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CN103626705B - 1‑(3‑苯甲酰氨基苄基)‑1h‑吲唑‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途 - Google Patents

1‑(3‑苯甲酰氨基苄基)‑1h‑吲唑‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途 Download PDF

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CN103626705B
CN103626705B CN201210308339.9A CN201210308339A CN103626705B CN 103626705 B CN103626705 B CN 103626705B CN 201210308339 A CN201210308339 A CN 201210308339A CN 103626705 B CN103626705 B CN 103626705B
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何珮岚
唐炜
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及一类抗病毒抑制剂，具体而言，涉及一类可作为非核苷类抗病毒抑制剂的通式1所示的1‑(3‑苯甲酰氨基苄基)‑1H‑吲唑‑3‑甲酰胺类有机小分子化合物，及其药学上可接受的盐或水合物、其制备方法以及其在制备用于治疗丙型肝炎、乙型肝炎、流感、疱疹、艾滋病等病毒性疾病的药物中的应用，特别是在制备用于治疗丙型肝炎的药物中的应用。本发明所述的化合物具有合成简单，原料易得，毒性低的优点。

Description

1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物及其制 备方法和抗病毒用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类抗病毒抑制剂，具体而言，涉及一类可作为非核苷类抗病毒抑制剂的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类有机小分子化合物，及其药学上可接受的盐或水合物、其制备方法以及其在制备用于治疗丙型肝炎、乙型肝炎、流感、疱疹、艾滋病等病毒性疾病的药物中的应用，特别是在制备用于治疗丙型肝炎的药物中的应用。
背景技术
目前已批准的抗病毒治疗药物较少，主要为核苷类药物：利巴韦林、阿昔洛韦和更昔洛韦等。而对丙肝病毒（HCV）慢性感染的治疗仅局限于采用IFN-α和利巴韦林抗病毒途径。因此，探索与开发高效低毒的抗乙肝病毒（HBV）、HCV药物已成为当前亟待解决的问题。
非核苷类抗病毒药物因为其潜在的特殊作用机制，可能避免耐药性的发生，为抗病毒药物研究开辟了新领域、新思路。因而开发特异性强、毒副作用小的具有临床疗效的新型非核苷类抗病毒药物是新药研究的一个重要研究方向。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式1所示的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一目的在于提供上述1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据本发明的通式1所示的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或水合物，和任选地，药学上可接受的常规辅料。
本发明的再一目的在于提供上述1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗病毒感染，特别是丙型肝炎的药物中的应用。
根据本发明的一个方面，提供了一类具有以下通式1所示结构的化合物及其药学上可接受的盐或水合物：
其中R1，R2相同或不同，各自独立地为H、C1-C10直链或支链的烷基、C1-C10直链或支链的烷氧基、C2-C10直链或支链的链烯基、C3-C10环烷基或C5-C20的芳基；优选为H、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C2-C6直链或支链的链烯基、C3-C8环烷基或C5-C12的芳基；且最优选为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基或苯基；
其中，C5-C20芳香基优选为苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、萘基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噻唑基；
R3、R4、R5、R6、R7相同或不同，并且可以各自独立地为H、卤素、C1-C10直链或支链的烷基、C1-C10直链或支链的烷氧基、C2-C10直链或支链的链烯基、C3-C10环烷基、CF3、-NO2、-CN、羟基、C1-C10烷基羰基或C1-C10烷氧基羰基；进一步优选为H、F、Br、Cl、I、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C2-C6直链或支链的链烯基、C3-C8环烷基、CF3、x-NO2、-CN、羟基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基；进一步优选为H、F、Br、Cl、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、CF3、-NO2、-CN、羟基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
更具体而言，所述由通式1表示的化合物可以为如下化合物中的任意一种：
表1
本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
本发明通式1所示的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物的合成方法包括如下步骤：
反应流程式1
a)以3-甲酸-1H-吲唑为起始物，在二氯亚砜或者草酰氯的作用下反应生成酰氯后再与胺HNR1R2发生酰胺化反应得到通式2所示的化合物；
b)通式2所示的化合物在碱的作用下与1-(溴代甲基)-3-硝基苯发生N-1位取代反应生成通式3所示的化合物；
c)然后将通式3所示的化合物在还原剂的作用下还原为通式4所示的化合物；
d)通式4所示的化合物在酰胺缩合剂作用下与 或者与 发生酰胺化反应生成通式1所示的化合物。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与前面的定义相同。
其中步骤b)中的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钠、乙醇钾、氢化钠或氢化钾等。
其中步骤c)中的还原剂可以为二氯化锡、铁粉或锌粉等。
其中步骤d)中的酰胺缩合剂可以为羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU)、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)或2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐(TNTU)等。
本发明的又一方面提供一种治疗病毒感染的药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的上述1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐和水合物中的一种或多种。
本发明的再一方面提供本发明的上述1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗病毒感染，特别是丙型肝炎的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了一种治疗病毒感染，特别是丙型肝炎的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自根据本发明的上述1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐和水合物中的一种或多种。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制，本发明的范围由权利要求决定。
制备实施例
所用仪器及主要实验材料如下：
BrukerAM-400型和Varian Mercury plus-400型核磁共振仪，Agilent 6110型质谱仪，及200-300目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂)，HSGF254TLC板(烟台市化工研究院)。
制备实施例1：
化合物33：1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
在氩气保护下，将原料3-甲酸-1H-吲唑(5g，30.9mmol)与20ml二氯亚砜的混合溶液加热回流3h，蒸出过量的二氯亚砜得黄色固体，将所得的黄色固体溶于无水20ml四氢呋喃中，缓慢滴加浓氨水5ml，过程中有固体析出，室温搅拌30min后过滤，水洗，干燥得化合物33，为白色固体(3.8g，产率76%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:13.49(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.38(t,J=7.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(t,J=7.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:184(M+Na)。
制备实施例2：
化合物34：1-(3-硝基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
将化合物33(2.5g，15.5mmol)溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，于0℃加入间硝基溴化苄(3.4g，15.5mmol)及K2CO3(4.3mg,30.1mmol)，室温搅拌4小时后加入50ml水，析出白色固体，过滤，依次用水、乙醚洗涤，干燥得化合物34，为白色固体(4.4g,产率：95%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.16(m,3H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(m,2H),7.44(m,2H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),5.89(s,2H).MS(ESI)m/z:319(M+Na)。
制备实施例3：
化合物35：1-(3-氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的制备
将化合物34(4.0g，13.5mmol)溶于20ml四氢呋喃中，室温下加入二水合氯化亚锡15.2g，67.6mmol)室温反应12小时，加入10%氢氧化钠水溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氢氧化钠洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物35，为白色固体(2.8g，产率78%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.40(m,2H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),6.40(m,2H),6.32(s,1H),5.55(s,2H),5.10(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ:164.38,149.41,141.14,137.87,137.84,129.57,127.05,123.01,122.79,122.47,115.07,113.76,112.68,111.01,53.19.MS(ESI)m/z:289(M+Na)。
制备实施例4：
化合物1：1-(3-(苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
方法一：将化合物35(80mg，0.3mmol)与三乙胺(86μl，0.6mmol)溶于2ml二氯甲烷中，慢慢加入苯甲酰氯(86μl，0.33mmol)，室温搅拌30min，减压蒸去溶剂，柱层析分离纯化得到化合物1，为白色固体(102mg，产率92%)。
方法二：将化合物35(80mg，0.3mmol)，苯甲酸(40mg，0.33mmol)，二异丙基乙胺(0.157ml，0.9mmol)溶于2ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入HBTU(151mg，0.39mmol)，室温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得粗产物，柱层析分离纯化得到化合物1，为白色固体(93mg，产率86%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.22(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=7.0Hz,2H),7.70m,3H),7.48(m,5H),7.27(m,2H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),5.73(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:165.66,163.87,140.68,139.45,137.59,137.34,134.78,131.59,128.93,128.35×2,127.63×2,126.75,122.62,122.51,122.44,122.03,119.74,119.05,110.46,52.41.MS(ESI)m/z:393(M+Na).M.P.:206-208℃。
制备实施例5：
化合物2：1-(3-(2-氟苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物2，为白色固体，收率为80%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.39(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.62(m,6H),7.42(m,2H),7.27(m,4H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ:164.32,163.31,159.31(d,J=248.8Hz),141.21,139.66,138.17,138.03,132.95(d,J=8.3Hz),130.30(d,J=2.7Hz),129.56,127.23,125.40(d,J=15.4Hz),124.99(d,J=3.4Hz),123.22,123.01,122.90,122.54,119.56,118.87,116.57(d,J=21.9Hz),110.91,52.83.MS(ESI)m/z:411(M+Na)。
制备实施例6：
化合物3：1-(3-(3-氟苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物3，为白色固体，收率为82%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.28(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.70(m,6H),7.54(m,1H),7.42(m,3H),7.28(m,2H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),5.74(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:164.70(d,J=2.4Hz),164.32,162.37(d,J=244.5Hz),141.21,139.70,138.18,137.87,137.61(d,J=6.7Hz),131.01(d,J=8.0Hz),129.44,127.22,124.35(d,J=2.6Hz),123.37,123.04,122.89,122.55,120.36,119.66,118.94(d,J=21.3Hz),114.96(d,J=22.9Hz),110.92,52.91.MS(ESI)m/z:411(M+Na)。
制备实施例7：
化合物4：1-(3-(4-氟苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物4，为白色固体，收率为77%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.24(s,1H),8.19(d,J=8.1 Hz,1H),7.96(m,2H),7.69(m,4H),7.33(m,6H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),5.73(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ:165.00,164.55(d,J=249.0Hz),164.32,141.21,139.88,138.16,137.83,131.75(d,J=2.9Hz),130.88(d,J=9.1Hz)×2,129.40,127.21,123.19,123.04,122.89,122.55,120.30,119.61,115.75(d,J=21.8Hz)×2,110.93,52.92.MS(ESI)m/z:411(M+Na).M.P.:208-210℃。
制备实施例8：
化合物5：1-(3-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物5，为白色固体，收率为82%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.10(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.67(m,4H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),7.44(m,3H),7.25(m,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.93(dd,J=7.6,0.5Hz,1H),5.72(s,2H),3.83(s,3H). 13C NMR(100MHz,DMSO)δ:165.10,164.30,156.90,141.21,139.87,138.16,137.93,132.42,130.00,129.48,127.19,125.54,123.03,122.87,122.81,122.53,120.92,119.51,118.95,112.47,110.94,56.34,52.88.MS(ESI)m/z:423(M+Na)。
制备实施例9：
化合物6：1-(3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物6，为白色固体，收率为72%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.19(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.70(m,4H),7.35(m,7H),7.12(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,2H),3.80(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:165.81,164.31,159.65,141.21,139.91,138.17,137.80,136.73,129.98,129.38,127.20,123.16,123.04,122.88,122.55,120.34×2,119.70,117.80,113.43,110.94,55.83,52.94.MS(ESI)m/z:423(M+Na)。
制备实施例10：
化合物7：1-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物7，为白色固体，收率为77%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.07(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.70(m,4H),7.42(m,2H),7.26(m,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),5.72(s,2H),3.80(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:165.52,164.39,162.41,141.17,140.10,138.06,137.72,130.08×2,129.36,127.29,127.24,123.01×2,122.93,122.51,120.28,119.61,114.06×2,110.92,55.90,52.97.MS(ESI)m/z:423(M+Na).M.P.:208-210℃。
制备实施例11：
化合物8：1-(3-(2-硝基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2-硝基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物8，为白色固体，收率为70%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.63(s,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.82(dd,J=6.9,8.1Hz,1H),7.68(m,5H),7.35(m,5H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),5.74(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:164.63,164.29,146.85,141.24,139.66,138.21,138.17,134.56,133.07,131.43,129.74,129.65,127.24,124.69,123.24,123.00,122.90,122.55,119.41,118.65,110.91,52.76.MS(ESI)m/z:438(M+Na)。
制备实施例12：
化合物9：1-(3-(3-硝基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3-硝基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物9，为白色固体，收率为65%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.56(s,1H),8.71(t,J=1.8Hz,1H),8.40(ddd,J=8.2,1.8,0.9Hz,1H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.73(m,5H),7.34(m,4H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:164.32,163.93,148.21,141.21,139.49,138.19,137.95,136.68,134.65,130.63,129.51,127.24,126.62,123.63,123.03,122.89×2,122.55,120.50,119.75,110.92,52.88.MS(ESI)m/z:438(M+Na)。
制备实施例13：
化合物10：1-(3-(4-硝基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-硝基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物10，为白色固体，收率为68%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.54(s,1H),8.32(d,J=8.4Hz,2H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,2H),7.72(m,3H),7.61(s,1H),7.42(m,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ:164.47,164.31,149.64,141.22,141.00,139.53,138.20,137.98,129.70×2,129.52,127.23,123.96×2,123.63,123.04,122.90,122.56,120.36,119.61,110.92,52.86.MS(ESI)m/z:438(M+Na).M.P.:209-210℃。
制备实施例14：
化合物11：1-(3-(2-甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物11，为白色固体，收率为86%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.27(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.68(m,4H),7.33(m,8H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),5.72(s,2H),2.32(s,3H). 13CNMR(100MHz,DMSO)δ:167.90,163.84,140.71,139.60,137.63,137.47,137.08,135.14,130.47,129.61,128.99,127.16,126.72,125.59,122.51,122.41,122.35,122.04,118.91,118.27,110.47,52.35,19.28.MS(ESI)m/z:407(M+Na)。
制备实施例15：
化合物12：1-(3-(3-甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物12，为白色固体，收率为85%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.18(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.69(m,6H),7.34(m,6H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),5.73(s,2H),2.36(s,3H). 13CNMR(100MHz,DMSO)δ:165.73,163.85,140.71,139.53,137.65×2,137.34,134.83,132.15,128.90,128.25,128.12,126.73,124.82,122.54×2,122.41,122.06,119.70,119.00,110.48,52.43,20.95.MS(ESI)m/z:407(M+Na)。
制备实施例16：
化合物13：1-(3-(4-甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物13，为白色固体，收率为83%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.14(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.70(m,4H),7.42(m,2H),7.26(m,4H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),5.72(s,2H),2.35(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ:165.43,163.86,141.61,140.70,139.56,137.63,137.31,131.91,128.87×3,127.69×2,126.73,122.53,122.49,122.41,122.06,119.73,119.05,110.47,52.45,21.01.MS(ESI)m/z:407(M+Na).M.P.:207-208℃。
制备实施例17：
化合物14：1-(3-(3，4-二氟苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3,4-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物14，为白色固体，收率为87%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ：10.28(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.96(m,1H),7.79(m,1H),7.63(m,5H),7.42(m,2H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),5.73(s,2H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:163.86,163.31,150.31(dd,J=494.7,13.0Hz),150.29(dd,J=12.8,2.5Hz),140.71,139.13,137.68,137.44,132.12(t,J=40.2Hz),128.99,126.75,125.29(dd,J=7.3,3.3Hz),122.95,122.54,122.43,122.08,119.86,119.10,117.39(dd,J=40.7,18.0Hz)×2,110.45,52.39.MS(ESI)m/z:429(M+Na)。
制备实施例18：
化合物15：1-(3-(2,4-二氟苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2,4-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物15，为白色固体，收率为84%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ：10.39(s,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),7.68(m,4H),7.54(s,1H),7.30(m,6H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),5.74(s,2H).13CNMR(100MHz,dmso)δ:163.84,163.37(dd,J=248.8,12.2Hz),161.96,159.47(dd,J=250.4,12.8Hz),140.71,139.10,137.69,137.62,131.62(dd,J=10.3,4.2Hz),131.55,129.11,126.75,122.80,122.53,122.42,122.07,121.59(dd,J=15.2,3.4Hz),119.06,118.30,111.80(dd,J=21.6,3.3Hz),110.44,104.60(t,J=26.2Hz),52.30.MS(ESI)m/z:429(M+Na)。
制备实施例19：
化合物16：1-(3-(2,4,6-三氟苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2,4,6-三氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物16，为白色固体，收率为88%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.76(s,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.68(m,3H),7.35(m,7H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,2H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:163.83,161.41(t,J=15.8Hz),160.50(dd,J=15.8,10.8Hz),158.02(dd,J=15.8,10.8Hz),157.38,140.74,138.66,137.89,137.74,129.34,126.79,123.12,122.51,122.45,122.08,118.70,117.91,112.34(td,J=23.0,5.0Hz),110.42,101.21(t,J=28.2Hz)×2,52.17.MS(ESI)m/z:447(M+Na)。
制备实施例20：
化合物17：1-(3-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-三氟甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物17，为白色固体，收率为82%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.45(s,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.70(m,4H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,2H).13CNMR(101MHz,dmso)δ:164.48,163.86,140.72,139.17,138.64,137.69,137.49,131.36(q,J=31.9Hz),129.01,128.61×2,126.74,126.62(q,J=269.9Hz),125.33(d,J=3.6Hz)×2,125.26,122.97,122.55,122.42,122.08,119.80,119.04,110.45,52.37.MS(ESI)m/z:461(M+Na)。
制备实施例21：
化合物18：1-(3-(3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3-氟4-三氟甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物18，为白色固体，收率为79%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.47(s,1H), 8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.93(m,3H),7.68(m,4H),7.42(m,2H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,2H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:163.88,163.10,158.63(d,J=255.5Hz),141.37(d,J=7.4Hz),140.73,138.91,137.71,137.56,129.09,127.69(d,J=4.5Hz),126.79,124.35(d,J=3.3Hz),,123.25,122.56,122.47,122.37(q,J=272.2Hz),122.10,119.89,119.09,118.74(m),116.41(d,J=22.1Hz),110.47,52.36.MS(ESI)m/z:479(M+Na)。
制备实施例22：
化合物19：1-(3-(2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2-氟4-三氟甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物19，为白色固体，收率为81%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.59(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.70(dd,J=14.9,8.7Hz,4H),7.52(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),5.75(s,2H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:163.87,161.65,158.56(d,J=251.1Hz),140.74,138.89,137.76,137.73,132.28(m),131.14(d,J=3.0Hz),129.23,128.90(d,J=16.0Hz),126.79,123.08,123.05(q,J=271.2Hz),122.55,122.46,122.10,121.53(t,J=3.5Hz),119.04,118.24,113.86(m),110.45,52.27.MS(ESI)m/z:479(M+Na)。
制备实施例23：
化合物20：1-(3-(2,4-二甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2,3-二甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物20，为白色固体，收率为82%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ：10.26(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.68(m,4H),7.42(m,2H),7.20(m,5H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),5.72(s,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:168.53,163.85,140.72,139.61,137.93,137.63,137.49,137.14,133.18,130.61,129.00,126.73,125.33,124.59,122.51,122.41,122.31,122.04,118.83,118.20,110.47,52.34,19.81,16.05.MS(ESI)m/z:421(M+Na)。
制备实施例24：
化合物21：1-(3-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3,4-二甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物21，为白色固体，收率为89%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.10(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.68(m,6H),7.42(m,2H),7.27(m,3H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),5.72(s,2H),2.26(s,6H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:165.58,163.87,140.71,140.34,139.63, 137.64,137.30,136.28,132.27,129.35,128.88,128.64,126.73,125.19,122.55,122.42×2,122.07,119.71,119.02,110.48,52.47,19.41×2.MS(ESI)m/z:421(M+Na)。
制备实施例25：
化合物22：1-(3-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用2-甲氧基4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物22，为白色固体，收率为85%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.00(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.72(m,3H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.42(m,2H),7.25(td,J=7.5,2.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),5.72(s,2H),3.85(s,3H),2.33(s,3H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:164.33,163.85,156.52,142.56,140.69,139.34,137.63,137.46,129.85,129.01,126.72,122.53,122.41,122.27,122.05,121.55,121.15,119.08,118.52,112.53,110.48,55.84,52.38,21.30.MS(ESI)m/z:437(M+Na)。
制备实施例26：
化合物23：1-(3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3-甲氧基4-硝基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物23，为白色固体，收率为86%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.44(s,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.66(m,5H),7.42(m,2H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),5.75(s,2H),3.98(s,3H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:163.95,163.87,151.55,140.87,140.71,139.95,138.99,137.69,137.52,129.06,126.77,124.89,123.22,122.55,122.45,122.09,120.03,119.72,119.21,113.54,110.45,56.92,52.38.MS(ESI)m/z:468(M+Na)。
制备实施例27：
化合物24：1-(3-(3,4,5-三甲基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物24，为白色固体，收率为85%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.11(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.67(m,4H),7.42(m,2H),7.28(m,2H),7.21(s,2H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,2H),3.83(s,6H),3.70(s,3H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:164.99,163.85,152.57×2,140.69,140.27,139.35,137.65,137.34,129.91,128.92,126.74,122.77,122.54,122.43,122.06,120.12,119.36,110.47,105.28×2,60.12,56.09×2,52.44.MS(ESI)m/z:483(M+Na)。
制备实施例28：
化合物25：1-(3-(4-乙酰基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-乙酰基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物25，收率为89%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.39(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.03(m,4H),7.70(m,4H),7.42(m,2H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=7.5Hz,1H),5.74(s,2H),2.61(s,3H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:197.68,164.84,163.85,140.70,139.25,138.81,138.60,137.67,137.43,128.98,128.12×2,128.02×2,126.73,122.89,122.54,122.41,122.07,119.81,119.07,110.44,52.39,26.98.MS(ESI)m/z:435(M+Na)。
制备实施例29：
化合物26：1-(3-(4-甲酸甲酯苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用4-甲氧基羰基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物26，为白色固体，收率为91%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.41(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),8.02(m,3H),7.69(m,4H),7.42(m,2H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),5.74(s,2H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,dmso)δ:165.66,164.78,163.84,140.71,139.22,138.91,137.67,137.45,132.01,129.13×2,128.98,128.08×2,126.74,122.89,122.53,122.42,122.07,119.79,119.04,110.45,52.43,52.37.MS(ESI)m/z:451(M+Na)。
制备实施例30：
化合物27：1-(3-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
除了使用3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物27，为白色固体，收率为82%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.06(s,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.70(m,4H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.43(m,3H),7.27(m,2H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=7.8Hz,1H),5.73(s,2H),3.80(s,6H)。13C NMR(100MHz,dmso)δ:165.00,163.87,151.64,148.26,140.70,139.61,137.64,137.28,128.88,126.83,126.74,122.55,122.48,122.43,122.07,121.06,119.92,119.21,111.03,110.83,110.48,55.66,55.61,52.48.MS(ESI)m/z:457(M+Na)。
制备实施例31：
化合物36：1H-吲唑-3-甲酰苯胺
除了使用苯胺代替氨水之外，以与制备实施例1相同的方式制备化合物36，为白色固体，收率为70%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：10.47(s,1H),8.91(s,1H),8.47(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.43(m,5H),7.15(t,J=7.4Hz,1H).LC-MS m/z(%):260.0(100)[M+Na]+。
制备实施例32：
化合物37：1-(3-硝基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰苯胺的制备
除了使用1H-吲唑-3-甲酰苯胺（化合物36）代替1H-吲唑-3-甲酰胺（化合物33）之外，以与制备实施例2相同的方式制备化合物37，为白色固体，收率为87%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.43(m,7H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),5.73(s,2H).LC-MS m/z(%):395.0(100)[M+Na]+.
制备实施例33：
化合物38：1-(3-氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰苯胺的制备
将化合物34(0.372g，1mmol)溶于5ml四氢呋喃中，室温下加入二水合氯化亚锡1.13g，67.6mmol)室温反应12小时，加入10%氢氧化钠水溶液调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氢氧化钠洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物38，为白色固体(0.256g，产率75%)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.32(m,3H),7.08(t,J=7.2Hz,1H),6.95(t,J=7.8Hz,1H),6.43(d,J=7.8Hz,2H),6.35(s,1H),5.65(s,2H),5.07(s,2H).LC-MS m/z(%):364.8(100)[M+Na]+。
制备实施例34：
化合物28：1-(3-(3-苯甲酰氨基)苄基)-1H-吲唑-3-甲酰苯胺
除了使用1-(3-氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰苯胺(化合物38)代替1-(3-氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物35)之外，以与制备实施例4相同的方式制备化合物28，为白色固体，收率为88%。1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.32(s,1H),10.24(s,1H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),7.88(m,4H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.70(m,2H),7.50(m,4H),7.34(m,4H),7.06(m,2H),5.83(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.23,161.03,141.30,139.95,139.12,138.04,137.70,135.26,132.09,129.46,129.09×2,128.84×2,128.10×2,127.59,124.11,123.35,123.24,123.14,122.37,120.87×2,120.34,119.61,111.17,53.10.MS(ESI)m/z:469(M+Na)。
药理实验实施例：
1.样品对HCV体外感染人肝肿瘤细胞Huh7.5.1的抑制活性作用
以下28个受试化合物由本发明化学合成提供。
试验方法：
将Huh7.5.1细胞接种于96孔板中，37℃，5%CO2培养24h。用J399EM病毒上清(moi≈0.1)感染Huh7.5.1细胞，同时设无感染的细胞对照孔，感染8小时后，以PBS清洗。在J399EM病毒感染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的样品，每个浓度设双复孔，并设无样品对照孔。受试样品从10μM开始,四倍稀释，六种浓度，即10μM、2.5μM、0.625μM、0.0156μM、0.0039μM和0.00098μM，分别加入，继续培养72小时。样品处理72小时后，荧光酶标仪上，激发波长为488nm，发射波长为516nm，读取相对荧光强度(RFU)，按公式计算HCV病毒抑制率。掺入MTT，4小时后加入MTT溶解液，6小时后在酶标仪上570nm处测得OD值。
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50以及半数细胞毒性浓度CC50。
表2：化合物体外HCV病毒-J399EM病毒抑制活性及细胞毒性
化合物 CC50(μM) IC50(μM)
化合物-1 >10 0.125
化合物-2 >10 0.115
化合物-3 >10 0.238
化合物-4 >10 0.013
化合物-5 >10 0.603
化合物-6 >10 0.346
化合物-7 >10 0.035
化合物-8 >10 0.739
化合物-9 >10 0.213
化合物-10 >10 0.007
化合物-11 >10 0.035
化合物-12 >10 0.230
化合物-13 >10 0.115
化合物-14 >10 0.038
化合物-15 >10 0.012
化合物-16 >10 0.031
化合物-17 6.35 0.044
化合物-18 7.18 0.05
化合物-19 >10 0.053
化合物-20 >10 0.07
化合物-21 >10 0.2
化合物-22 >10 0.53
化合物-23 >10 0.05
化合物-24 >10 1.28
化合物-25 >10 0.11
化合物-26 >10 0.04
化合物-27 >10 1.44
化合物-28 >10 0.382
注：IC50为待测化合物对J399EM病毒抑制达半数50%时的浓度；
CC50为待测化合物对Huh7.5.1细胞致半数细胞毒性所需浓度。
2.样品对DV2体外感染人肝肿瘤细胞Huh7的抑制活性作用
同样在DV2感染Huh7细胞后，用实时PCR法检测化合物4,化合物7,化合物10，化合物11四个送检样品对培养上清中DV病毒RNA水平影响作用，活性见表3。
试验方法：
Huh7细胞接种于96孔板中，24小时后，加入DV2病毒感染两小时(MOI=0.05)，随后洗去病毒液，换入新鲜培养基后分别加入不同浓度的化合物，同时设不加化合物的感染对照和正常细胞无感染对照。继续培养4天后，吸取细胞培养液上清经1000g，5分钟离心除去细胞沉淀后，从上清中使用试剂盒提取病毒RNA，以qRT-PCR方法测定上清中的病毒基因组拷贝数。
表3：化合物体外DV病毒抑制活性及细胞毒性
注：IC50为待测化合物对DV病毒抑制达半数50%时的浓度；
CC50为待测化合物对Huh7细胞致半数细胞毒性所需浓度；
NT为未测定。
3.样品对HBV体外感染的抑制活性作用
试验方法：
药物对HBV-DNA的复制抑制作用培养上清的收集：HepG2.2.15细胞以含10％FBS的MEM培养液培养，5×103细胞/孔接种于96孔板中，次日加入不同浓度的药物，同时设不加药物的对照孔，第4天更换培养液及药物，于第8天收集培养上清待测。实时荧光定量PCR法检测培养上清中HBV-DNA的含量：取HepG2.2.15细胞培养上清，提取HBV-DNA，用于PCR扩增，同时设置HBV-DNA标准样品4个，做标准曲线。
试验用PCR引物序列为：
P1:5’-ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT-3’
P2:5’-ACAGTGGGGAAAGCCCTACGAA-3’
试验用PCR探针序列为：
5’-TGGCTAGTTTACTAGTGCCATTTTG-3’
根据检测所得的培养上清中相应的HBV-DNA拷贝数，计算出样品药物对HB V-DNA复制的抑制率，然后再进行样品药物半数抑制率计算，获得其IC50。
HBV-DNA抑制率％＝【1-DNA拷贝药物处理细胞/DNA拷贝药物未处理细胞】×100%
活性结果见表4、表5。
表4：化合物体外HBV病毒抑制活性及细胞毒性
化合物(浓度100nM) 抑制率% 细胞存活率%
化合物-2 79.3 93.2
化合物-3 66.8 108.7
化合物-4 96.7 18.5
化合物-5 40.9 110.7
化合物-6 42.3 103.7
化合物-7 79.9 82.3
化合物-9 89.2 13.8
化合物-10 40.7 99.6
化合物-11 93.8 71.7
化合物-16 71.8 112.3
化合物-18 36.0 110.1
化合物-19 59.6 60.5
注：所测的数据化合物浓度为100nM；抑制率为体外HBV病毒抑制活性，细胞存活率为化合物的细胞毒性；NT为未测定。
表5：化合物4、化合物7、化合物10、化合物11体外HBV病毒抑制活性及细胞毒性
注：IC50为待测化合物对HBV病毒抑制达半数50%时的浓度；
CC50为待测化合物对2.2.15细胞致半数细胞毒性所需浓度。
4.化合物4和化合物10的预初药物代谢研究
在大鼠上进行的化合物4动力学研究表明，口服（p.o.）给药后，化合物4的吸收较快，在1.61h达到最大血药浓度。达峰时化合物4血药浓度(Cmax)为57ng/mL。化合物4的药时曲线下面积(AUC0-24h)分别为571ng·h/mL。化合物4的生物利用度(F)分别为7.9%。静脉注射（i.v.）给药后，化合物4的半衰期(t1/2)分别为0.8h，清除率(CL)分别为1.31L/(h·kg)，稳态分布容积(Vss)分别为为1.31L/kg。
在大鼠上进行的化合物10动力学研究表明，p.o.给药后，化合物10在1.7h达到最大血药浓度。达峰时化合物10血药浓度(Cmax)为75.7ng/mL。化合物10的药时曲线下面积(AUC0-24h)分别为748ng·h/mL。化合物10的生物利用度(F)分别为5.25%。i.v给药后，化合物10的半衰期(t1/2)分别为2.5h，清除率(CL)分别为0.74L/(h·kg)，稳态分布容积(Vss)分别为为1.38L/kg。
根据上述结果，本发明的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类有机小分子化合物或其药学上可接受的盐或水合物能明显抑制HepG2.2.15细胞培养上清中HBV-DNA复制，抑制HCV(J399EM病毒)感染Huh7.5.1细胞，抑制DV2感染Huh7细胞，且化合物合成简单，原料易得，毒性低，可以用于制备治疗HCV、HBV以及DV等病毒感染的药物。

Claims (9)

1.一种通式1所示的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2相同或不同，且各自独立地为H、C1-C10直链或支链的烷基或苯基；
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，且各自独立地为H、卤素、C1-C10直链或支链的烷基、C1-C10直链或支链的烷氧基、CF3、-NO2、C1-C10烷基羰基或C1-C10烷氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物，其中，R1和R2相同或不同，且各自独立地为H、C1-C6直链或支链的烷基或苯基；
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地为H、F、Br、Cl、I、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基、CF3、-NO2、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物，其中，
R1和R2相同或不同，且各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或苯基；
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且各自独立地为H、F、Br、Cl、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、CF3、-NO2、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
4.根据权利要求1所述的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物，其选自如下化合物：
5.一种药物组合物，其包含选自根据权利要求1～4中任一项所述的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐中的一种或多种。
6.制备根据权利要求1所述的1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1H-吲唑-3-甲酰胺类化合物的方法，其包括如下步骤：
a)以3-甲酸-1H-吲唑为起始物，在二氯亚砜或者草酰氯的作用下反应生成酰氯后再与胺HNR1R2发生酰胺化反应得到通式2所示的化合物；
b)通式2所示的化合物在碱的作用下与1-(溴代甲基)-3-硝基苯发生N-1位取代反应生成通式3所示的化合物；
c)然后将通式3所示的化合物在还原剂的作用下还原为通式4所示的化合物；
d)通式4所示的化合物在酰胺缩合剂作用下与或者与 发生酰胺化反应生成通式1所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与权利要求1中的定义相同。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，
步骤b)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、氢化钠和氢化钾；
步骤c)中的还原剂选自二氯化锡、铁粉和锌粉；
步骤d)中的酰胺缩合剂选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(-3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯和2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述病毒为丙型肝炎病毒。
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