CN103626767A - 区域选择性的氮杂吲哚及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种区域选择性的氮杂吲哚及其合成方法，主要解决区域选择性的氮杂吲哚的合成没有文献报道以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。结构通式见下式：
，其中R1，R2为氮杂吲哚上五元吡咯环上取代基，可以是氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为氮杂吲哚上六元氮杂环上的烷基或卤素取代基或为无取代的氢原子，A为碳或氮杂原子中的一种。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂吲哚及其合成方法，特别是一种区域选择性很高的氮杂吲哚及其合成方法。
背景技术
吲哚类化合物是一类重要的医药中间体。吲哚是天然氨基酸——色氨酸，以及重要的神经递质5-羟色胺的组成部分。很多天然产物及合成的药物小分子中都包含吲哚基团。
氮杂吲哚做为吲哚的生物电子等排体，越来越受到广泛关注。
有关氮杂吲哚合成的综述，主要有Beno?t Joseph在 2007年发表于四面体（Tetrahedron） 第8689-8707页的《4,5,6-氮杂吲哚的合成和反应》，以及Mérour Jean-Yves在2001年发表于现代有机化学（Current Organic Chemistry），第471-506页的《7-氮杂吲哚的合成和反应》。有机金属介导的氮杂吲哚的合成是一类重要的氮杂吲哚的合成法，见于Jinhua J. Song的综述，发表于化学社会评论（Chem. Soc. Rev）， 2007年第1120-1132页。
此外，Wang Tao在2002年发表了题为《一种制备4,6-氮杂吲哚的简单方法》的文章，其核心内容是Bartili吲哚合成法应用于氮杂吲哚的合成，发表于有机化学杂志（J. Org. Chem.）第2345-2347页。比较新颖的是Mattieu Desroses在2011年发表于四面体杂志（Tetrahedron Letters）第4417-4420页介绍的微波及丙基磷酸酐T3P介导的氮杂吲哚一锅合成法。
PCT专利号WO2011128455A1介绍了6-溴-2-肼吡啶的环己基腙在溶剂二聚乙二醇中，于250℃微波条件下反应0.5小时，即可得到51%收率的2,3-二取代的6-溴-7-氮杂吲哚。我们按此方法合成的时候，发现二聚乙二醇做为溶剂反应收率很低。在优化反应的时候，当用导热油（二苯醚/联苯的混合物）替代二聚乙二醇做为溶剂，微波250℃反应10分钟，即可高收率（约70%）得到产物。以此类推，我们按照此方法合成了其它的氮杂吲哚，发现了有趣的区域选择性。当6-溴-3-肼吲哚的腙在关环的时候，能高选择性的关在吡啶氮的邻位，即得到单一的4-氮杂吲哚，而不是关在吡啶氮的对位得到6-氮杂吲哚。另外，3-肼喹啉的腙关吲哚环的时候，选择性的是关在喹啉的4-位的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新颖的区域选择性很高的氮杂吲哚的合成法。主要解决氮杂吲哚合成法中有关区域选择性的技术性问题。
本发明的技术方案：区域选择性的氮杂吲哚，其特征是：结构通式见下式：
式Ⅰ
其中R1，R2为氮杂吲哚上五元吡咯环上取代基，可以是氢，直链，侧链或环状烷基取代基，优选的氢，直链，侧链或环状烷基取代基选自：R1为氢，R2为异丙基；R1为甲基，R2为甲基或R1和R2为环状的环乙基。R3为氮杂吲哚上六元氮杂环上的烷基或卤素取代基或为无取代的氢原子。A为碳或氮杂原子中的一种，优选为氮原子。
优选的区域选择性氮杂吲哚的合成，为下列化合物：
1-a: 2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚，
1-b: 5-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶，
1-c: 5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶，
1-d: 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚，
1-e: 2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2, 3, b]吲哚，
1-f: 6-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2, 3, b]吡啶，
1-g:3-溴-1-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 4, b]吲哚，
1-h: 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4, 3, b]吲哚，
1-i: 6,7,8,9-四氢-5H-吡嗪并[2, 3, b]吲哚，
1-j: 8,9,10,11-四氢-7H-吲哚并[2, 3, c]喹啉。
当A为式Ⅰ中4位氮原子，为式Ⅱ所示4-氮杂吲哚：
式Ⅱ
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为氢或卤素。
当A为式Ⅰ中7位氮原子，为式Ⅲ所示7-氮杂吲哚：
式Ⅲ
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为氢或卤素。
当A为式Ⅰ中6位氮原子，为式Ⅳ所示6-氮杂吲哚：
式Ⅳ
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为取代卤素或烷烃，R4为氢，卤素或取代烷烃。
当A为式Ⅰ中5位氮原子，为式Ⅴ所示5-氮杂吲哚：
式Ⅴ
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基。
当A为式Ⅰ中4、7位氮原子，为式Ⅵ所示4,7-双氮杂吲哚：
式Ⅵ
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基。
当A为式Ⅰ中7位氮原子的喹啉环，为式Ⅶ所示7-氮杂喹啉并吲哚：
式Ⅶ
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基。
式Ⅱ化合物制备方法，步骤如下：以6-取代-3-肼吡啶为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即得到单一的区域选择性的5-取代-4-氮杂吲哚。反应式如下：
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为氢或卤素。
当R3为氢时，还可以用氢化的方法脱卤，反应式如下：
。
式Ⅲ化合物制备方法，步骤如下：以6-取代-1-肼吡啶为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即得到6-取代-7-氮杂吲哚。反应式如下：
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为氢或卤素。
式Ⅳ化合物制备方法，步骤如下：以2,6-二取代-3-肼吡啶为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即得到5,7-二取代-6-氮杂吲哚。反应式如下：
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基，R3为取代卤素或烷烃，R4为氢，卤素或取代烷烃。
式Ⅴ化合物制备方法，步骤如下：以4-肼吡啶为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即得5-氮杂吲哚。反应式如下：
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基。
式Ⅵ化合物制备方法，步骤如下：以1-肼吡嗪为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即得4,7-双氮杂吲哚。反应式如下：
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基。
式Ⅶ化合物制备方法，步骤如下：以3-肼喹啉为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即得到单一的区域选择性的6-氮杂喹啉并吲哚。反应式如下：
R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基。
具体实施方式
列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1： 2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚的制备
操作步骤：
将2-溴-5-氟吡啶（4克，23毫摩尔）和10毫升水合肼与微波110℃反应1小时，冷却后将反应液倾入60毫升水中析出固体，过滤，滤饼干燥后得2克2-溴-5-肼吡啶，收率47%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) d: 7.99 (br. s., 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.64 (s, 2H)。
将2-溴-5-肼吡啶（2克，11毫摩尔）和环己基酮（1.15克，12毫摩尔）在15毫升乙醇比水四比一中于室温反应1小时，过滤出固体得0.77克2-溴-5-环己基腙吡啶，收率28%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) d：8.07 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 4H), 1.91 – 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 4H)。
将2-溴-5-环己基腙吡啶（0.77克，2.9毫摩尔）在3毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.52克2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚，收率72%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.85 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H)。
实施例2：5-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶的制备
操作步骤：
将2-溴-5-肼吡啶（8克，46.2毫摩尔）和丁-2酮（5克，69.4毫摩尔）在65毫升乙醇中于室温反应18小时，反应液加压浓缩得4.34克2-溴-5-（2-（丁-2-腙）吡啶粗品。
将4.34克粗品2-溴-5-（2-（丁-2-腙）吡啶在15毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约二十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得2.8克5-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶，收率69%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.37（d, J=8.1 Hz, 1H）, 7.14 （d, J=8.1 Hz, 1H）, 2.42(s, 3H), 2.37(s, 3H)。
实施例3：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶的制备
操作步骤：
将2-溴-5-肼吡啶（5克，26.6毫摩尔）和3-甲基丁醛（3.44克，39.9毫摩尔）在50毫升乙醇中于室温反应18小时，反应液加压浓缩得3.8克2-溴-5-（2-（3-甲基丁基腙）吡啶粗品。
将3.8克粗品2-溴-5-（2-（3-甲基丁基腙）吡啶在15毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约二十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得1.7克5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶，收率49%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.48（d, J=8.1 Hz, 1H）, 7.22 (s, 1H), 7.19 （d, J=8.1 Hz, 1H）, 3.40(m, 1H), 1.36(d, J=6.8 Hz, 6H)。
实施例4：6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚的制备
操作步骤：
将3-环己基腙吡啶（2.0克，10.6毫摩尔）在10毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.52克6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2,b]吲哚，收率11%。
此外，用氢化脱卤的办法收率可达95%。
操作步骤：
2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2,b]吲哚（0.2克，0.8毫摩尔）以及钯碳0.1克于5毫升乙醇中，氢气下搅拌1小时，滤除钯碳，母液减压浓缩得0.13克6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2,b]吲哚，收率95%。
1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ：8.36 （m, 2H）, 7.52 (t,1H), 2.97 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 1.99-1.94 (m, 4H)。
实施例5：2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2, 3, b]吲哚的制备
操作步骤：
将2,6-二溴吡啶（5.0克，21.1毫摩尔）和10毫升水合肼，50毫升乙醇加热至回流，反应16小时。反应液减压浓缩，水洗，得2.8克2-溴-6-肼吡啶，收率71%。
将2-溴-6肼吡啶（2.8克，14.9毫摩尔）和环己基酮（2.2克，22.3毫摩尔）于25毫升乙醇中，室温反应18小时，反应液过滤，得2.6克2-溴-6-环己基腙吡啶，收率65%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) d：7.45 (t, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz,1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz,1H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.55 (m, 6H)
将2-溴-6-环己基腙吡啶0.77克，2.9毫摩尔）在3毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.51克2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2, 3, b]吲哚，收率72%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.80 (br, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.96-1.85 (m, 4H)。
实施例6:6-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2, 3, b]吡啶的制备
操作步骤：
将2-溴-6-肼吡啶（4克，21.3毫摩尔）和丁-2酮（2.3克，31.9毫摩尔）在40毫升乙醇中于室温反应18小时，反应液加压浓缩得3.1克2-溴-6-（2-（丁-2-腙）吡啶粗品。
将0.8克粗品2-溴-5-（2-（丁-2-腙）吡啶在15毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约二十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.5克6-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2, 3, b]吡啶，收率67%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.78 (br, 1H), 7.63（d, J=8.1 Hz, 1H）, 7.20 （d, J=8.1 Hz, 1H）, 2.42(s, 3H), 2.22(s, 3H)。
实施例7: 3-溴-1-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4, b]吲哚的制备
操作步骤：
将亚硝酸钠（0.37克，5.3毫摩尔）溶于1毫升水，于冰浴下缓慢滴加入6-溴-2-甲基-3-胺基吡啶（1克，5.3毫摩尔）的10毫升6摩尔盐酸中，反应20分钟，加入二氯化锡一水合物（2.18克，9.65毫摩尔）的2毫升浓盐酸溶液，撤掉冰浴，室温反应3小时。反应液过滤，，母液用氢氧化钠调至pH值5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得1.1克6-溴-2-甲基-3-肼吡啶的粗品。
将1.1克6-溴-2-甲基-3-肼吡啶的粗品溶于10毫升乙醇，加入环己基酮（0.53克，5.4毫摩尔），室温反应18小时，反应液过滤得1克2-溴-6-甲基-5-环己基腙吡啶，收率65%。
将2-溴-6-甲基-5-环己基腙吡啶（0.5克，1.8毫摩尔）在3毫升导热油中，于200℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约二十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.32克3-溴-1-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 4, b]吲哚，收率68%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.34 (s, 1H), 2.42(s, 3H), 2.81(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 4H)。
实施例8:6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4, 3, b]吲哚的制备
操作步骤：
将4-肼吡啶盐酸盐（0.8克，5.5毫摩尔）和环己基酮（1.1克，11毫摩尔）中加入8毫升乙醇比水四比一的混合液，反应2小时，反应液调至pH值6，过滤得0.58克3-环己基腙吡啶。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.07 (d, J=8.0 Hz , 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz , 2H), 2.44 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 6H)。
将3-环己基腙吡啶（0.58克，1.8毫摩尔）在3毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约二十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.31克6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4, 3, b]吲哚，收率59%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz , 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz , 2H), 2.75 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.92 (m, 4H)。
实施例9:6,7,8,9-四氢-5H-吡嗪并[2, 3, b]吲哚的制备
操作步骤：
将2-肼吡嗪（1.5克，13.6毫摩尔）和环己基酮（2.0克，21.4毫摩尔）中加入10毫升乙醇比水四比一的混合液，反应2小时，过滤得1.5克2-环己基腙吡嗪, 收率58%
1H NMR (CDCl3) δ：8.63 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.75 (m, 6H)
将2-环己基腙吡嗪（0.2克，1.1毫摩尔）在2毫升导热油中，于250oC微波反应10分钟，反应液冷却后直接上硅胶柱，石油醚比乙酸乙酯约二十比一为洗脱剂，收集组分减压浓缩得0.12克6,7,8,9-四氢-5H-吡嗪并[2, 3, b]吲哚，收率66%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.20 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz , 1H), 2.86 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 4H)。
实施例10: 8,9,10,11-四氢-7H-吲哚并[2, 3 ,c]喹啉的制备
操作步骤：
将亚硝酸钠（0.48克，7.28毫摩尔）溶于1毫升水，于冰浴下缓慢滴加入3-溴-喹啉（1克，6.93毫摩尔）的10毫升6摩尔盐酸中，反应20分钟，加入二氯化锡一水合物（2.8克，12.4毫摩尔）的2毫升浓盐酸溶液，撤掉冰浴，室温反应18小时。反应液过滤得0.92克3-肼喹啉，收率68%。
将3-肼喹啉(0.82克, 5.2毫摩尔）和环己基酮（0.76克，7.7毫摩尔），于10毫升乙醇中，室温反应2小时，反应液过滤得0.67克3-环己基腙喹啉，收率72%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.65 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 2.46 (m, 4H), 1.79 (m, 6H)
将3-环己基腙喹啉（0.38克，1.6毫摩尔）在3毫升导热油中，于250℃微波反应10分钟，反应液冷却,倾入50毫升石油醚中，析出固体，过滤得0.22克8,9,10,11-四氢-7H-吲哚并[2, 3, c]喹啉，收率62%。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：11.75 (br, 1H), 8.87(s, 1H), 8.22(m, 1H), 8.00(m, 1H), 7.52(m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.89 (m, 4H)。
实施例11：化合物1a-k对对（R）-α-甲基组胺诱导dipsogenia的大鼠模型的药理实验
试剂及化合物准备：
1. 雄性，Lister Hooded rats （280-330克， Glaxo）分别关在12个笼子里，允许自由饮食，其中单独有一只于实验前18小时禁止饮水但可以进食。所有试验操作在上午10时至下午14时之间进行。药物采取单次给药静脉或皮下每1毫升每千克体重剂量，或者两次给药大鼠腹部两侧静脉或皮下每0.5毫升每千克体重；给药后，大鼠被关在笼子内，给与食物但不给饮水30分钟。将老鼠分开饲养于单独笼子内，给与20毫升滴管但不给食物。10分钟后，计量大鼠的饮水体积；
2. 配制缓冲液：将20ml 底物(1M)加入1L（1×）缓冲液，保存于4℃.；
3. 配制染料储存液：将100ml缓冲液加入一瓶染料粉末中，充分混匀直至完全溶解，保存于-40℃；
4. 配制250mM储存液：将1ml缓冲液加入一支染料试剂盒所提供的粉末中，充分混匀直至完全溶解，保存于-40℃；
5. 0.1%底物溶液：称取1g 底物，用1L缓冲液完全溶解，保存于-40℃；
6. 制备hMTLR （人体胃动力素）激动剂溶液：将1mg底物溶解于1492ul 缓冲液中，配制成200uM储存液，20ul分装，储存于-40℃；
7. 准备待测化合物溶液：将待测化合物溶解于DMSO中，配制成20mM储存液；
8. HEK-hMTLR（人体胃动力素）细胞培养用培养基储存。
细胞准备：
1. 进行实验的前一天，用胰酶消化培养皿中的HEK-hMTLR（人体胃动力素）细胞，并用培养基将细胞悬浮；
2. 对细胞进行计数，并将细胞密度稀释为5×105个/ml，种细胞于聚赖氨酸包被的384孔板中，每孔25000个细胞；
3. 将384孔板放于细胞培养箱中（37℃，5%体积百分浓度的二氧化碳），培养过夜（8-16小时）。
用FLIPR检测化合物活性：
1. 实验当天配制染料工作液：将200ul 250mM 底物加入20ml染料储存液中，混匀；
2. 从培养箱中取出细胞培养板，在显微镜下检测细胞密度。细胞经过过夜生长，密度应大于90%；
3. 离心去除板中的细胞培养基后，在每孔中加入40ul染料工作液；
4. 将细胞培养板放回37℃培养箱中孵育30分钟，然后放于室温平衡30分钟；
5. 准备化合物检测板；
6. 程序设置及读数：
将化合物板及细胞板放入仪器中的指定位置，设置程序将10ul化合物转移至细胞板40ul染液中。化合物浓度即被稀释5倍，溶液的最终质量百分浓度为0.5%，阳性对照[的浓度为100nM；
7. 数据分析：读数后导出原始数据，按如下的计算公式将待测化合物每个质量百分浓度所得到的信号值转换为百分比值。
100%×（化合物信号值-阴性对照信号值）/（阳性对照信号值-阴性对照信号值）
用相关软件对数据进行分析，并拟合化合物浓度-信号值曲线，得出待测化合物的EC50值以及IA。
合成的化合物氮杂吲哚对HEK-hMTLR（人体胃动力素）细胞EC50值为5681nM，最大激活值为35% ；
实验结论：本实验表明此类化合物对HEK-hMTLR（人体胃动力素）细胞具有一定的激动作用，有可能发展成为新的具有胃动力素的药物。
Claims (7)
1.一种区域选择性的氮杂吲哚，其特征是：结构通式见下式：
式1
其中R1，R2为氢，直链，侧链或环状烷基取代基中的一种，R3为烷基或卤素取代基或为无取代的氢原子，A为碳或氮杂原子中的一种。
2.根据权利要求1所述的区域选择性的氮杂吲哚，其特征是：R1，R2的选择为下述三种方式之一：R1为氢，R2为异丙基；R1为甲基，R2为甲基；或R1和R2为环状的环乙基。
3.根据权利要求1所述的区域选择性的氮杂吲哚，其特征是：A为至少一个氮原子。
4.根据权利要求1所述的区域选择性的氮杂吲哚，其特征是：
所述的区域选择性的氮杂吲哚化合物为下述化合物中的一种：
1-a: 2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚，
1-b: 5-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶，
1-c: 5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[3, 2, b]吡啶，
1-d: 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 2, b]吲哚，
1-e: 2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2, 3, b]吲哚，
1-f: 6-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并[2, 3, b]吡啶，
1-g:3-溴-1-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3, 4, b]吲哚，
1-h: 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4, 3, b]吲哚，
1-i: 6,7,8,9-四氢-5H-吡嗪并[2, 3, b]吲哚，
1-j: 8,9,10,11-四氢-7H-吲哚并[2, 3, c]喹啉。
5.一种制备权利要求1所述的区域选择性的氮杂吲哚的合成方法，其特征是制备步骤如下：以2-溴-5-肼吡啶、2-溴-6-肼吡啶、6-甲基-2-溴-5-肼吡啶或4-肼吡啶中的一种为原料，与醛、酮在乙醇条件下回流制备吡啶的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，即分别得到与原料对应的单一的区域选择性的5-溴-4-氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、5-溴-7-甲基-6-氮杂吲哚和5-氮杂吲哚。
6.一种制备权利要求1所述的区域选择性的氮杂吲哚的合成方法，其特征是制备步骤如下：以3-肼喹啉为原料，制备相应的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，得到单一的区域选择性的6-氮杂苯并吲哚。
7.一种制备权利要求1所述的区域选择性的氮杂吲哚的合成方法，其特征是制备步骤如下：以2-肼吡嗪为原料，制备相应的腙，然后用导热油做为溶剂，微波下250℃下反应，得到4,7-二氮杂吲哚。
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