化合物3在适当的惰性溶剂（如醇类试剂）中，成环得到化合物4。
将化合物4和溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物5，随后在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到产物6。
实施方案2
另外，嘧啶类化合物6，可以通过反应方案2的方法制备得到，其中R1，R2，R3，A，和Z具有如本发明所述的含义。脒或其盐酸盐类化合物7、醛类化合物2和化合物3在适当的惰性溶剂（如醇类试剂）中，成环得到化合物8。
将化合物8和氯化剂进行反应，得到化合物9。然后化合物9和R3H在适当的惰性溶剂中，生成化合物4；将化合物4和溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物5，随后在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到产物6。
实施方案3
另外，嘧啶类化合物6，可以通过反应方案3的方法制备得到，其中R1，R2，R3，A，和Z具有如本发明所述的含义。将化合物8和溴化剂在惰性溶剂中进行反应，得到溴代产物10；在碱性条件下，在适当的惰性溶剂中与ZH取代反应得到化合物11；进一步与氯化剂进行反应生成化合物12；随后，化合物12和R3H反应，得到产物6。
具体实施例
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1
4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：1-甲基-3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑
于250mL干燥三颈瓶中依次加入3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑(2.35g,25mmol)、无水碳酸钾(3.45g,25mmol)、和无水乙腈(90mL)，搅拌均匀后滴加碘甲烷(3.53g,25mmol)，70℃反应6h，过滤。滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(200mL)，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，干燥后旋干得白色固体(2.3g,85%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：109.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，3.19(s，3H)。
步骤2：1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐
于100mL干燥三颈瓶中加入1-甲基-3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑(20g,185mmol)和无水甲醇(500mL)，随后加入甲醇钠(14g,259mmol)和氯化胺(14.8g,277.5mmol)，5℃搅拌12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用丙酮打浆，过滤，得白色固体(23.44g,78.8%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：126.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.40(s,1H),3.89(s,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL干燥反应瓶中依次加入2-溴-4-氟苯甲醛(4.1g,20mmol)、乙酰乙酸乙酯(2.6g,20mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(3.3g,20mmol)、无水醋酸钠(1.66g,20mmol)和无水乙醇(45mL)，80℃反应6h。冷却至25℃。过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄色固体粉末(5.3g,63%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：422.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.39-6.93(m,3H),6.15(s,1H),4.07-4.02(m,2H),3.96(s,3H),2.53(s,3H),1.14(t,3H)。
步骤4：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL干燥反应瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(5.07g,12mmol)和CCl4(150mL)，升温至70℃，加入NBS(2.1g,12mmol)，保温反应30min，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄色固体(2.4g,40%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：500.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(br.s,1H),8.06(s,1H),7.35-6.90(m,3H),6.11(s,1H),4.23(q,2H),4.01(q,2H),3.92(s,3H),1.15(t,3H)。
步骤5：4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g,2mmol)、无水乙醇(50mL)和吗啉(0.7g,8mmol)，25℃反应12h，减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得黄色固体(0.3g,30%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：507.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.05(s,1H),7.35-6.90(m,3H),6.23(s,1H),4.05-3.79(m,8H),3.97(s,3H),2.63(br.s,4H),1.15(t,3H)。
实施例2
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((1,1-二氧基硫代吗啉)甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL干燥反应瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g,2mmol)、无水乙醇(40mL)、硫代吗啉二氧化物盐酸盐(0.41g,2.4mmol)、和三乙胺(0.24g,2.4mmol)，25℃反应12h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=4/1)，得黄色固体(0.42g,37.6%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：555.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(s,1H),8.06(s,1H),7.32-6.95(m,3H),6.24(s,1H),4.35(q,2H),4.06(q,2H),3.92(s,3H),3.26(br.s,4H),3.17(br.s,4H),1.15(t,3H)。
实施例3
4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-((1-氧基硫代吗啉)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1g,2mmol)和硫代吗啉一氧化物盐酸盐(0.62g,4mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.3g,55%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：539.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.27(s,1H),8.02(s,1H),7.35-6.98(m,3H),6.19(s,1H),4.35-4.21(m,2H),4.06(q,2H),3.91(s,3H),3.12(br.s,4H),2.98(br.s,4H),1.12(t,3H)。
实施例4
4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-溴-4-氟苯甲醛(4g,20mmol)、乙酰乙酸甲酯(2.32g,20mmol)和1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(3.3g,20mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(4.08g,50%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：408.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.39-6.93(m,3H),6.15(s,1H),3.96(s,3H),3.65(s,3H),2.53(s,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-溴甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4g,9.8mmol)和NBS(1.92g,10.8mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色固体(3g,63%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：486.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.41-6.97(m,3H),6.11(s,1H),4.23-4.11(m,2H),3.93(s,3H),3.69(s,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-溴甲基-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(3g,6.2mmol)和吗啉(2.2g,24.8mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(2.3g,75%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：493.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.05(s,1H),7.35-6.90(m,3H),6.16(s,1H),4.25-4.10(m,2H),3.95(s,3H),3.82(br.s,4H),3.69(s,3H),2.63(br.s,4H)。
实施例5
4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉代甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：3-甲脒-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐
于30mL封管中依次加入3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑(1.88g,20mmol)和无水甲醇(20mL)，随后加入甲醇钠(1.3g,24mmol)，在100℃下加热12h，再加入氯化胺(1.28g,24mmol)，在100℃下继续加热12h。冷至25℃，过滤，滤液减压蒸除溶剂，向残余物中加入大量丙酮至溶液中不再有固体析出。过滤，得白色固体(2.36g,80%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：112.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(br.s,1H),8.45(s,1H),6.97(br.s,2H)。
步骤2：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在30mL封管中依次加入1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(0.59g,4mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(0.63g,4mmol)、乙酰乙酸甲酯(0.51g,4.4mmol)和无水甲醇(10mL)。120℃微波反应下1小时。冷至25℃，反应液旋干，粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=2/1)，得黄色固体(0.63g,45%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：350.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),7.39-6.99(m,3H),6.12(s,1H),3.65(s,3H),2.53(s,3H)。
步骤3：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.7g,2mmol)和NBS(0.4g,2.2mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色固体(0.55g,65%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：428.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.41-7.03(m,3H),6.11(s,1H),4.25-4.13(m,2H),3.66(s,3H)。
步骤4：甲基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(0.51g,1.2mmol)和吗啉(0.42g,4.8mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体粉末(0.32g,60%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：435.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.50(s,1H),7.42-7.14(m,3H),6.06(s,1H),3.88(q,2H),3.67(br.s,4H),3.51(s,3H),2.54(br.s,4H)。
实施例6
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-3-氟四氢吡咯-1-基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(1.48g,10mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(2.03g,10mmol)、和乙酰乙酸乙酯(1.3g,10mmol)按实施例5步骤2的合成方法得微黄色固体(1.67g,41%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：408.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),7.45-7.08(m,3H),6.08(s,1H),4.09(q,2H),2.51(s,3H),1.06(t,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4.08g,10mmol)和NBS(1.96g,11mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色固体(3g,62%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：486.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),7.48-7.09(m,3H),6.11(s,1H),4.39-4.22(m,2H),4.04(q,2H),1.04(t,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-3-氟四氢吡咯-1-基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和(R)-3-氟四氢吡咯盐酸盐(0.25g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.14g,30%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：495.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(s,1H),8.19(s,1H),7.35-7.24(m,2H),7.19-6.99(m,1H),6.42(s,1H),5.19-4.96(m,1H),4.08(q,2H),3.97-3.86(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.13-1.46(m,3H),1.16(t,3H)。
实施例7
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-氟四氢吡咯-1-基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和(R)-2-氟四氢吡咯盐酸盐(0.25g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.18g,36%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：495.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.27(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.12-7.03(m,1H),5.88(s,1H),5.04-4.88(m,1H),4.22(d,2H),4.07(q,2H),3.01-2.87(m,1H),2.54-2.41(m,1H),2.05-1.53(m,4H),1.12(t,3H)。
实施例8
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-异丙基吗啉)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和(R)-2-异丙基吗啉(0.26g,2mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(0.23g,43%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：535.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),8.24(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.15(s,1H),4.12(q,2H),3.70-3.48(m,4H),2.70-2.55(m,4H),2.21-2.03(m,2H),1.10(t,3H),0.98(d,6H)。
实施例9
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和1-甲基哌嗪(0.4g,4mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(0.32g,65%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：506.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),8.26(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.28(s,1H),4.11(q,2H),3.94-3.81(m,2H),2.42(br.s,8H),2.19(s,3H),1.10(t,3H)。
实施例10
6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酰基(0.26g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.3g,57%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：534.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(s,1H),8.23(s,1H),7.37-7.27(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.07(s,1H),4.05(q,2H),3.92-3.83(m,2H),3.46(t,4H),2.44(t,4H),2.08(s,3H),1.12(t,3H)。
实施例11
4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-((4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和1-(三氟乙酰基)哌嗪(0.36g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.31g,52%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：588.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.12(s,1H),8.24(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.20(s,1H),4.06(q,2H),3.94-3.81(m,2H),3.43(t,4H),2.48(t,4H),1.13(t,3H)。
实施例12
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(((R)-2-((二甲氨基)甲基)吗啉)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和(S)-N,N-二甲基-1-(吗啉-2-基)甲胺盐酸盐(0.36g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.36g,65%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：550.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),8.27(s,1H),7.39-7.27(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.24(s,1H),4.11(q,2H),3.96-3.83(m,2H),3.70-3.48(m,3H),2.89(dd,1H),2.78-2.58(m,3H),2.48(dd,1H),2.25(s,6H),2.13(dd,1H),1.16(t,3H)。
实施例13
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1:哌嗪-1-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入哌嗪(2g,23.2mmol)和水(10mL)，25℃搅拌溶解完全，冷却至0℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯(1.26g,11.6mmol)的甲醇(20mL)溶液。滴毕，25℃下搅拌4h，停止搅拌。依次向反应液中加入饱和氯化钠水溶液(30mL)、二氯甲烷(200mL)，萃取分层，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，粗品柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=40/1)，得白色固体(0.62g,33.7%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：159.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.14(q,2H),3.44(t,4H),2.82(t,4H),1.82(br.s,1H),1.26(t,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(乙氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)、哌嗪-1-甲酸乙酯(0.32g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.33g,59%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：564.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),8.29(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.13-7.05(m,1H),6.21(s,1H),4.13-4.04(m,4H),3.96-3.85(m,2H),3.19(t,4H),2.48(t,4H),1.19-1.08(m,6H)。
实施例14
4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤1：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将2-氯-4-氟苯甲醛(3.16g,20mmol)、乙酰乙酸甲酯(2.32g,20mmol)、1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(3.6g,20mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体粉末(3.02g,40%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：378.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),7.39-6.99(m,3H),6.12(s,1H),4.09-4.03(m,2H),3.66(s,3H),2.56(s,3H),1.51(t,3H)。
步骤2：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(2.91g,7.7mmol)、NBS(1.51g,8.47mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色固体(2.15g,62%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：456.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(s,1H),7.41-6.98(m,3H),6.10(s,1H),4.31-4.25(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.65(s,3H),1.49(t,3H)。
步骤3：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(1.92g,4.2mmol)、吗啉(1.46g,16.8mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(1.02g,51%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：463.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.61(s,1H),8.12(s,1H),7.37-6.90(m,3H),6.18(s,1H),4.26-4.19(m,2H),4.11-3.92(m,2H),3.83(br.s,4H),3.68(s,3H),2.63(br.s,4H),1.54(t,3H)。
实施例15
4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-氯-4-氟苯甲醛(3.16g,20mmol)、乙酰乙酸乙酯(2.6g,20mmol)、1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(3.6g,20mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体粉末(6.8g,87%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：392.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.41-6.94(m,3H),6.16(s,1H),4.28-4.22(m,2H),4.07-4.02(m,2H),2.53(s,3H),1.53(t,3H),1.13(t,3H)。
步骤2：乙基-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3g,7.7mmol)、NBS(1.51g,8.47mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色固体(2.32g,64%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：470.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.43-6.99(m,3H),6.12(s,1H),4.29-4.23(m,2H),4.19-4.10(m,2H),4.06-3.93(m,2H),1.53(t,3H),1.13(t,3H)。
步骤3：4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g,4.2mmol)、吗啉(1.46g,16.8mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(1.02g,51%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：477.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50(s,1H),8.07(s,1H),7.37-6.85(m,3H),6.25(s,1H),4.26(q,2H),4.13-3.90(m,4H),3.83(br.s,4H),2.63(br.s,4H),1.54(t,3H),1.13(t,3H)。
实施例16
4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((1,1-二氧基硫代吗啉)甲基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(1-乙基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-溴甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2g,4.2mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(1.44g,8.4mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(1.39g,63%)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：525.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(s,1H),8.09(s,1H),7.34-6.95(m,3H),6.21(s,1H),4.21(q,2H),4.17-3.95(m,4H),3.31(br.s,4H),2.97(br.s,4H),1.57(t,3H),1.13(t,3H)。
实施例17
2-(1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((1,1-二氧基硫代吗啉)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-氰基
将3-氰基-1H-1,2,4-三氮唑(9.4g,100mmol)、苄溴(20.5g,120mmol)按实施例1步骤1操作，得黄色黏状物(12.9g,70%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：185.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(s,1H),7.43-7.31(m,4H),7.29-7.21(m,1H),5.43(s,2H)。
步骤2：1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐
将1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-氰基(18.4g,100mmol)、甲醇钠(5.4g,100mmol)、氯化铵(6.42g,120mmol)按实施例1步骤2的合成方法得灰色固体(16.4g,69%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：202.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),7.48-7.18(m,5H),7.11(s,1H),6.90(s,2H),5.42(s,2H)。
步骤3：2-(1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲脒盐酸盐(2.38g,10mmol)、2-氯-4-氟苯甲醛(1.59g,10mmol)、乙酰乙酸乙酯(1.3g,10mmol)按实施例1步骤3的合成方法得黄色固体(2.27g,50%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：454.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),8.71(s,1H),7.78(dd,1H),7.53-7.19(m,6H),7.04-6.98(m,1H),6.02(s,1H),5.44(s,2H),4.03(q,2H),2.46(s,3H),1.12(t,3H)。
步骤4：2-(1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.45g,1mmol)、NBS(0.2g,1.1mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色黏状物(0.31g,58%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：532.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.77(s,1H),8.65(s,1H),7.73(dd,1H),7.51-7.16(m,6H),7.06-6.99(m,1H),6.07(s,1H),5.41(s,2H),4.63(dd,2H),4.08(q,2H),1.15(t,3H)。
步骤5：2-(1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-((1,1-二氧基硫代吗啉)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(1-苄基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.53g,1mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(0.34g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.36g,61%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：587.2[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(s,1H),8.61(s,1H),7.69(dd,1H),7.51-7.19(m,6H),7.03-6.95(m,1H),6.08(s,1H),5.43(s,2H),4.12(q,2H),3.96-3.81(m,2H),3.23(br.s,4H),2.97(br.s,4H),1.13(t,3H)。
实施例18
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL茄型瓶中依次加入脲(2.90g,48mmol)、乙酰乙酸乙酯(5.22g,40mmol)、2-溴-4-氟苯甲醛(8.12g,40mmol)、三甲基氯硅烷(3.81g,35mmol)、碘化钠(5.25g,35mmol)和无水乙腈(50mL)，于25℃下搅拌12h。过滤，用少量乙腈润洗，得白色固体(5.72g,40%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：357.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(br.s,1H),9.22(br.s,1H),6.97-6.85(m,3H),6.10(s,1H),4.06(q,2H),2.52(s,3H),1.12(t,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于100mL茄型瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.56g,10mmol)和三氯氧磷(15mL)，氮气保护下于110℃反应4h，降温至25℃，减压蒸除三氯氧磷。向残余物中加入氯仿(100mL)，用浓氨水调pH值至6-8。有机层用食盐水洗涤(80mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=5/1)，得白色固体(1.73g,46%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：375.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(br.s,1H),6.92-6.83(m,3H),6.12(s,1H),4.08(q,2H),2.52(s,3H),1.08(t,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
于干燥反应瓶中依次加入4-(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.76g,10mmol)、1H-1,2,4-三氮唑(1.38g,20mmol)、碳酸钾(2.76g,20mmol)和无水乙醇(80mL)，60℃反应8h，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，产物粗品柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)=3/1)，得淡黄色固体(2.2g,55%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：408.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.80(s,1H),8.93(s,1H),8.03(s,1H),7.29-6.97(m,3H),6.12(s,1H),4.06(q,2H),2.52(s,3H),1.08(t,3H)。
步骤4：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4.08g,10mmol)和NBS(1.96g,11mmol)按实施例1步骤4的合成方法得黄色固体(2.73g,56%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：486.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.90(s,1H),8.01(s,1H),7.27-6.95(m,3H),6.10(s,1H),4.56-4.41(m,2H),4.05(q,2H),1.07(t,3H)。
步骤5：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和吗啉(0.35g,4mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(0.31g,62%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：493.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(s,1H),8.83(s,1H),8.12(s,1H),7.46-6.97(m,3H),6.12(s,1H),4.09(q,2H),3.97-3.84(m,2H),3.61(br.s,4H),2.46(br.s,4H),1.06(t,3H)。
实施例19
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((1,1-二氧基硫代吗啉)甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和硫代吗啉1,1-二氧基盐酸盐(0.34g,2mmol)按实施例2的合成方法得黄色固体(0.28g,51%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：541.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.29(s,1H),8.94(s,1H),8.05(s,1H),7.37-6.97(m,3H),6.18(s,1H),4.33(d,1H),4.04(q,2H),3.96(d,1H),3.23(br.s,4H),2.99(br.s,4H),1.12(t,3H)。
实施例20
4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.71g,2mmol)、氯仿(20mL)、NBS(0.39g,2.2mmol)按实施例1步骤4合成方法得微褐色油状物(0.46g,53%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：434.9[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(br.s,1H),7.41(br.s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.17-7.11(m,2H),5.78(s,1H),4.98(dd,2H),4.08(q,2H),1.10(t,3H).
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.44g,1mmol)、吗啉(0.35g,4mmol)按实施例1步骤5合成方法得微褐色固体(0.19g,43%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：442.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),7.52(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.20-7.12(m,2H),5.84(s,1H),4.08(q,2H),3.87-3.79(m,2H),3.68(br.s,4H),2.46(br.s,4H),1.09(t,3H).
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-氧基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.88g,2mmol)、三氯氧磷(2mL)按实施例18步骤2合成方法得灰色固体(0.22g,47%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：460.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.68(s,1H),7.38-7.22(m,2H),7.14-7.16(m,1H),5.83(s,1H),4.05(q,2H),3.92-3.83(m,2H),3.65(br.s,4H),2.47(br.s,4H),1.06(t,3H).
步骤4：4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-(吗啉甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.46g,1mmol)、5-甲基-2H-四氮唑(0.17g,2mmol)按实施例18步骤3合成方法得淡黄色固体(0.18g,36%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：508.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.80(s,1H),7.39-6.98(m,3H),6.23(s,1H),4.09-3.88(m,4H),3.83(br.s,4H),2.76(s,3H),2.65(br.s,4H),1.12(t,3H).
实施例21
4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)-6-(吗啉代甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.77g,10mmol)、5-甲基-1H-四氮唑(1.68g,20mmol)按实施例18步骤3的合成方法得淡黄色固体(1.99g,47%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：423.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.83(s,1H),7.41-7.07(m,3H),6.36(s,1H),4.13(q,2H),2.49(s,3H),2.42(s,3H),1.06(t,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.42g,1mmol)、氯仿(10mL)和NBS(0.2g,1.1mmol)按实施例1步骤4的合成方法得淡黄色油状物(0.25g,49%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：501.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),7.48-7.12(m,3H),6.31(s,1H),4.51(dd,2H),4.08(q,2H),2.45(s,3H),1.08(t,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)-6-(吗啉代甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(5-甲基-1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1mmol)和吗啉(0.35g,4mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(0.26g,52%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：508.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71(s,1H),7.47-7.25(m,2H),7.17-7.07(m,1H),6.28(s,1H),4.03(q,2H),3.95-3.83(m,2H),3.65(br.s,4H),2.52(s,3H),2.48(br.s,4H),1.04(t,3H)。
实施例22
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.77g,10mmol)和1H-四氮唑(1.4g,20mmol)按实施例18步骤3的合成方法得淡黄色固体(1.76g,43%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：409.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.18(s,1H),9.61(s,1H),7.42-7.05(m,3H),6.22(s,1H),4.05(q,2H),2.56(s,3H),1.10(t,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.41g,1mmol)、氯仿(10mL)和NBS(0.2g,1.1mmol)按实施例1步骤4的合成方法得淡黄色油状物(0.27g,56%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：487.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.11(s,1H),9.58(s,1H),7.47-7.09(m,3H),6.24(s,1H),4.49(dd,2H),4.08(q,2H),1.12(t,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉代甲基)-2-(1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(1H-四氮唑-1-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)和吗啉(0.35g,4mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(0.29g,58%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：494.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.13(s,1H),9.76(s,1H),7.43-7.03(m,3H),6.21(s,1H),4.07(q,2H),3.93-3.85(m,2H),3.79(br.s,4H),2.61(br.s,4H),1.12(t,3H)。
实施例23
4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(2H-四氮唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
步骤1：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2H-四氮唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将(2-溴-4-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.76g,10mmol)和2H-四氮唑(1.4g,20mmol)按实施例18步骤3的合成方法得淡黄色固体(1.96g,48%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：409.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.62(s,1H),9.34(s,1H),7.41-6.96(m,3H),6.19(s,1H),4.03(q,2H),2.48(s,3H),1.05(t,3H)。
步骤2：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(2H-四氮唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(2H-四氮唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.41g,1mmol)、氯仿(10mL)、NBS(0.2g,1.1mmol)按实施例1步骤4的合成方法得淡黄色油状物(0.22g,46%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：487.0[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.69(s,1H),9.27(s,1H),7.44-6.99(m,3H),6.22(s,1H),4.47(dd,2H),4.06(q,2H),1.08(t,3H)。
步骤3：4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉甲基)-2-(2H-四氮唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(溴甲基)-2-(2H-四氮唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.49g,1mmol)、吗啉(0.35g,4mmol)按实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(0.31g,63%)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：494.1[M+1]+;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.76(s,1H),9.25(s,1H),7.37-6.99(m,3H),6.23(s,1H),4.07-4.02(m,3H),3.91-3.87(m,1H),3.83(br.s,4H),2.66(br.s,4H),1.12(t,3H)。
实施例24
用HBV HepG2.2.15细胞株进行体外抗HBV药效活性测定实验
I.实验方法：
qPCR检测细胞培养液病毒DNA含量并计算化合物对病毒的抑制百分率(%Inh)，具体实验方法如下：
接种HepG2.2.15细胞到96孔微孔板(40,000细胞/孔)，第二天加入含待检验化合物的细胞培养液处理细胞，测抑制百分比的化合物做双副孔，化合物终浓度为500nmol。第五天更换含药物的培养液，第八天收集培养上清并提取上清中的DNA。
病毒DNA提取：参照QIAamp96DNA Blood Kit（QIAGEN51161）。
定量PCR：按照PCR体系配置反应混合液；将混合液加入384孔PCR反应板（定量专用）；加入按比例稀释好的标准品模板；加入样本模板；用封板膜将384孔板封上；按照程序运行定量PCR仪。
化合物对HBV复制抑制百分率计算：%Inh.=【1-加化合物处理HBV DNA量/DMSO对照处理HBVDNA量】×100。
II.实验结果：
照上述方法测定本发明的化合物的体外抑制HBV复制的抑制百分率（%Inh），结果见下表2：
表2
III.结论：
结果显示，实施例1、4、5、14、15抑制HBV复制百分率大于80﹪，显示出本发明所述的化合物具有较强的抗HBV复制的作用。这类化合物对HBV具有出乎预料的抗病毒活性，因此适用于治疗因HBV病毒感染引起的各种疾病。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (29)
1.一种如式（I）或（Ia）所示的化合物，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-O-、-S-、或-N(R5)-；
R为-X-Z；
X为-(CR7R7a)m-或-C(=O)-；
Z为如式（II）所示的子结构式：
其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(=O)-；
W为CR7、或N；
Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R1为芳基或杂芳基；
R2为氢、氘、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或烷氧羰基；
R3为含3或4个氮原子的5元杂芳基，其中所述含3或4个氮原子的5元杂芳基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、芳基烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代；其中，R3不为
R4为氢、氘、或者C1-C4烷基；
R5为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、烯基或炔基；
R6为氢、氘、烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、烯基或炔基；
各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、烷基、卤代烷基、或芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成环烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；
各R9独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或三氟甲氧基；
各n独立地为0、1、2或3；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2；和
其中，所述的芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、烷氧羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基可以任选被氢、氘、氟、氯、溴、碘、烷基、烷氧基、烷氨基、芳基烷基、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、三氟甲氧基、或三氟甲磺酰基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Z为如式（III）所示的子结构式：
其中，B为一个键、-(CR7R7a)m-、或-C(=O)-；
Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R6为氢、氘、C1-C4烷基、C2-C4烯基、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8、或C2-C4炔基；
各R7a和R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C6-C10芳基；或R7、R7a和与之相连的C原子一起形成C3-C8环烷基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基、或C2-C10杂环基C1-C4烷基；
各R9独立地为氢、氘、C1-C4烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或三氟甲氧基；
各n独立地为0、1、2或3；
各m独立地为0、1、2、3、或4；
各q独立地为0、1或2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
Z为如下所示的子结构式：
各R6独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7、和R7a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、或苯基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、苯基、三氟甲基、环丙基、或1-甲基丙基；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
各n独立地为0、1、或2；
各m独立地为0、1、2、3、或4。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R3为含3或4个氮原子的5元杂芳基，其中所述含3或4个氮原子的5元杂芳基可以被一个或多个被氢、氘、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3为以下的子结构式：
各R10独立地为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基甲基、苯基乙基、氰基、羟基、硝基、或氨基；
其中，R3不为
各p独立地为0、或1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为C6-C10芳基，其中所述芳基可被氟、氘、氯、硝基、或溴单取代或相同或不同的多取代；
R2为氢、氘、或C1-C4烷基；
R5为氢、氘、或C1-C4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
R1为苯基，其中所述苯基可被氟、氘、氯、或溴单取代或相同或不同的多取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式（IV）或（IVa）所示的结构，
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
Z为如式（V）所示的子结构式：
其中，Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
R2为氢、氘、或C1-C4烷基；
R3为三唑基或四唑基，其中所述三唑基或四唑基可以被一个或多个选自氢、氘、C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
R6为氢、氘、C1-C4烷基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7a和R7独立地为氢、氘、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基或C6-C10芳基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷基；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、C1-C4烷基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
各R11独立地为氟、氘、氯、硝基、或溴；
各k独立地为1、或2；
各m独立地为0、1、2、3或4；
各n独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
Z为如式（V）所示的子结构式：
其中，Y为-(CR7R7a)m-、-O-、-S-、-S(=O)q-或-N(R6)-；
各R9独立地为氢、氘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、或-(CR7R7a)m-N(R8R8a)；
R6为氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-O-(CR7R7a)m-O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-N(R8R8a)、或-(CR7R7a)m-C(=O)-(CR7R7a)m-OR8；
各R7a和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、苯基；
各R8和R8a独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-甲基丙基、三氟甲基、环丙基、或1-甲基丙基；
各q独立地为0、1或2；
各n独立地为0、1或2；
各m独立地为0、1、2、3或4。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
Z独立地选自以下的子结构式：
11.根据权利要求8所述的化合物，其中
R3为三唑基或四唑基，其中所述三唑基或四唑基可以被一个或多个选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、氰基、羟基、硝基、或氨基的取代基所取代；其中，R3不为
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
R3独立地选自以下的子结构式：
13.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1-13所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述盐是有机酸盐、无机酸盐或者通过碱得到的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，无机酸盐是盐酸盐、氢溴酸盐、高氯酸盐、磷酸盐或者硫酸盐。
16.根据权利要求14所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，有机酸盐是羧酸盐或者硫磺酸盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，羧酸盐是乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、或丙二酸盐。
18.根据权利要求16所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，硫磺酸盐是甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或者萘磺酸盐。
19.根据权利要求14所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，通过碱得到的盐是碱金属、碱土金属、铵或N+(R12)4的盐。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，碱金属或碱土金属盐是钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、或镁盐。
21.根据权利要求19所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中，R12是H、氘、C1-C4烷基、C6-C10芳基、或C6-C10芳基C1-C4烷基。
22.药物组合物，包含权利要求1-13任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HBV药物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中抗HBV药物有拉米夫定，替比夫定，替诺福韦酯，恩替卡韦，阿德福韦酯，Alfaferone，Alloferon，西莫白介素，克拉夫定，恩曲他滨，法普洛韦，干扰素，宝甘灵CP，因特芬，干扰素α-1b，干扰素α，干扰素α-2a，干扰素β-1a，干扰素α-2，白细胞介素-2，米伏替酯，硝唑尼特，聚乙二醇干扰素α-2a，病毒唑，罗扰素-A，西佐喃，Euforavac，rintatolimod，Phosphazid，Heplisav，干扰素α-2b，左旋咪唑，或丙帕锗。
26.使用权利要求1-13任一所述的化合物或权利要求22-25任一所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
28.根据权利要求27所述的用途，其中乙型肝炎感染引起疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
29.根据权利要求26所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎疾病。
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Denomination of invention: Heteroaryl-substituted dihydropyrimidine compounds and application thereof in medicines Effective date of registration: 20200514 Granted publication date: 20170616 Pledgee: Zhongrong International Trust Co.,Ltd. Pledgor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. Registration number: Y2020990000464 |
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