[go: up one dir, main page]

CN103619828A - 作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物 - Google Patents

作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103619828A
CN103619828A CN201280028552.2A CN201280028552A CN103619828A CN 103619828 A CN103619828 A CN 103619828A CN 201280028552 A CN201280028552 A CN 201280028552A CN 103619828 A CN103619828 A CN 103619828A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
replacement
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280028552.2A
Other languages
English (en)
Inventor
J·A·塔库奇
李玲
W·B·艾姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of CN103619828A publication Critical patent/CN103619828A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Surgery (AREA)

Abstract

本发明涉及新型苯基双环甲基胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的用途。

Description

作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物
相关申请
本申请要求于2011年4月14日提交的美国临时申请序列号61／475,352的权益，该申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及新型苯基双环甲基胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的用途。本发明具体涉及这些化合物以及它们的药物组合物在治疗与1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节相关的障碍中的用途。
发明背景
1-磷酸鞘氨醇以相对高的浓度储存在缺乏负责其分解代谢的酶的人血小板中，并且其在生理刺激(诸如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原)的激活下释放到血流中。其还可在血小板聚集和血栓形成中起关键作用，并可加重心血管疾病。在另一方面，在高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对动脉粥样化形成可具有有益的影响。例如，最近有研究表明1-磷酸鞘氨醇与诸如鞘氨醇磷酸胆碱和血硫脑苷脂(lysosulfatide)的其他血溶性脂类一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮而负责HDL的有益临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，其为某些类型的癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可对癌症发展具有影响。这些是目前在医药研究人员中产生了极大兴趣的热点，并且1-磷酸鞘氨醇代谢中治疗性干预的潜能正受到积极的研究。
发明概要
目前我们已发现了一组为强效的选择性1-磷酸鞘氨醇调节剂的新型化合物。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的障碍。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
本发明描述式I的化合物，其具有1-磷酸鞘氨醇受体生物活性。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如在治疗患有由S1P调节所减轻的疾病和病症的人中的用途。在一方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、或者几何异构体、对映体、非对映体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000433961230000021
其中：
Figure BDA0000433961230000022
代表单键
Figure BDA0000433961230000023
或双键
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是0或1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；附带条件是
当a是1时，那么
Figure BDA0000433961230000041
代表
Figure BDA0000433961230000043
和
当a是0时，那么R1是O、S、NH或CH2。
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000044
代表单键
Figure BDA0000433961230000045
或双键
Figure BDA0000433961230000046
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000061
代表
Figure BDA0000433961230000062
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000063
代表或双键
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000071
代表
Figure BDA0000433961230000081
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
代表双键
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000091
代表
Figure BDA0000433961230000092
或
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000094
代表双键
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；且
Figure BDA0000433961230000111
代表
Figure BDA0000433961230000112
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000113
代表双键
Figure BDA0000433961230000114
A是取代或未取代的芳基；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
Figure BDA0000433961230000122
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000123
代表双键
Figure BDA0000433961230000124
A是取代或未取代的芳基；
R2是氢、取代或未取代的C1-3烷基；
R3是氢；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、或OR11；
R5是H、卤素；
R6是H、卤素；
R7是H、卤素；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是CHR12；
L2是CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
Figure BDA0000433961230000132
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000133
代表双键
Figure BDA0000433961230000134
A是取代或未取代的C6芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000141
代表“——CH＝CH——”。
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000151
代表双键
Figure BDA0000433961230000152
A是取代或未取代的芳基；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000161
代表“——CH＝CH——”。
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000162
代表双键
Figure BDA0000433961230000163
A是取代或未取代的芳基；
R2是氢、取代或未取代的C1-3烷基；
R3是氢；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、或OR11；
R5是H、卤素；
R6是H、卤素；
R7是H、卤素；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是CHR12；
L2是CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000171
代表“——CH＝CH——”。
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000172
代表双键
A是氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000181
代表
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
代表双键
Figure BDA0000433961230000184
A是氢；
R2是氢、取代或未取代的C1-3烷基；
R3是氢；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、或OR11；
R5是H、卤素；
R6是H、卤素；
R7是H、卤素；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是CHR12；
L2是CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
Figure BDA0000433961230000192
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000193
代表双键
Figure BDA0000433961230000194
A是氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
Figure BDA0000433961230000212
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000213
代表双键
Figure BDA0000433961230000214
A是氢；
R2是氢、取代或未取代的C1-3烷基；
R3是氢；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、或OR11；
R5是H、卤素；
R6是H、卤素；
R7是H、卤素；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是CHR12；
L2是CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000221
代表
Figure BDA0000433961230000222
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000223
代表双键
Figure BDA0000433961230000224
A是取代或未取代的C5-8环烷基；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000233
代表双键
Figure BDA0000433961230000234
A是取代或未取代的C5-8环烷基；
R2是氢、取代或未取代的C1-3烷基；
R3是氢；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、或OR11；
R5是H、卤素；
R6是H、卤素；
R7是H、卤素；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是CHR12；
L2是CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000241
代表
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000243
代表双键
Figure BDA0000433961230000244
A是取代或未取代的C5-8环烷基；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000261
代表
Figure BDA0000433961230000262
在另一实施方案中，本发明提供具有式I的化合物，其中：
Figure BDA0000433961230000263
代表双键
Figure BDA0000433961230000264
A是取代或未取代的C5-8环烷基；
R2是氢、取代或未取代的C1-3烷基；
R3是氢；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、或OR11；
R5是H、卤素；
R6是H、卤素；
R7是H、卤素；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是CHR12；
L2是CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure BDA0000433961230000271
代表
Figure BDA0000433961230000272
如本文所用的术语“烷基”是指具有直链或支链部分或它们的组合并包含1至6个碳原子的饱和的、单价或二价烃部分。烷基的一个亚甲基(-CH2-)基团可被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基或被二价C3-6环烷基代替。烷基基团可被卤素、羟基、环烷基、氨基、非芳族杂环、羧酸、膦酸基团、磺酸基团、磷酸取代。
如本文所用的术语“环烷基”是指衍生自饱和环状烃的3至8个碳原子、优选3至5个碳原子的单价或二价基团。环烷基基团可以为单环或多环的。环烷基可被1至3个C1-3烷基基团或1或2个卤素取代。
如本文所用的术语“环烯基”是指衍生自具有一个双键的饱和环烷基的3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的单价或二价基团。环烯基基团可以为单环或多环的。环烯基基团可被1至3个C1-3烷基基团或或1或2个卤素取代。
如本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘原子。
如本文所用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的单价或二价烃自由基。C2-6烯基可以为E或Z构型。烯基基团可被1至2个C1-3烷基取代。
如本文所用的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个三键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的单价或二价烃自由基。
如本文所用的术语“杂环”是指3至10元环，其可以为芳族的或非芳族的、饱和的或非饱和的，包含至少一个选自O或N或S或它们中至少两个的组合的杂原子，这些杂原子中断碳环结构。杂环可以是饱和或非饱和的。杂环可以被C＝O中断；S杂原子可以被氧化。杂环可以为单环的或多环的。杂环部分可被羟基、1至2个C1-3烷基或1至2个卤素取代。通常，在本发明的情况下，杂环基团是5至6元环。通常，在本发明的情况下，杂环基团是吡啶、呋喃、氮杂环丁烷、噻唑、噻吩、噁唑、吡唑。
如本文所用的术语“芳基”是指去除一个氢的衍生自由6至10个碳原子组成的芳香烃的有机部分，芳基可以被1至3个卤素原子或被1至2个C1-3烷基基团取代。通常芳基是苯基。芳基上优选的取代位置是间位和对位。
如本文所用的术语“羟基”代表式“-OH”的基团。
如本文所用的术语“羰基”代表式“-C(O)”的基团。
如本文所用的术语“羧基”代表式“-C(O)O-”的基团。
如本文所用的术语“磺酰基”代表式“-SO2”的基团。
如本文所用的术语“硫酸酯”代表式“-O-S(O)2-O-”的基团。
如本文所用的术语“羧酸”代表式“-C(O)OH”的基团。
如本文所用的术语“亚砜”代表式“-S＝O”的基团。
如本文所用的术语“膦酸”代表式“-P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磷酸”代表式“-(O)P(O)(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“硼酸”代表“-B(OH)2”的基团。
如本文所用的术语“磺酸”代表式“-S(O)2OH”的基团。
如本文所用的式“H”代表氢原子。
如本文所用的式“O”代表氧原子。
如本文所用的式“N”代表氮原子。
如本文所用的式“S”代表硫原子。
本发明的一些化合物为：
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[4-(4-己基苯基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
磷酸二氢2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙酯；
3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙酸；
{3-[({5-[4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
(3-{[(5-{4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丁基]膦酸；
{3-[({5-[3-氟-4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[3-({[5-(2-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[5-(3-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
{3-[({5-[4-(3-乙基庚基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[3-({[5-(4-辛基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[5-(3-氟-4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
{3-[({5-[4-(2-环己基乙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(4-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
{3-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
{3-[({5-[4-(2-环己基乙基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙醇；
磷酸二氢2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙酯。
式I的一些化合物及其中间体中的一些在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可以R或S构型存在，所述R和S符号根据Pure Appli.Chem.(1976)，45，11-13中所述的规则使用。
术语“药学上可接受的盐”是指保持上文确定的化合物的所需生物活性并表现出最小的或不表现出非期望毒理效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I化合物能够形成的具有治疗活性的无毒碱式或酸式盐形式。
作为碱以其游离形式存在的式I化合物的酸加成盐形式可通过用合适的酸处理游离碱而获得，诸如无机酸，诸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Züirich，2002，329-345)。
作为其酸形式存在的式I化合物的碱加成盐形式可通过用合适的碱处理游离酸而获得，诸如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱，诸如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星青霉素、吗啉等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.HeinrichStahal&Camille G.Wermuth(编辑)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Züirich，2002，329-345)。
式I化合物及其盐可以为溶剂化物的形式，溶剂化物包括在本发明的范围内。此类溶剂化物包括例如水合物、醇化物等。
至于本发明提及一种化合物或多种化合物，旨在涵盖该化合物的每一种可能的同分异构形式及其混合物，除非具体提及了特定的同分异构形式。
根据本发明的化合物可以不同的多晶型形式存在。虽然未在上式中明确指明，但是此类形式旨在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物适用于治疗或预防其中可能存在涉及1-磷酸鞘氨醇受体的组分的病症。
在另一个实施方案中，提供在药学上可接受的载体中包含本发明的至少一种化合物的药物组合物。
在又一个实施方案中，提供用于治疗与1-磷酸鞘氨醇受体的调节相关的障碍的方法。此类方法可例如通过向对其有需要的受试者施用包含治疗有效量的本发明的至少一种化合物的药物组合物而执行。
这些化合物可用于治疗哺乳动物，包括人，范围为通过S1P调节而缓解的病症和疾病：不限于治疗糖尿病性视网膜病变、其它视网膜变性病症、干眼、血管生成和伤口。
S1P调节剂的治疗效用为眼病：例如但不限于湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、血管生成抑制、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病；或系统性血管屏障相关疾病例如但不限于：包括急性肺损伤的各种炎性疾病、其预防、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤；或自身免疫疾病和免疫抑制例如但不限于：类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血／灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏和其他炎性疾病例如但不限于：荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和慢性阻塞性肺病的其他气道炎症；或心脏功能例如但不限于：缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或伤口愈合例如但不限于：皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射所致的损伤；或骨形成例如但不限于：治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折；或抗伤害性活动例如但不限于：内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或在阿尔茨海默病、年龄相关神经元损伤中的中枢神经系统神经元活动；或器官移植诸如肾、角膜、心脏或脂肪组织移植。
在再一个实施方案中，提供用于治疗与1-磷酸鞘氨醇受体的调节相关的障碍的方法。此类方法可例如通过向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的至少一种化合物、或其任何组合、或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、其单个异构体、对映体和非对应异构体而执行。
本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下方面的药剂中的用途：眼病、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病；或系统性血管屏障相关疾病：包括急性肺损伤的各种炎性疾病、其预防、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤；或自身免疫疾病和免疫抑制：类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血／灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏和其他炎性疾病：荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和慢性阻塞性肺病的其他气道炎症；或心脏功能、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或伤口愈合：皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射所致的损伤；骨形成：治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折；抗伤害性活动：内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或阿尔茨海默病、年龄相关神经元损伤中的中枢神经系统神经元活动；或在阿尔茨海默病、年龄相关神经元损伤中的中枢神经系统神经元活动；或器官移植诸如肾、角膜、心脏或脂肪组织移植。
在任何给定情况下将施用的化合物的实际量将由医生考虑到相关情况而确定，诸如病症的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病症的原因和施用途径。
将以任何可接受的剂型向患者经口施用化合物，诸如片剂、液体剂、胶囊剂、散剂等，或者其他途径可能是所需的或必要的，尤其是在患者出现恶心时。此类其他途径可包括但不限于透皮、肠胃外、皮下、鼻内、通过植入支架、鞘内、玻璃体内、眼睛局部、眼睛后部、肌内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可对制剂进行设计以经历一段给定的时间延迟活性化合物的释放，或仔细控制疗程中给定时间释放的药物量。
在本发明的另一个实施方案中，提供在其药学上可接受的载体中包含本发明的至少一种化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容并且对其受体无害。
本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳液、混悬液、贴片、胶束、脂质体等剂型使用，其中所得组合物包含作为活性成分与适用于肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂配混的本发明的一种或多种化合物。本发明的化合物可例如与常用的无毒、药学上可接受的片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和任何其他适用剂型的载体结合。可用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、脲、中长链三甘油酯、葡聚糖和适用于制造固体、半固体或液体形式的制剂的其他载体。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和芳香剂。本发明的化合物以足以对病程或病况产生所需效果的量包含在药物组合物中。
包含本发明的化合物的药物组合物可以为适于经口使用的剂型，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。适于经口使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含选自以下的一种或多种物质：甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；矫味剂，诸如薄荷油、冬青油或桂樱油；着色剂和防腐剂，以便提供药学上美观和可口的制剂。包含与无毒药学上可接受的赋形剂配混的本发明化合物的片剂也通过已知的方法制造。所用的赋形剂可以例如为：(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以无包衣或者它们可通已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此经历较长的时间提供持续作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。
在一些情况下，经口使用的制剂可以为硬明胶胶囊剂形式，其中将本发明的化合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以为软明胶胶囊剂形式，其中将本发明的化合物与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以为无菌注射用混悬剂。该混悬剂可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂也可以为无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。通常将无菌、固定油用作溶剂或助悬介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪载剂(如油酸乙酯)等等。可根据需要掺入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的化合物可以用于经直肠给药的栓剂施用。这些组合物可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备，诸如可可油、合成的聚乙二醇甘油酯，这些赋形剂在常温下为固体，但在直肠腔内则液化和／或溶解以释放药物。
由于个体受试者在症状严重性方面可表现出较大的变化并且每种药物具有其独特的治疗特性，因此每名受试者所采用的精确施用模式和剂量将由从业者决定。
本文所述的化合物和药物组合物可在哺乳动物(包括人)中用作药剂以用于对1-磷酸鞘氨醇受体的激动剂或功能性拮抗剂治疗有反应的疾病治疗和／或病症缓解。因此，在本发明另外的实施方案中，提供用于治疗与1-磷酸鞘氨醇受体的调节相关的障碍的方法。此类方法可例如通过向对其有需要的受试者施用包含治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物而执行。如本文所用，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的将引起对其有需要的受试者出现生物学或医学反应的药物组合物的量。在一些实施方案中，对其有需要的受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物为人。
本发明还涉及用于制备式I化合物的方法。可采用与合成有机化学领域技术人员所理解的常规方法相似地制备根据本发明的式I化合物。下文所示的合成方案示出了可以如何制备根据本发明的化合物。
Figure BDA0000433961230000371
向适当取代的溴苯酮在乙醇中的溶液加入氢氧化钠，然后加入醛溶液。将反应混合物在室温搅拌，然后进行用水和乙酸乙酯的萃取。在存在三氟乙酸和三乙基硅烷的情况下还原所形成的烯-酮以得到相应的饱和芳基溴化物。该芳基溴化物在用叔丁基锂和硼酸三甲酯处理后将与所需的溴喹诺酮醛或溴萘基甲酯反应。式I化合物由喹诺酮醛或萘基甲酯和磷酸衍生物之间的反应获得。
本领域技术人员能够常规地修改和／或变更以下流程以合成通过式I涵盖的本发明的任何化合物。
附图简述
图1显示在小鼠的淋巴细胞减少症测定中，通过测量给药后的体内血液淋巴细胞耗竭，化合物9、10、11和14在24小时后降低淋巴细胞计数。
图2显示在小鼠的淋巴细胞减少症测定中，通过测量给药后的体内血液淋巴细胞耗竭，化合物15、17、18和20在24小时后降低淋巴细胞计数。
发明详述
应当理解，前文一般性描述和下文详细描述均仅仅为示例性和阐释性的，而不限制受权利要求书保护的本发明。如本文所用，除非另外具体指明，否则单数的使用包括复数。
对本领域技术人员将显而易见的是，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，使得化合物可以对映体以及以非对映体形式存在。除非另外具体指明，否则本发明的范围包括所有对映体、非对映体和外消旋混合物。本发明的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且本文所述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
本发明包括所有药学上可接受的富含同位素的化合物。本发明的任何化合物可包含丰度高于或不同于天然比率的一个或多个同位素原子，诸如氘2H(或D)替代氕1H(或H)，或使用富含13C的材料替代12C，等等。相似的取代可用于N、O和S。使用同位素可有助于本发明的分析以及治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(率)而延长体内半衰期。这些化合物可根据通过使用富含同位素的试剂所述的制备方法而制备。
以下实施例仅为了进行示意性的说明，而非意在也不应视为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，可在不超出本发明的精神或范围的情况下对以下实施例作出变化和修改。
对本领域技术人员显而易见的是，各个同分异构形式可通过以常规方式分离其混合物而获得。例如，就非对映体而言，可以采用色谱分离。
化合物名称通过ACD版本8生成；以及用于实施例中的一些中间体和试剂的名称通过诸如Chem Bio Draw Ultra版本12.0或MDLISIS Draw2.5SPl的Auto Nom2000的软件生成。
一般来讲，根据以下方法来进行化合物的表征：
使用在300和／或600MHz Varian上记录并在室温下采集的NMR光谱。化学位移参照内部TMS或溶剂信号以ppm给出。
所有未描述其合成的试剂、溶剂、催化剂均购自化学品供应商，诸如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、AK Scientific、AMFineCom、Carbocore、Chem-Impex、MIC-scientific，Ltd；然而一些已知的中间体则根据已公布的程序制备。
除非另外指明，否则通常将本发明的化合物在具有硅胶柱的Teledyne-ISCO CombiFlash上通过柱色谱法(自动柱色谱仪)纯化。
以下缩写将用在实施例中：
DMF      N，M二甲基甲酰胺
CDCl3    氘化氯仿
CD3OD    氘化甲醇
MPLC     中压液相色谱法
THF      四氢呋喃
MeOH     甲醇
AcOH     乙酸
RT       室温
NaOH     氢氧化钠
MgSO4    硫酸镁
TFA      三氟乙酸
DIBAL    二异丁基氢化铝
NMO      N-甲基吗啉-N-氧化物
LiCl     氯化锂
HCl      盐酸
本领域技术人员能够常规地修改和／或变更以下流程以合成通过式I涵盖的本发明的任何化合物。
一些本发明化合物一般可由商业可得的文献起始材料一步制备。
实施例1
中间体1
(2E)-1-(4-溴-2-氟苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000433961230000401
向4-溴-2-氟氟苯乙酮(CAS625446-22-2)(2.5g，11.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加至NaOH溶液(576mg于4.4mL水中)，然后在搅拌下加入苯甲醛(1.22g)在乙醇(7mL)中的溶液。在RT搅拌16h后，将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。通过MPLC(5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到737mg中间体1，为无色固体。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.75(dd，J＝1.76，15.85Hz，1H)，7.72(t，J＝8.07Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.41-7.43(m，4H)，7.34-7.38(m，2H)。
中间体2-4由相应的溴-苯乙酮和醛以与实施例1中对于中间体1所述的程序类似的方式制备。结果列表示出在下表1中。
表1
Figure BDA0000433961230000421
实施例2
中间体5
1-(4-溴苯基)-2-环己基乙醇
在-25℃向4-溴苯甲醛(2.34g，12.64mmol)在乙醚(20mL)中的溶液加入环己基甲基溴化镁(25.3mL，12.64mmol)。在0℃搅拌1h后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭且用醚萃取。将合并的醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。通过MPLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到(1.75g，49％)中间体5，为无色油状物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，4.76(dd，J＝8.7，5.1Hz，1H)，1.77-1.81(m，1H)，1.63-1.74(m，6H)，1.46-1.51(m，1H)，1.35-1.43(m，1H)，1.14-1.26(m，2H)，0.95(五重dd峰，J＝12.4，12.0，2.9Hz，2H)。
中间体6-10由相应的醛和溴化镁以与实施例2中对于中间体5所述的程序类似的方式制备。结果列表示出在下表2中。
表2
实施例3
中间体11
1-[3-(4-溴苯基)丙基]-2-甲基苯
Figure BDA0000433961230000451
在0℃向(2E)-1-(4-溴苯基)-3-(2-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(CAS264229-42-7)(3.85g，12.8mmol)在TFA(70mL)中的溶液逐滴加入三乙基硅烷(10.2mL，63.9mmol)。在RT搅拌16h后，将反应混合物在减压下浓缩。通过MPLC(己烷)纯化，得到2.7g中间体11，为无色油状物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.34-7.36(m，2H)，7.06-7.11(m，4H)，7.00-7.02(m，2H)，2.59(q，J＝8.80Hz，4H)，2.23(s，3H)，1.81-1.87(m，2H)。
中间体12-22由相应的烯-酮、TFA和三乙基硅烷以与实施例3中对于中间体11所述的程序类似的方式制备。结果列表示出在下表3中。
表3
Figure BDA0000433961230000452
Figure BDA0000433961230000461
Figure BDA0000433961230000471
Figure BDA0000433961230000481
实施例4
中间体23
5-[3-氟-4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-甲醛
在-78℃向中间体12(500mg，1.7mmol)在THF(15mL)中的溶液缓慢逐滴加入叔丁基锂(1.7M于戊烷中，2.0mL)。在-78℃搅拌1h后，加入硼酸三甲酯(0.39mL，3.46mmol)。将反应混合物在RT升温2h。在RT搅拌15分钟后，将反应混合物用氯化铵饱和溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用HCl(10％溶液)、盐水洗涤，且干燥(MgSO4)，过滤，且在减压下浓缩，得到415mg硼酸，为无色固体。
在搅拌下向所得的硼酸(4.07mg，1.5mmol)和5-溴喹啉-8-甲醛(CAS885267-41-4)(292mg，1.4mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入碳酸钾(436mg，3.15mmol)和LiCl(67mg)。用氩气鼓泡10分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0)(36mg)且在95℃加热16h。将反应混合物在RT冷却后，其用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，且干燥(MgSO4)，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过MPLC(15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到320mg中间体23，为无色固体。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ11.49(s，1H)，9.06(dd，J＝1.61，3.96Hz，1H)，8.36(d，J＝7.63Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.76，8.51Hz，1H)，7.62(d，J＝7.34Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.11，8.51Hz，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.19-7.25(m，3H)，7.17(dd，J＝1.61，7.78Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.47，10.27Hz，1H)，2.80(t，J＝7.63Hz，2H)，2.75(t，J＝7.60Hz，2H)，2.02-2.08(m，2H)。
中间体24-38由相应的溴化物以与实施例4中对于中间体23所述的程序类似的方式制备。结果列表示出在下表4中。
表4
Figure BDA0000433961230000511
Figure BDA0000433961230000521
Figure BDA0000433961230000541
Figure BDA0000433961230000551
Figure BDA0000433961230000571
Figure BDA0000433961230000581
Figure BDA0000433961230000591
Figure BDA0000433961230000601
Figure BDA0000433961230000611
Figure BDA0000433961230000621
实施例5
中间体39
[4-(4-己基苯基)-1-萘基]甲醇
Figure BDA0000433961230000631
在-78℃向中间体35(297mg，1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入DIBAL(1M于二氯甲烷中，2.8mL，2.8mmol)。在RT升温3h后，将反应混合物冷却至-10℃且用乙酸乙酯、甲醇和10％HCl溶液淬灭。将混合物用水稀释且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。通过MPLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到378mg中间体39，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(dd，J＝0.59，8.50Hz，1H)，7.97(dd，J＝0.59，8.50Hz，1H)，7.56(ddd，J＝1.50，6.70，8.21Hz，1H)，7.56(d，J＝8.50Hz，1H)，7.45(ddd，J＝1.47，7.03，8.79Hz，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，5.20(s，2H)，2.70(t，J＝7.60Hz，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.31-1.46(m，6H)，0.92(t，J＝6.70Hz，3H)。
实施例6
中间体40
4-(4-己基苯基)-1-萘甲醛
Figure BDA0000433961230000641
向中间体39(308mg，0.96mmol)、NMO(283mg，2.4mmol)和
Figure BDA0000433961230000643
分子筛(0.4g)在二氯甲烷(10mL)和乙腈(1.2mL)中的溶液加入四丙基过钌酸铵(TPAP，10mg)。在RT搅拌2h后，将反应混合物通过硅胶短柱过滤，用乙酸乙酯洗脱且在减压下浓缩。通过MPLC(2％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到242mg中间体40，为无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，9.36(d，J＝8.50Hz，1H)，8.02(d，J＝7.33Hz，1H)，8.00(d，J＝8.50Hz，1H)，7.70(ddd，J＝1.17，7.03，8.50Hz，1H)，7.57(d，J＝7.33Hz，1H)，7.53(ddd，J＝1.47，7.30，8.20Hz，1H)，7.31-7.42(m，4H)，2.72(t，J＝7.91Hz，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.31-1.46(m，6H)，0.92(t，J＝6.70Hz，3H)。
实施例7
中间体41
1-[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]乙酮
Figure BDA0000433961230000642
在-78℃向中间体36(166mg，0.52mmol)在THF(3mL)中的溶液逐滴加入甲基锂(1.6M于醚中，0.36mL，0.57mmol)。在-78℃搅拌20分钟后，逐滴加入N-叔丁基苯亚胺亚硫酰氯(169mg，0.78mmol)在THF(1.2mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃再搅拌20分钟，然后在RT搅拌20分钟后，将黑色溶液混合物用2M HCl(3mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取。然后将组合的水层用乙酸乙酯充分萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在减压下浓缩。通过MPLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到25mg中间体41，为褐色油状物。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.97(dd，J＝1.76，4.11Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.76，8.51Hz，1H)，7.97(d，J＝7.63Hz，1H)，7.53(d，J＝7.34Hz，1H)，7.32-7.40(m，5H)，2.98(s，3H)，2.71(t，J＝8.20Hz，2H)，1.67-1.73(m，2H)，1.33-1.43(m，6H)，0.91(t，J＝7.00Hz，3H)。
实施例8
化合物1
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丁基]膦酸
Figure BDA0000433961230000651
向中间体41(68mg，0.21mmol)和(3-氨基丙基)膦酸(29mg，0.21mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入四丁基氢氧化铵(1M于MeOH中，0.21mL0.21mmol)。将反应混合物在搅拌下于50℃加热2h，然后加入氰基硼氢化钠(13mg，0.21mmol)。将反应混合物在搅拌下于50℃加热3h。冷却至RT后，将混合物浓缩且通过MPLC(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到26mg化合物1，为黄色固体。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.96(dd，J＝1.76，4.11Hz，1H)，8.36(dd，J＝1.76，8.51Hz，1H)，7.86(d，J＝7.34Hz，1H)，7.57(d，J＝7.34Hz，1H)，7.55(dd，J＝4.10，8.22Hz，1H)，7.37(d，J＝0.88Hz，4H)，5.03(q，J＝6.75Hz，1H)，2.90(s，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.72(t，J＝7.90Hz，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.85(d，J＝7.04Hz，3H)，1.61-1.73(m，4H)，1.34-1.45(m，6H)，0.92(t，J＝7.00Hz，3H)。
化合物2至20由相应的醛或甲酯以与实施例8中对于化合物1所述的程序以及上述的一般程序类似的方式制备。结果列表示出在下表5中。
表5
Figure BDA0000433961230000661
Figure BDA0000433961230000671
Figure BDA0000433961230000711
Figure BDA0000433961230000721
Figure BDA0000433961230000751
Figure BDA0000433961230000771
Figure BDA0000433961230000791
Figure BDA0000433961230000821
Figure BDA0000433961230000841
实施例9
生物学数据
合成了化合物并使用GTPγ35S结合测定法测试了它们的S1P1活性。对这些化合物活化或阻断稳定表达S1P1受体的细胞中人S1P1受体活化的能力进行了评估。
GTPγ35S结合在150μl体积的含有(mM)以下物质的培养基中进行测量：HEPES25，pH7.4、MgCl210、NaCl100、二硫苏糖醇0.5、洋地黄皂苷0.003％、0.2nM GTPγ35S和5μg膜蛋白。除非另外指明，否则所含的测试化合物的浓度范围为0.08至5,000nM。将膜用100μM5’-腺苷酰亚胺基二磷酸孵育30分钟，然后用10μM GDP在冰上孵育10分钟。将药物溶液和膜混合，然后通过添加GTPγ35S引发反应，并在25℃下继续30分钟。将反应混合物经Whatman GF／B滤器真空过滤，用3mL冰冷的缓冲液(HEPES25，pH7.4、MgCl210和NaCl100)洗涤三次。干燥滤器，与闪烁体混合，使用β计数器对35S活性计数。通过减去在不存在激动剂时的值，得到激动剂诱导的GTPγ35S结合。使用非线性回归方法对结合数据进行分析。就拮抗剂测定而言，反应混合物在存在浓度范围为0.08至5000nM的测试拮抗剂的情况下包含10nM S1P1。
表6显示活性效能：来自GTPγ35S的S1P1受体：nM，(EC50)
表6
Figure BDA0000433961230000851
Figure BDA0000433961230000861
实施例10
小鼠中的淋巴球减少症测定
在含有3％(w／v)2-羟丙基β-环糊精(HPBCD)和1％DMSO的溶液中制备测试药物以达到1mg／ml的最终浓度，并以10mg／Kg的剂量皮下注射到称重为20-25g的雌性C57BL6小鼠(CHARLES RIVERS)。血液样品通过在药物施加后5、24、48、72和96小时用Goldenrod动物柳叶刀刺穿下颌下皮肤而获得。将血液收集到含有EDTA三钾盐的微型管(SARSTEDT)中。使用HEMAVET Multispecies HematologySystem，HEMAVET HV950FS(Drew Scientific Inc.)对血液样品中的淋巴细胞计数(Hale，J.等人Bioorg.&Med.Chem.Lett.14(2004)3351)。
在给药化合物9、10、11和14(图1)和化合物15、17、18和20(图2)，采用之前描述的小鼠中的淋巴细胞减少症测定测量体内血液淋巴细胞耗竭。这些S1P激动剂(或调节剂)可用于S1P相关疾病，且由淋巴细胞减少症体内响应示例。一般而言，在含有3％(w／v)2-羟丙基β-环糊精(HPBCD)和1％DMSO的溶液中制备测试化合物以达到1mg／ml的最终浓度，并以10mg／Kg或2mg／Kg的剂量皮下注射到称重为20-25g的雌性C57BL6小鼠(CHARLES RIVERS)。血液样品通过在药物施加后24、48、72和96小时用Goldenrod动物柳叶刀刺穿下颌下皮肤而获得。将血液收集到含有EDTA三钾盐的微型管(SARSTEDT)中。使用HEMAVET Multispecies Hematology System，HEMAVET HV950FS(Drew Scientific Inc.)对血液样品中的淋巴细胞计数。结果示于图1和2中，描绘了24小时后降低的淋巴细胞计数(＜1淋巴细胞数103／μL血液)。

Claims (12)

1.一种具有式I的化合物、其单个对映体、其单个非对映体、其单个异构体、其单个互变异构体或其药学上可接受的盐
其中：
代表单键
Figure FDA0000433961220000013
或双键
Figure FDA0000433961220000014
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure FDA0000433961220000021
代表
Figure FDA0000433961220000031
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA0000433961220000032
代表双键
Figure FDA0000433961220000033
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
Figure FDA0000433961220000042
或
Figure FDA0000433961220000043
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA0000433961220000044
代表双键
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；且
Figure FDA0000433961220000061
代表
Figure FDA0000433961220000062
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA0000433961220000063
代表双键
Figure FDA0000433961220000064
A是取代或未取代的芳基；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure FDA0000433961220000071
代表
Figure FDA0000433961220000072
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA0000433961220000073
代表双键
A是氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
代表
Figure FDA0000433961220000082
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
Figure FDA0000433961220000083
代表双键
A是氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1：
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure FDA0000433961220000101
代表
Figure FDA0000433961220000102
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[4-(4-己基苯基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
磷酸二氢2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙酯；
3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙酸；
{3-[({5-[4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
(3-{[(5-{4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丁基]膦酸；
{3-[({5-[3-氟-4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[3-({[5-(2-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[5-(3-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
{3-[({5-[4-(3-乙基庚基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[3-({[5-(4-辛基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[5-(3-氟-4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
{3-[({5-[4-(2-环己基乙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(4-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
{3-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
{3-[({5-[4-(2-环己基乙基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙醇；和
磷酸二氢2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙酯。
8.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[4-(4-己基苯基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
磷酸二氢2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙酯；
3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙酸；
{3-[({5-[4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
(3-{[(5-{4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
[3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丁基]膦酸；
{3-[({5-[3-氟-4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[3-({[5-(2-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[5-(3-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
{3-[({5-[4-(3-乙基庚基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
[3-({[5-(4-辛基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
[3-({[5-(3-氟-4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸；
{3-[({5-[4-(2-环己基乙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
(3-{[(5-{3-氟-4-[3-(4-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸；
{3-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
{3-[({5-[4-(2-环己基乙基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；
2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙醇；和
磷酸二氢2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙酯。
10.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的障碍的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I的化合物的药物组合物：
Figure FDA0000433961220000131
其中：
Figure FDA0000433961220000132
代表单键
Figure FDA0000433961220000133
或双键
Figure FDA0000433961220000134
A是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的C5-8环烷基、取代或未取代的C5-8环烯基、或氢；
R2是氢、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R3是氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、C(O)R8或羟基；
R4是OPO3H2、羧酸、PO3H2、取代或未取代的C1-6烷基、-S(O)2H、-P(O)MeOH、-P(O)(H)OH或OR11；
R5是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R6是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R7是H、卤素、-OC1-3烷基、取代或未取代的C1-3烷基、CN、C(O)R8、NR9R10或羟基；
R8是H、OR11或取代或未取代的C1-3烷基；
R9是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R10是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R11是H或取代或未取代的C1-3烷基；
L1是O、S、NH或CHR12；
L2是O、S、NH或CHR13；
R12是H或取代或未取代的C1-3烷基；
R13是H或取代或未取代的C1-3烷基；
a是1；
b是0、1、2或3；
c是0、1、2、3或4；
d是1、2、3或4；
Figure FDA0000433961220000151
代表
Figure FDA0000433961220000152
11.根据权利要求10所述的方法，其中将所述药物组合物施用给所述哺乳动物以治疗眼病、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病；或系统性血管屏障相关疾病、包括急性肺损伤的各种炎性疾病、其预防、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤；或自身免疫疾病和免疫抑制、类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏和其他炎性疾病、荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和慢性阻塞性肺病的其他气道炎症；或心脏保护、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或伤口愈合、例如但不限于皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射所致的损伤；或骨形成、治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折；或抗伤害性活动、内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或阿尔茨海默病、年龄相关的神经元损伤中的中枢神经系统神经元活动；或者器官移植，例如肾脏、角膜、心脏或脂肪组织移植。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
CN201280028552.2A 2011-04-14 2012-04-12 作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物 Pending CN103619828A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161475352P 2011-04-14 2011-04-14
US61/475,352 2011-04-14
PCT/US2012/033321 WO2012142288A1 (en) 2011-04-14 2012-04-12 Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103619828A true CN103619828A (zh) 2014-03-05

Family

ID=45998680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280028552.2A Pending CN103619828A (zh) 2011-04-14 2012-04-12 作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (4) US8716267B2 (zh)
EP (2) EP2697212B1 (zh)
JP (1) JP2014511878A (zh)
KR (1) KR20140048874A (zh)
CN (1) CN103619828A (zh)
AU (2) AU2012242827A1 (zh)
BR (1) BR112013026507A2 (zh)
CA (2) CA2833313A1 (zh)
CL (1) CL2013002985A1 (zh)
IL (1) IL228850A0 (zh)
MX (1) MX2013011979A (zh)
RU (1) RU2013150173A (zh)
SG (1) SG194184A1 (zh)
WO (2) WO2012142288A1 (zh)
ZA (1) ZA201307796B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012242827A1 (en) * 2011-04-14 2013-10-31 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
CN112851562A (zh) * 2021-01-22 2021-05-28 烟台显华化工科技有限公司 一种芳香环液晶化合物及其液晶组合物和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062248A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2004096757A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
CN1791592A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物和组合物
WO2006137019A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives
WO2008097819A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2009019167A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
WO2009023854A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
EP2644195A1 (en) 2003-05-19 2013-10-02 Irm Llc Immunosuppressant Compounds and Compositions
KR20110140139A (ko) * 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
PT1826197E (pt) * 2004-12-13 2012-03-06 Ono Pharmaceutical Co Derivado de ácido aminocarboxílico e sua utilização medicinal
WO2007126042A1 (ja) * 2006-04-28 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ２－アミノブタノール化合物及びその医薬用途
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
RU2490266C2 (ru) * 2008-12-05 2013-08-20 Астеллас Фарма Инк. Соединение 2н-хромена и его производное
MX2012006022A (es) * 2009-11-24 2012-08-15 Allergan Inc Compuestos novedosos como moduladores de receptor con utilidad terapeutica.
WO2012071212A2 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Allergan, Inc. Novel phosphonic acids as s1p receptor modulators
AU2012242827A1 (en) * 2011-04-14 2013-10-31 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2012142268A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
CN103781766A (zh) * 2011-04-18 2014-05-07 阿勒根公司 用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062248A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2004096757A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
CN1791592A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物和组合物
WO2006137019A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives
WO2008097819A2 (en) * 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2009019167A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
WO2009023854A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US8653050B2 (en) 2014-02-18
AU2012242827A1 (en) 2013-10-31
RU2013150173A (ru) 2015-05-20
US8946195B2 (en) 2015-02-03
CL2013002985A1 (es) 2014-06-13
JP2014511878A (ja) 2014-05-19
SG194184A1 (en) 2013-11-29
US20120264718A1 (en) 2012-10-18
CA2833313A1 (en) 2012-10-18
US8541582B2 (en) 2013-09-24
BR112013026507A2 (pt) 2016-12-27
MX2013011979A (es) 2014-02-06
ZA201307796B (en) 2014-07-30
WO2012142377A1 (en) 2012-10-18
CA2833255A1 (en) 2012-10-18
IL228850A0 (en) 2013-12-31
US8716267B2 (en) 2014-05-06
EP2696877A1 (en) 2014-02-19
US20130338108A1 (en) 2013-12-19
EP2697212A1 (en) 2014-02-19
AU2012242652A1 (en) 2013-10-31
US20140206652A1 (en) 2014-07-24
KR20140048874A (ko) 2014-04-24
EP2697212B1 (en) 2015-09-09
US20120264716A1 (en) 2012-10-18
WO2012142288A1 (en) 2012-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102712618B (zh) 作为具有治疗效用的受体调节剂的新型化合物
US8507685B2 (en) Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
CN103339095A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸-1受体调节剂的炔烃和烯烃衍生物
CN103338765A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型苯基噁二唑衍生物
CN103370065A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型苄基氮杂环丁烷衍生物
CN103328493A (zh) 作为s1p受体调节剂的新型膦酸类
JP2014500264A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規オキシム誘導体
CN103328492A (zh) 作为受体调节剂具有疗效的新型化合物
CN103619828A (zh) 作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物
CN103339107A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型氮杂环丁烷衍生物
CN103338769A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型烯烃衍生物
US8273776B2 (en) Biphenyl oxadiazole derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors modulators
CN103354742A (zh) 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型肟氮杂环丁烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140305