CN103619330A

CN103619330A - 用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂

Info

Publication number: CN103619330A
Application number: CN201280027620.3A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·T·道尔顿; 香戴尔·多德逊; 米歇尔·S·斯坦纳
Original assignee: University of Tennessee Research Foundation
Current assignee: University of Tennessee Research Foundation
Priority date: 2011-04-08
Filing date: 2012-04-09
Publication date: 2014-03-05
Also published as: AU2012239901A1; WO2012139093A3; WO2012139093A2; US20110237664A1; KR20140022873A; RU2013149821A; EP2694053A2; IL228766A0; CA2832598A1; JP2014518848A; EP2694053A4

Abstract

本发明提供了SARM化合物或包含其的组合物在治疗和预防非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肌肉萎缩；治疗前恶病质或早期恶病质(预防癌症患者的肌肉萎缩)；治疗和预防由于癌症或癌症治疗而造成的身体功能损失；提高身体功能；以及提高NSCLC患者的存活率中的用途。

Description

用于治疗糖尿病的选择性雄激素受体调节剂

技术领域

本发明提供了SARM化合物以及其在治疗和预防非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肌肉萎缩；治疗前恶病质或早期恶病质(预防癌症患者的肌肉萎缩)；治疗和预防由于癌症或癌症治疗而造成的身体功能损失；以及提高身体功能或存活率中的用途。

发明背景

癌症恶病质(一种癌症相关症状)是特征为骨骼肌量损失加速且伴有或不伴有脂肪量损失的复杂代谢病状。当肌肉萎缩导致在12个月或更短时间内体重减轻大于5％时即发生癌症恶病质。肌肉萎缩可造成癌症患者的生活质量(QoL)降低以及存活期缩短。对于某些癌症类型(例如，胃肠癌、胰腺癌、肺癌以及结肠直肠癌)更频繁地观察到癌症相关的体重减轻。

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见类型的肺癌。它的生长和扩散通常比小细胞肺癌更缓慢。存在三种形式的NSCLC。每一形式的非小细胞肺癌具有不同种类的癌细胞：(i)腺癌常常见于肺外部区域中；(ii)鳞状细胞癌通常见于肺部中央，起始于气管(支气管)；(iii)大细胞癌可出现在肺的任何部分中。它们倾向于比其他两种类型生长和扩散得更快。其他不太常见类型的非小细胞肺癌是：多形性癌、类癌瘤、唾液腺癌以及未分类癌。

癌症恶病质是一种多因素病状。除骨骼肌损失加速以及体重减轻以外，患者通常呈现疲劳、厌食、贫血、身体功能下降以及炎性蛋白增加，这可能共同导致身体残疾和QoL降低。临床因素的这种组合在某种程度上造成预后不良以及癌症恶病质患者的死亡率增大。重要的是，肌肉量已减少的癌症患者也具有更差的治疗结果并且不太能够耐受化学疗法。因此，恶病质和相关的肌肉量损失可能在患者的恶性肿瘤的病程早期有不利的临床结果，强调了在早期诊断和治疗这种病状的重要性。尽管显著的体重减轻经常是癌症恶病质患者的表现症状，但它通常出现在该疾病的晚期。骨骼肌量下降出现在该疾病较早期并且因此常常未确诊，但却是萎缩状态的更难治疗的组分。不幸的是，目前的治疗选择是有限的并且主要只提供减轻性支持。通常推荐营养补充，但不能逆转萎缩的潜在分解代谢病因并且不能恢复肌肉量；因此，这种策略在改善肌肉量下降和身体功能恶化中显示极小益处。迄今为止，还没有药剂被批准用于预防或治疗癌症患者的肌肉萎缩。

直接解决骨骼肌量损失加速问题的药剂目前正被评价用于预防和治疗肌肉萎缩。合成代谢的雄激素类固醇已显示增加骨骼肌和瘦体重(lean body mass，LBM)；然而，这些药剂的组织特异性的相对缺乏以及相关的副作用可能限制其使用。选择性雄激素受体调节剂(SARM)是一类经过充分研究的非甾族、组织特异性、雄激素受体激动剂，它们有可能增加肌肉和骨量并改善身体功能而对前列腺、皮肤或头发没有不希望的作用(通常与睾酮或其他非选择性的合成代谢类固醇相关)。

在基础科学和临床水平上都需要新的创新性方法来开发可用于治疗、阻止、抑制癌症患者的肌肉萎缩或降低其发病率、治疗由于癌症或癌症治疗(放射、化学疗法、外科手术)而造成的身体功能损失以及提高其身体功能，从而改善癌症患者的生活质量的化合物。

发明概要

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有非小细胞肺癌的人类受试者的肌肉萎缩、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，该方法包括向所述受试者施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

Y是脂溶性基团、CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、F、I、Br、Cl、Sn(R)₃；

R是烷基、芳基、苯基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤素或OH；

以及

Q是烷基、卤素、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR、乙酰胺基-、三氟乙酰胺基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有非小细胞肺癌的受试者的恶病质、前恶病质或早期恶病质、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，该方法包括向所述受试者施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的受试者的身体功能损失、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作的方法，该方法包括向所述受试者施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在一个实施方案中，本发明提供了提高患有非小细胞肺癌的人类受试者的存活率的方法，该方法包括向所述受试者施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用特征为式III的结构的化合物：

在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用药物组合物，其包含所述化合物和／或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或它们的任何组合；以及药学上可接受的载体。

在另一个实施方案中，本发明的方法提高患有癌症的受试者的身体功能。在另一个实施方案中，本发明的方法提高患有非小细胞肺癌的受试者的身体功能。在另一个实施方案中，本发明的方法提高患有癌症的受试者的生活质量。在另一个实施方案中，本发明的方法提高患有非小细胞肺癌的受试者的生活质量。

附图简要说明

图1：来自用式III的化合物处理的完整大鼠的器官重量，以完整对照组的百分比呈现。*P值＜0.05，相对于完整对照组。

图2：来自用式III的化合物处理的阉割大鼠的器官重量，以完整对照组的百分比呈现。*P值＜0.05，相对于完整对照组。

图3：在阉割大鼠中，相比于氧雄龙(oxandrolone)，关于式III的化合物的器官重量维持剂量-反应曲线。

图4：在阉割大鼠中，关于式III的化合物的器官重量维持剂量-反应曲线。使用

中的S形E_max模型，通过非线性回归分析获得肛提肌(实心三角形)、前列腺(空心圆形)以及精囊(实心正方形)的E_max和ED₅₀值。

图5：来自式III的化合物的延迟给药后的阉割大鼠的器官重量，以完整对照组的百分比呈现。*P值＜0.05，相对于完整对照组。

图6：在阉割大鼠中，在式III的化合物的延迟给药后的器官重量再生剂量-反应曲线。使用

图7：在大鼠中，利用式III的化合物引起的胆固醇降低。

图8：利用0.1mg、0.3mg、1mg以及3mg剂量的化合物III的所有受试者的总瘦体重增加。

图9：利用0.1mg、0.3mg、1mg以及3mg剂量的化合物III的所有受试者的总脂肪量变化。

图10：

格列甲嗪(glipizide)以及式III的化合物的胰岛素抵抗结果(包括胰岛素、葡萄糖和HOMA-IR水平)。

图11：在用式III的化合物处理的卵巢切除(OVX)大鼠中，比目鱼肌力量的改善。

图12：通过股骨远端的pQCT分析测定的小梁骨矿密度12A。大鼠股骨远端的代表性重建12B。股骨远端的BV／TV分析12C。股骨远端的小梁数目12D。

图13：图示了式III的化合物在雄性和雌性狗的血浆中的循环水平。

图14：描述了应答于DHT或SARM的AR的募集。图14A是显示应答于DHT、SARM或者DHT与SARM，相较于运载体显著募集AR的启动子的数目的文氏图(Ven diagram)。图14B展示了经测定具有已知功能的基因(1023)的分类，这些基因的启动子在应答于DHT(空心条)、SARM(实心条)时被AR占据或者是DHT或SARM共用的启动子(阴影条)。图14C描述了应答于DHT、SARM或者DHT与SARM的雄激素应答性AR直接靶基因启动子的计算鉴别。在根据AR启动子阵列实验测定的人类和种间同源(orthologous)小鼠序列中搜索ARE的存在。

图15：描述了应答于DHT或SARM的SRC-1的募集。图15A展示了通过实时定量PCR测量的向PSA增强子的募集。数值以在免疫沉淀(IP)DNA池中检测到的标靶与在总输入DNA池中检测到的标靶的比值报道。空心条是运载体处理组，实心条是DHT处理组，以及阴影条是SARM处理组。图15B描述了显示应答于DHT或SARM或者DHT与SARM，相较于运载体显著募集SRC-1的启动子的数目的文氏图。图15C描述了经测定具有已知功能的基因(1015)的分类，这些基因的启动子在应答于DHT(空心条)、SARM(实心条)时被SRC-1占据或者是DHT和SARM共用的启动子(阴影条)。图15D展示了应答于DHT、SARM或者DHT与SARM的SRC-1靶基因启动子中的雄激素应答性元件的计算鉴别。在根据SRC-1启动子阵列实验测定的人类和种间同源小鼠序列中搜索ARE的存在。

图16：启动子阵列的验证。16A.向各种启动子的AR募集的验证。LNCaP细胞在1％csFBS中培养6天，以降低基础转录因子募集，并用运载体(空心条)、100nM DHT(实心条)或SARM(阴影条)处理60分钟。用AR抗体进行ChIP测定，并使用实时rtPCR引物和探针测量从阵列中向表现显著性的各种启动子的募集(表16)。数值以在IPDNA池中检测到的靶DNA与在总输入DNA池中检测到的靶DNA的比值报道。一式三份地进行实验。16B.募集AR的启动子的基因转录的测量。通过处理在1％csFBS(STAT5B、SHC-1、GAS7、APIG1、AXIN1、ATM以及MSX-1)或者全血清(NFkB1E)中保持的LNCaP细胞来测量基因转录。用运载体(空心条)、DHT(实心条)或者SARM(阴影条)处理细胞。提取RNA并且使用TaqMan引物和探针进行实时rtPCR并标准化为18S。一式三份地进行实验。将细胞处理24小时。*指示被运载体处理的样品的显著性为P＜0.05。IP-免疫沉淀；ChIP-染色质免疫沉淀。

图17：从基线到第113天／EOS的爬楼梯动力的变化：MITT群体。

EOS=研究结束；MITT=改良式意向治疗。

图18：从基线到第113天／EOS的爬楼梯时间的变化：MITT群体。EOS=研究结束；MITT=改良式意向治疗。

图19：NSCLC患者中爬楼梯动力与每一FAACT调查问卷的QoL之间的相关性。

本发明的详细说明

在以下详细说明中，为了提供对本发明的彻底理解，阐述了许多具体的细节。然而，本领域技术人员应理解，在没有这些具体细节的情况下可以实施本发明。在其他情况下，对众所周知的方法、程序以及组分未进行详细描述以免弱化本发明。

在一个实施方案中，本发明提供了通过施用如本文所述的任何SARM和任选地其他治疗剂或包含其的组合物来治疗、阻止、抑制尤其以下疾病、降低其严重程度、降低其发病率、减少其发病机制或延缓其发作的方法：a)癌症患者的肌肉萎缩；b)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肌肉萎缩；c)前恶病质或早期恶病质(预防癌症患者的肌肉萎缩)；以及以下方法：d)治疗由于癌症或癌症治疗(放射、化学疗法、外科手术)而造成的身体功能损失；e)提高受试者的身体功能；f)提高癌症患者的身体功能；g)提高癌症患者的身体功能，其中所述患者患有非小细胞肺癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌；h)提高患有癌症的受试者的存活率、功能独立性以及提高其生活质量；i)预防或治疗由于癌症或癌症治疗而造成的生活质量下降；以及治疗与其相关的疾病、病症或病状。

在另一个实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用式III的化合物：

或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或它们的任何组合的步骤。

在一些实施方案中，本发明提供了包含式III的化合物的组合物或式III的化合物用于治疗受试者的肌肉萎缩的用途，其中所述受试者具有非小细胞肺癌。

在一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的式III的化合物或包含其的组合物的治疗方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗方法，其中该化合物是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在一些实施方案中，本发明提供了SARM用于治疗所示疾病、病症或病状的使用方法，并且包括使用包含该SARM的组合物。

在一个实施方案中，术语“治疗”包括预防性以及病症缓解性治疗。术语“减少”、“阻止”和“抑制”具有它们通常被理解的含义，即减轻或者在另一个实施方案中降低、或者在另一个实施方案中延缓、或者在另一个实施方案中减少疾病、病症或病状的发病率、严重程度或发病机制。在实施方案中，术语治疗是指延缓疾病、病症或病状的进展，延长其缓解期、降低其发病率或者改善与其相关的症状。在一个实施方案中，术语“治疗”、“减少”、“阻止”或“抑制”是指降低与所示疾病、病症或病状有关的发病率、死亡率或它们的组合。在一个实施方案中，术语“进展”是指范围或严重程度增加、发展、生长或者恶化。在另一个实施方案中，术语“复发”意指疾病在缓解之后再现。在一个实施方案中，本发明的治疗方法降低疾病的严重程度，或者在另一个实施方案中，减少与疾病有关的症状，或者在另一个实施方案中，减少病期中表达的生物标记物的数目。

在一个实施方案中，术语“治疗”和其包括的方面是指向患有所示疾病、病症或病状的受试者施用，或者在一些实施方案中是指向易患上所示疾病、病症或病状的受试者施用。术语“易患上”被认为尤其是指与所示疾病的发病率、严重程度等的趋势或者统计学上的增高有关的遗传图谱或家族关系。在一些实施方案中，术语“易患上”被认为尤其是指与所示疾病的高危险有关的生活方式。在一些实施方案中，术语“易患上”被认为尤其是指与所示疾病有关的生物标记物的存在，例如，在癌症中，术语“易患上”癌症可包括所示癌症的癌前前体的存在。

在一些实施方案中，术语“减少发病机制”应理解为涵盖减少与具体的疾病、病症或病状有关的组织损伤或器官损伤。在另一个实施方案中，术语“减少发病机制”应理解为涵盖利用所述来降低相关疾病、病症或病状的发病率或严重程度。在另一个实施方案中，术语“减少发病机制”应理解为涵盖降低相关的疾病、病症或病状或与其相关的症状的数目。

在另一个实施方案中，术语“施用”是指使受试者与本发明的化合物接触。施用可以在体外实现，即在试管内实现，或者在体内实现，即在活的生物体(例如人类)的细胞或组织中实现。在一个实施方案中，本发明涵盖向受试者施用本发明的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(I)的结构表示的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合的用途：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、F、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

Q是烷基、F、Cl、Br、I、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

或Q与其所连接的苯环一起为由结构A、B或C表示的稠环体系：

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；以及

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

其中R是C₁-C₄烷基、芳基、苯基、烯基、羟基、C₁-C₄卤代烷基、卤素或卤代烯基。

在一个实施方案中，Q在对位。在另一个实施方案中，X是O，或者在另一个实施方案中，T是OH，或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃，或者在另一个实施方案中，Z是NO₂，或者在另一个实施方案中，Z是CN，或者在另一个实施方案中，Z在对位，或者在另一个实施方案中，Y是CF₃，或者在另一个实施方案中，Y在间位，或者在另一个实施方案中，Q在对位，或者在另一个实施方案中，Q是对位烷基、卤素、CN、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR，或者在另一个实施方案中，它们的任何组合。在另一个实施方案中，Q是F。在另一个实施方案中，Q是CN。

其中X是O；

Z是NO₂、CN、COR或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、F、I、Br、Cl、F或Sn(R)₃；

Q是CN；

T是OH、OR、-NHCOCH₃、NHCOR或OC(O)R；

R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基、卤代烯基或OH；以及

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

在一个实施方案中，Q在对位。在另一个实施方案中，X是O，或者在另一个实施方案中，T是OH，或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃，或者在另一个实施方案中，Z是NO₂，或者在另一个实施方案中，Z是CN，或者在另一个实施方案中，Z在对位，或者在另一个实施方案中，Y是CF₃，或者在另一个实施方案中，Y在间位，或者在另一个实施方案中，Q在对位，或者在另一个实施方案中，Q是对位烷基、卤素、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR，或者在另一个实施方案中，它们的任何组合。在另一个实施方案中，Q是F。在另一个实施方案中，Q是CN。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(Ia)的结构表示的外消旋SARM化合物的用途：

其中

X是键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、F、I、Br、Cl或Sn(R)₃；

或Q与其所连接的苯环一起为由结构A、B或C表示的稠环体系：

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；以及

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

在一个实施方案中，Q在对位。在另一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，Q在对位并且X是O。在另一个实施方案中，Q是对位烷基、卤素、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR。在另一个实施方案中，Q是F。在另一个实施方案中，Q是CN。在另一个实施方案中，R是芳基、苯基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、卤素、烯基或卤代烯基。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(II)的结构表示的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合的用途：

其中

X是O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

Y是脂溶性基团、I、F、CF₃、烷基、甲酰基、烷氧基、Br、Cl、Sn(R)₃；

以及

Q是乙酰胺基-、三氟乙酰胺基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。

其中

X是O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及Q是烷基、卤素、N(R)₂、CN、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR、乙酰胺基-、三氟乙酰胺基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮。

在一个实施方案中，X是O，或者在另一个实施方案中，T是OH，或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃，或者在另一个实施方案中，Z是NO₂，或者在另一个实施方案中，Z是CN，或者在另一个实施方案中，Y是CF₃，或者在另一个实施方案中，Q是烷基、F、Cl、Br、I、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR、乙酰胺基-、三氟乙酰胺基-、烷基胺、醚、烷基、N-磺酰基、O-磺酰基、烷基磺酰基、羰基或酮，或者在另一个实施方案中，它们的任何组合。在另一个实施方案中，Q是F。在另一个实施方案中，Q是CN。

在另一个实施方案中，本发明提供了由式(II)的结构表示的SARM的用途：

其中X是O；

Z是NO₂、CN、COR或CONHR；

Y是CF₃、CH₃、甲酰基、烷氧基、H、I、Br、Cl、F或Sn(R)₃；

R是烷基、芳基、苯基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤素或OH；以及

Q是CN。

在一个实施方案中，本发明提供了由式(III)的结构表示的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合的用途：

在另一个实施方案中，本发明提供了由式(IV)的结构表示的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合的用途：

其中X是O或NH；

T是OH、OR、NHCOCH₃、NHCOR或OC(O)R；

Z是氢、烷基、NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y是氢、烷基、CF₃、甲酰基、烷氧基、卤素、羟烷基或烷基醛；

R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、卤代烯基、烯基或OH；

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；以及

A是选自以下的基团：

其中

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆独立地为H、卤素、NO₂、CN、NHCOR₉、N(COR₉)₂、COR₁₀、OR₁₁、OSO₂R₁₂、SO₂R₁₃、NHSO₂R₁₂、SR₁₄、酰亚胺环、烷基或被至少一个卤素、CN、NH₂、OH、烷氧基取代基取代的烷基；或者R₂与R₃、R₃与R₄、R₄与R₅、或R₅与R₆连同其所连接的任何环原子一起形成稠合的5到7元脂族或芳族碳环或含有1到3个选自N、O、S的杂原子的稠合的5到7元杂环；或由结构A、B或C表示：

R₇和R₈独立地为H、卤素、烷基或烯基；

R₉和R₁₀独立地为烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、芳基、N(R₁₅)₂或-OR₁₆；

R₁₁和R₁₄独立地为H、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、芳基、-COR₁₇；

R₁₂和R₁₃独立地为烷基或烯基、卤代烷基或芳基；

R₁₅和R₁₆独立地为H、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基或芳基；以及

R₁₇是烷基、烯基、卤代烷基或芳基。

在一个实施方案中，根据本发明的这个方面，X是O，或者在另一个实施方案中，T是OH，或者在另一个实施方案中，R₁是CH₃，或者在另一个实施方案中，Z是NO₂，或者在另一个实施方案中，Z是CN，或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢并且R₄是NHCOCF₃，或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢并且R₄是CN，或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢并且R₄是F，或者在另一个实施方案中，R₂、R₃、R₅、R₆是氢，或者在另一个实施方案中，Z在对位，或者在另一个实施方案中，Y在间位，或者在另一个实施方案中，它们的任何组合。

本发明涉及由式(XX)的结构表示的化合物的用途：

其中

X是O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T是OH、OR、NHCOCH₃或NHCOR；

其中R是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、芳基、苯基、卤素、烯基、卤代烯基或羟基；

A是由以下结构表示的5或6元饱和、不饱和或芳族碳环或杂环：

B是由以下结构表示的5或6元饱和、不饱和或芳族碳环或杂环：

其中A₁-A₁₁各自为C、CH、CH₂、O、S、N或NH；

B₁-B₁₁各自为C、CH、CH₂、O、S、N或NH；

Z是氢键接受体、烷基、H、NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y是脂溶性基团、氢、烷基、甲酰基、烷氧基、羟基烷基、烷基醛、CF₃、F、I、Br、Cl、CN、C(R)₃或Sn(R)₃；以及

Q₁和Q₂彼此独立地为H、烷基、卤素、CN、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR、NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

其中R是C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、芳基、苯基、卤素、烯基、卤代烯基或羟基。在一个实施方案中，烷基是CH₃。

化合物XX的取代基Z和Y可以处于带有这些取代基的五元或6元环(下文为“A环”)的任意位置上。类似地，取代基Q₁和／或Q₂可以处于带有这种取代基的五元或6元环(下文为“B环”)的任意位置上。应理解，当任意的环成员A₁-A₁₁或B₁-B₁₁是O或S时，则这些环成员是未被取代的。还应理解，当任意的环成员A₁-A₁₁或B₁-B₁₁是O或S时，则O或S原子和相邻的环成员之间的虚线表示单键。

在一个实施方案中，化合物XX的A环包括任何类型的饱和或不饱和碳环。在一个实施方案中，A环是6元饱和碳环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在一个实施方案中，A环是5元饱和碳环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的6元碳环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的5元碳环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。

在另一个实施方案中，化合物XX的A环包括任何类型的饱和、不饱和或芳族杂环。在另一个实施方案中，A环是6元饱和杂环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是5元饱和杂环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的6元杂环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是含有一个或多个双键的5元杂环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是6元杂芳族环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，A环是5元杂芳族环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。

类似地，化合物XX的B环包括任何类型的饱和或不饱和碳环。在一个实施方案中，B环是6元饱和碳环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在一个实施方案中，B环是5元饱和碳环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的6元碳环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的5元碳环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。

在另一个实施方案中，化合物XX的B环包括任何类型的饱和、不饱和或芳族杂环。在另一个实施方案中，B环是6元饱和杂环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是5元饱和杂环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的6元杂环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是含有一个或多个双键的5元杂环，该环可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是6元杂芳族环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。在另一个实施方案中，B环是5元杂芳族环，其可未被取代、被任何上述取代基单取代或多取代。

合适的A环和／或B环的非限制性例子是：碳环，例如环戊烷、环戊烯、环己烷以及环己烯环；以及杂环，例如吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、吡嗪、二氢吡嗪、四氢吡嗪、嘧啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、哌啶、哌嗪、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吗啉、硫代吗啉、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噻唑、咪唑、异噁唑等。

在一个实施方案中，“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳。烷基可未被取代或者被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基以及硫代烷基的基团取代。在一个实施方案中，烷基是CH₃。

在另一个实施方案中，“烯基”是指不饱和烃，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状基团。烯基可具有一个双键、两个双键、三个双键等。烯基的例子是乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。烯基可未被取代或者被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基以及硫代烷基的基团取代。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基，在一个实施方案中，被F取代；在另一个实施方案中，被Cl取代；在另一个实施方案中，被Br取代；在另一个实施方案中，被I取代。

“芳基”是指具有至少一个碳环芳族基团或杂环芳族基团的芳族基团，其可未被取代或者被一个或多个选自卤素、卤代烷基、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代基或硫代烷基的基团取代。芳基环的非限制性例子是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。在一个实施方案中，芳基是1-12元环。在另一个实施方案中，芳基是1-8元环。在另一个实施方案中，芳基包含1-4个稠环。

“羟基”是指OH基团。本领域技术人员应理解，当T是OR时，R不是OH。

在一个实施方案中，术语“卤素”在一个实施方案中是指F，在另一个实施方案中是指Cl，在另一个实施方案中是指Br，在另一个实施方案中是指I。

在另一个实施方案中，“芳基烷基”是指与芳基结合的烷基，其中烷基和芳基如上文所定义。芳基烷基的例子是苄基。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的组合的用途。

在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。

在一个实施方案中，术语“异构体”打算涵盖SARM化合物的光学异构体。本领域技术人员应理解，本发明的SARM含有至少一个手性中心。因此，用于本发明方法中的SARM可以旋光形式或外消旋形式存在并以所述形式被分离出来。一些化合物还可展现多晶型现象。应理解，本发明涵盖任何外消旋形式、旋光形式、多晶型形式或立体异构形式或它们的混合物，这些形式具有可用于治疗本文所述的雄激素相关病状的性质。在一个实施方案中，SARM是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中众所周知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光性起始物料合成、通过手性合成或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。

本发明包括本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，其可通过使本发明的化合物与酸或碱反应而制备。

式I-XX的胺的合适的药学上可接受的盐可由无机酸或有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的例子是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙基磺酸盐(羟基乙磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、被卤素取代的烷基磺酸盐、被卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐以及硫氰酸盐。

在一个实施方案中，胺的有机盐的例子可选自脂族、脂环族、芳族、芳香脂族、杂环、羧酸以及磺酸类的有机酸，其例子是乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、海藻酸盐、烷羧酸盐、被取代的烷羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐(carboxilate)、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐(enanthuate)、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐(glucorate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐(hexylresordnate)、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、单羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酞酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐(pectinate)、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、丹宁酸盐、茶氯酸盐、三卤代乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一烷酸盐以及戊酸盐。

在一个实施方案中，羧酸或酚类的无机盐的例子可选自铵盐；碱金属盐，包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐；碱土金属盐，包括钙盐、镁盐、铝盐；锌盐、钡盐、胆碱盐、季铵盐。

在另一个实施方案中，羧酸或酚类的有机盐的例子可选自精氨酸；有机胺，包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺、苄星、叔丁基胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、二环己基胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N，N′-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、皮考啉(picolies)、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺以及脲。

在一个实施方案中，可以通过常规的方法形成这些盐，例如通过在盐不溶解的溶剂或介质中或者在溶剂如水(在真空下或者通过冷冻干燥除去)中使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当的酸或碱反应；或者通过使现有的盐的离子与另一种离子或者合适的离子交换树脂交换。

本发明还包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物的用途。

本发明提供了如本文所述的化合物的衍生物的用途。在一个实施方案中，“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一个实施方案中，本发明还包括如本文所述的化合物的水合物的用途。在一个实施方案中，“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

在其他实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物的代谢物的用途。在一个实施方案中，“代谢物”意指由另外的物质经新陈代谢或代谢过程而生成的任何物质。

在其他实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物的药物产品的用途。在其他实施方案中，术语“药物产品”是指适合于药用的组合物(药物组合物)，例如如本文所述的组合物。

如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法制备，尤其包括在美国专利申请序列号11／505,363和美国专利申请序列号11／505,499中描述的那些方法；通过引用的方式完全地将它们全文并入本文中。

在一些实施方案中，用于本发明的方法中的化合物是雄激素受体的非甾族配体，并且可显示组织选择性雄激素活性和／或合成代谢活性。这些新颖药剂可用于男性以治疗多种激素相关病状，例如性功能障碍、性欲下降、勃起功能障碍、性腺机能减退、肌肉衰减症(sarcopenia)、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、落发、肥胖症、良性前列腺增生和／或前列腺癌。此外，这些化合物可用于口服睾酮替代疗法以及治疗前列腺癌。在其他实施方案中，这些化合物可用于治疗女性的多种激素相关病状，包括性功能障碍、性欲下降、性腺机能减退、肌肉衰减症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、落发、肥胖症、子宫内膜异位、不孕症、乳腺癌、子宫癌以及卵巢癌。在其他实施方案中，SARM可用于治疗、阻止、抑制下述疾病或者降低其发病率：II型糖尿病、I型糖尿病、葡萄糖不耐受症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、脂肪肝病状、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病状以及中风。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物可用于预防和治疗肌肉萎缩病症、骨相关病症以及糖尿病相关病症。

在一些实施方案中，通过施用如本文所述的任何SARM和任选地其他治疗剂或包含其的组合物，如本文所述的化合物可用于治疗a)癌症患者的肌肉萎缩；b)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肌肉萎缩；c)前恶病质或早期恶病质(预防癌症患者的肌肉萎缩)；以及用于d)治疗由于癌症或癌症治疗(放射、化学疗法、外科手术)而造成的身体功能损失；e)提高受试者的身体功能；f)提高癌症患者的身体功能；g)提高癌症患者的身体功能，其中所述患者患有非小细胞肺癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌；h)提高患有癌症的受试者的存活率、功能独立性以及提高其生活质量；i)预防或治疗由于癌症或癌症治疗而造成的生活质量下降；以及治疗与其相关的疾病、病症或病状。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物可单独或以组合物形式用于男性和女性中以治疗多种激素相关病状，例如性腺机能减退、肌肉衰减症、勃起功能障碍、性欲缺乏、骨质疏松和生育疾病(fertility)。在一些实施方案中，如本文所述的化合物可用于刺激或促进或恢复各种过程的功能，其继而致使治疗如本文所述的病状，尤其包括促进红细胞生成、骨生成、肌肉生长、葡萄糖摄取、胰岛素分泌，和／或预防脂肪生成、凝血、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、破骨细胞活性等。

在一个实施方案中，本发明的方法利用接触或者结合受体的所述化合物，并由此介导所述作用。在一些实施方案中，该受体是核受体，其在一个实施方案中是雄激素受体，或者在另一个实施方案中是雌激素受体，或者在另一个实施方案中是孕酮受体，或者在另一个实施方案中是糖皮质激素受体。在一些实施方案中，由于在受试者中结合于多种受体的功能，可同时发生多重作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物的组织选择性作用使其可同时作用于不同的靶器官。

在一些实施方案中，如在本文的实施例9中所示例，组织选择性可随特异性的启动子相互作用而变化。

药物组合物

在一些实施方案中，本发明提供了使用方法，其包括施用包含所述化合物的组合物。如本文所用的“药物组合物”意指“治疗有效量”的活性成分(即SARM化合物)以及药学上可接受的载体或稀释剂。如本文所用的“治疗有效量”是指为特定病状和给药方案提供治疗作用的用量。

如本文所用的术语“施用”是指使受试者与本发明的SARM化合物接触。如本文所用的施用可以在体外实现，即在试管内实现，或者在体内实现，即在活的生物体(例如人类)的细胞或组织中实现。在一个实施方案中，本发明涵盖向受试者施用本发明的化合物。

可以通过本领域技术人员已知的任何方法向受试者施用包含本发明的SARM化合物的药物组合物，例如通过口服施用、不经肠施用、血管内施用、癌旁侧施用、经粘膜施用、透皮施用、肌肉内施用、鼻内施用、静脉内施用、皮内施用、皮下施用、舌下施用、腹腔内施用、心室内施用、颅内施用、阴道内施用、吸入施用、直肠施用、瘤内施用，或者通过可以将重组病毒／组合物递送到组织的任何方法(例如针或导管)。作为替代方案，对于向粘膜细胞、皮肤或者眼部用药，可能需要局部施用。另一种施用方法是通过吸入剂或者气雾剂。

在一个实施方案中，这些药物组合物经口服施用，并因此被配制成适合于口服施用的形式，即固体或液体制剂形式。合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂、散剂等。合适的液体口服制剂包括溶液、混悬液、分散液、乳液、油剂等。在本发明的一个实施方案中，将SARM化合物配制成胶囊剂。根据这个实施方案，除了该SARM活性化合物和惰性载体或稀释剂外，本发明的组合物还包含硬明胶胶囊剂。

在一个实施方案中，微粉化的胶囊剂包含含有本发明的SARM的粒子，其中本文使用的术语“微粉化的”是指粒径小于100微米的粒子，或者在另一个实施方案中小于50微米，或者在另一个实施方案中小于35微米，或者在另一个实施方案中小于15微米，或者在另一个实施方案中小于10微米，或者在另一个实施方案中小于5微米。

此外，在另一个实施方案中，通过静脉内、动脉内或者肌肉内注射液体制剂来施用这些药物组合物。合适的液体制剂包括溶液、混悬液、分散液、乳液、油剂等。在一个实施方案中，药物组合物经静脉内施用，并因此被配制成适合于静脉内施用的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经动脉内施用，并因此被配制成适合于动脉内施用的形式。在另一个实施方案中，药物组合物经肌肉内施用，并因此被配制成适合于肌肉内施用的形式。

此外，在另一个实施方案中，药物组合物被局部地施用至身体表面，并因此被配制成适合于局部施用的形式。合适的局部用制剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等。为了局部施用，将SARM药剂或它们的生理学上耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等，制备成在含有或不含有药用载体的生理学上可接受的稀释剂中的溶液、混悬液或乳液并以该形式施用。

此外，在另一个实施方案中，药物组合物以栓剂、例如直肠栓剂或尿道栓剂的形式施用。此外，在另一个实施方案中，药物组合物通过皮下植入小丸剂施用。在又一个实施方案中，小丸剂在一段时间内提供SARM药剂的控释。在又一个实施方案中，药物组合物经阴道内施用。

在另一个实施方案中，可以在泡囊、特别是脂质体内递送活性化合物(参见Langer,Science249：1527-1533(1990)；Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein和Fidler(编)，Liss，New York，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，同上，第317-327页；参见大致同上)。

如本文所用的“药学上可接受的载体或稀释剂”为本领域技术人员众所周知。该载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂、用于液体制剂的液体载体或稀释剂、或它们的混合物。

固体载体／稀释剂包括但不限于：树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素物质(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。

在一个实施方案中，本发明的组合物可包括本发明的SARM或它们的任何组合，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的实施方案，合适的赋形剂和载体可以是固体或液体并且其类型通常基于所使用的施用类型而选择。脂质体也可用于递送组合物。合适的固体载体的例子包括乳糖、蔗糖、明胶以及琼脂。口服剂型可包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂以及融化剂。液体剂型可包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂以及融化剂。不经肠施用和静脉内施用形式还应包括矿物质和其他物质以使它们与选用的注射类型或递送系统相容。当然，也可以使用其他的赋形剂。

对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水性或者非水性的溶液、混悬液、乳液或油类。非水性溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇，以及可注射的有机酯类如油酸乙酯。水性载体包括水、醇／水溶液、环糊精，乳液或混悬液，其包括生理盐水和缓冲介质。油的例子是源于石油、动物、植物或者合成的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花籽油以及鱼肝油。

不经肠施用的运载体(用于皮下、静脉内、动脉内或肌肉内注射)包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏液以及不挥发性油。静脉内施用运载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏右旋糖的那些等。例子是添加或不添加表面活性剂和其他药学上可接受的佐剂的无菌液体，例如水和油类。一般来说，特别是对于可注射的溶液来说，水、生理盐水、右旋糖水溶液和有关的糖溶液、以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体。油的例子是源于石油、动物、植物或者合成的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油以及鱼肝油。

另外，组合物还可包含粘合剂(例如阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔树胶、羟乙酸淀粉钠)、各种pH和离子强度的缓冲液(例如Tris-HCI.、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂如白蛋白或明胶以防止吸收至表面、洗涤剂(例如吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如克列莫佛(cremophor)、甘油、聚乙二醇、苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、环糊精、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔树胶)、甜味剂(例如阿斯巴甜、柠檬酸)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、着色剂、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣剂和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和／或佐剂。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即其中的SARM化合物在施用后的一段时间内释放的组合物。控释或缓释组合物包括亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油)内的制剂。在另一个实施方案中，组合物是即释型组合物，即其中所有的SARM化合物在施用后都被立即释放的组合物。

在另一个实施方案中，药物组合物可以在控释系统中递送。例如，可以利用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他施用模式来施用药剂。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。在又一个实施方案中，可以将控释系统放置于治疗靶标(即脑部)附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，同上，第2卷，第115-138页(1984)。在Langer的综述中讨论了其他控释系统(Science249：1527-1533(1990)。

组合物还可包括：将活性物质并入聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或之上，或者并入脂质体、微乳液、胶束、单层或多层泡囊、红细胞血影或原生质球之上。这样的组合物会影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率。

本发明还包括：用聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)包衣的颗粒组合物，以及与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联的化合物，或者与组织特异性受体的配体偶联的化合物。

本发明还包括经共价连接水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或者聚脯氨酸而改性的化合物。已知改性的化合物在静脉内注射后比相应的未改性的化合物显示出基本上较长的血液中半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；以及Katre等人，1987)。这些改性还可以增加化合物在水溶液中的溶解度，消除聚集，增强化合物的物理和化学稳定性，并且大大降低化合物的免疫原性和反应性。因此，与使用未改性化合物相比，通过以较少的次数或者较低的剂量施用这样的聚合物-化合物加合物可实现所需的体内生物活性。

含有活性组分的药物组合物的制备是本领域充分理解的，例如通过混合、粒化或压片工艺。通常将活性治疗成分与药学上可接受且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服施用，使SARM药剂或它们的生理学上耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与惯用于此目的的添加剂如运载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常规的方法转化成适合于施用的形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。对于不经肠施用，如果需要，用常规的并适用于此目的的物质(例如增溶剂或其他物质)将SARM药剂或它们的生理学上耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化为溶液、混悬液或乳液。

可以将活性组分以经过中和的药学上可接受的盐形式配制成组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成的盐)，其是与无机酸如盐酸或磷酸，或者有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的盐。由游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。

为了用于药物，式I-XX的化合物的盐应是药学上可接受的盐。然而，其他盐也可用于制备根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如，其可以通过使根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，该药学上可接受的酸是例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。

在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的化合物I-XX的药物组合物。在一个实施方案中，这样的组合物可用于口服睾酮替代疗法。

在一个实施方案中，本发明还提供了包含两种或更多种的本发明的I-XX的化合物或其多晶型物、异构体、水合物、盐、N-氧化物等的组合物。本发明还涉及组合物和药物组合物，其仅包含SARM或者包含SARM与黄体酮或雌激素的组合，或者在另一个实施方案中，包含SARM与化学治疗化合物、骨原性或肌原性化合物、或者适用于如本文所述应用的其他药剂的组合。在一个实施方案中，本发明的组合物将包含合适的载体、稀释剂或盐。

在一个实施方案中，本发明的方法可包括以各种剂量施用本发明的式I-XX的化合物。在一个实施方案中，以每日0.01-1mg的剂量施用式I-XX的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1-200mg的剂量施用式I-XX的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1-10mg的剂量施用式I-XX的化合物，或者在另一个实施方案中，每日0.1-25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.1-50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3-15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3-30mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5-25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5-50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75-15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75-60mg，或者在另一个实施方案中，每日1-5mg，或者在另一个实施方案中，每日1-20mg，或者在另一个实施方案中，每日3-15mg，或者在另一个实施方案中，30-50mg，或者在另一个实施方案中，每日30-75mg，或者在另一个实施方案中，每日100-2000mg。

在一个实施方案中，本发明的方法可包括以各种剂量施用式III的化合物。在一个实施方案中，以1mg的剂量施用式III的化合物。在一个实施方案中，以3mg的剂量施用式III的化合物。在另一个实施方案中，以0.01mg、0.03mg、0.1mg、0.3mg、0.75mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的剂量施用式III的化合物。

在一个实施方案中，可以各种剂量施用本发明的式III的化合物。在一个实施方案中，以每日0.01-1mg的剂量施用式III的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1-200mg的剂量施用式III的化合物。在一个实施方案中，以每日0.1-10mg的剂量施用式III的化合物，或者在另一个实施方案中，每日0.1-25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.1-50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3-15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.3-30mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5-25mg，或者在另一个实施方案中，每日0.5-50mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75-15mg，或者在另一个实施方案中，每日0.75-60mg，或者在另一个实施方案中，每日1-5mg，或者在另一个实施方案中，每日1-20mg，或者在另一个实施方案中，每日3-15mg，或者在另一个实施方案中，30-50mg，或者在另一个实施方案中，每日30-75mg，或者在另一个实施方案中，每日100-2000mg。

在一个实施方案中，本发明提供了使用方法，其包括施用包含以下的药物组合物：a)如本文所述的化合物的任何实施方案；和b)药学上可接受的载体或稀释剂；应理解其包括如本文所述的化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物或它们的任何组合，并且可以包含式I-XX的化合物。

在一些实施方案中，本发明提供了包含以下的药物组合物的使用方法：a)如本文所述的化合物的任何实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物或它们的任何组合；b)药学上可接受的载体或稀释剂；c)助流剂；以及d)润滑剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含以下的药物组合物的使用方法：a)如本文所述的化合物的任何实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、N-氧化物、水合物或它们的任何组合；b)乳糖单水合物；c)微晶纤维素；d)硬脂酸镁；以及e)胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明的方法利用包含SARM化合物的组合物，其提供以下优势：这些化合物是雄激素受体的非甾族配体，并且显示出体内合成代谢活性。根据这个方面，这样的化合物不伴有严重的副作用，提供了方便的施用模式，降低生产成本，并且是口服生物可利用的，与其他不期望的类固醇受体无显著的交叉反应性，而且可以具有长的生物半衰期。

对于向哺乳动物施用，特别是向人类施用，预期医师将能确定最适合于个体的实际剂量和治疗持续期，并且其可以随特定个体的年龄、体重和反应而变化。

在一个实施方案中，用于施用的组合物可以是无菌的溶液，或者在其他实施方案中，是水性或非水性的混悬液或乳液。在一个实施方案中，组合物可包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯，例如油酸乙酯，或环糊精。在另一个实施方案中，组合物还可包含润湿剂、乳化剂和／或分散剂。在另一个实施方案中，组合物还可包含无菌水或任何其他无菌的可注射介质。

在一个实施方案中，本发明提供了用于本发明的任何方法中的化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案。在一个实施方案中，如本领域技术人员所理解，SARM或包含其的组合物的使用将有效地抑制、阻止、增强或刺激受试者中的所需反应。在另一个实施方案中，组合物还可以包含另外的活性成分，其活性可用于被施用SARM化合物的具体应用。

在一些实施方案中，组合物还将包含5a-还原酶抑制剂、另一种SARM、SERM、芳香酶抑制剂，例如但不限于阿那曲唑、依西美坦或来曲唑；GnRH激动剂或拮抗剂、甾族或非甾族GR配体、甾族或非甾族PR配体、甾族或非甾族AR拮抗剂、17-醛酮还原酶抑制剂或17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。在一些实施方案中，这样的组合物可用于治疗激素依赖性病状，例如不育、激素反应性癌症(例如性腺癌或泌尿生殖器癌)的瘤形成。

在一些实施方案中，组合物包含如本文所述的SARM以及另一种治疗化合物，尤其包括5ARI，例如非那雄胺、度他雄胺、艾宗特来；其他SARM，例如RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine、ACP-105；SERM，例如他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN(二芳基丙腈)、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、二乙基己烯雌酚、拟雌内酯、染料木素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、环可母尼醇(cyclocommunol)、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[I8F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、CT-101、CT-102、VG-101；GnRH激动剂或拮抗剂，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安替肽伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、舒夫戈利、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810、acyline；FSH激动剂／拮抗剂、LH激动剂／拮抗剂、芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法罗唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利罗唑、NKS-01、伏罗唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特(aminogluethimide)、罗谷亚胺；甾族或非甾族糖皮质激素受体配体，例如ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、塞斯坤西林(Sesquicillin)、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069、UGR-07；甾族或非甾族孕酮受体配体；甾族或非甾族AR拮抗剂如氟他胺、羟氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、羟基类固醇脱氢酶抑制剂、PPARα配体如苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐；PPARγ配体，例如达格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮、利格列酮、萘格列酮；双重作用的PPAR配体，例如那格列扎、法格列扎、替格列扎、拉格列扎、奥格列扎、PN-2034、PPARδ；17-酮还原酶抑制剂、3β-DHΔ4,6-异构酶抑制剂、3β-DHΔ4,5-异构酶抑制剂、17,20碳链裂解酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂、17,20-裂解酶抑制剂或它们的组合。

在一些实施方案中，组合物还将包含胃饥饿素(Ghrelin)受体配体或生长激素类似物和促分泌素、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉生长抑制因子(myostatin)类似物、蛋白酶体抑制剂、雄激素／合成代谢类固醇、Enbrel、黑皮质素(melanocortin)4受体激动剂、胰岛素或它们的组合。在一些实施方案中，这样的组合物可用于治疗肌肉衰减症或肌肉骨骼病状。

在一些实施方案中，该组合物包含如本文所述的SARM以及另一种治疗化合物，尤其包括胃饥饿素受体配体或者生长激素类似物和促分泌素，例如普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、卡匹瑞林、卡莫瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572、JMV-1843、雄激素／合成代谢类固醇，例如睾酮和氧雄龙；黑皮质素4受体激动剂，例如布美诺肽、胃饥饿素或其类似物，例如人类胃饥饿素、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679、U-75799E)、瘦蛋白(美曲普汀、聚乙二醇化瘦蛋白；瘦蛋白受体激动剂，例如LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦蛋白、AAV-hOB、rAAVhOB；胰岛素(短效型、中效型和长效型制剂；氢化可的松或皮质类固醇，或它们的组合。

在一些实施方案中，本发明预期分别地并且通过相似的或者可选的途径施用包含单独的药剂的组合物，所述组合物被配制成适合于施用途径的形式。在一些实施方案中，本发明预期在相同制剂中施用包含单独的药剂的组合物。在一些实施方案中，本发明预期在一段时间内交错施用、同时施用不同的药剂，但是它们在受试者内的作用是协同的。

应理解施用两种或更多种药剂的任何上述的方法、时程、途径或它们的组合应被认为是涵盖在如本文所述的短语“组合施用”的范围内。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与抗癌剂组合施用。在一个实施方案中，该抗癌剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗癌细胞上的特异性抗原。在一个实施方案中，单克隆抗体用作癌细胞受体拮抗剂。在一个实施方案中，单克隆抗体增强患者的免疫反应。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗细胞生长因子，因此阻断癌细胞生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药、放射性同位素、其他生物反应调节剂、其他毒素或它们的组合结合或连接。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与如上文所述的SARM化合物结合或连接。

在另一个实施方案中，本发明包括本发明的SARM化合物和组合物，其中本发明的化合物与结合至靶向剂如单克隆抗体(例如鼠类或人源化单克隆抗体)的药剂组合或者与其共价结合。在一个实施方案中，该结合至靶向剂的药剂是细胞毒性剂。应理解后一种组合可以使得以更高的特异性将细胞毒性剂引入到例如癌细胞中。因此，细胞毒性剂的活性形式(即游离形式)将仅仅存在于抗体所靶向的细胞中。当然，本发明的化合物也可以与对癌症具有治疗活性的单克隆抗体组合。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与选择性酪氨酸激酶抑制剂组合施用。在一些实施方案中，该选择性酪氨酸激酶抑制剂抑制促癌受体的催化位点，由此抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，选择性酪氨酸激酶抑制剂调节生长因子信号转导。在一些实施方案中，选择性酪氨酸激酶抑制剂靶向EGFR(ERB B／HER)家族成员。在一个实施方案中，该选择性酪氨酸激酶抑制剂是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，该选择性酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，该选择性酪氨酸激酶抑制剂是血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，该选择性酪氨酸激酶抑制剂是血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与癌症疫苗组合施用。在一个实施方案中，该癌症疫苗是治疗性疫苗，因此治疗现有的癌症。在一些实施方案中，该癌症疫苗是预防性疫苗，因此预防癌症的发生。在一个实施方案中，两种类型的疫苗都具有减小癌症负担的潜力。在一个实施方案中，向癌症患者施用治疗或者治疗性疫苗，并且将其设计以强化身体对已形成的癌症的天然防御。在一个实施方案中，治疗性疫苗可阻止现有癌症的进一步生长、阻止已治疗的癌症的复发，或者清除未被先前的治疗杀死的癌细胞。在一些实施方案中，将预防或者预防性疫苗施用至健康的个体，并且将其设计以靶向表现出高患病危险的个体的癌症。在一个实施方案中，该癌症疫苗是抗原／佐剂疫苗。在一个实施方案中，该癌症疫苗是全细胞肿瘤疫苗。在一个实施方案中，该癌症疫苗是树突状细胞疫苗。在一个实施方案中，该癌症疫苗包含病毒载体和／或DNA疫苗。在一个实施方案中，该癌症疫苗是个体基因型疫苗。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与抗癌化学治疗剂组合施用。在一个实施方案中，该抗癌化学治疗剂是烷化剂，例如但不限于环磷酰胺。在一个实施方案中，该抗癌化学治疗剂是细胞毒性抗生素，例如但不限于多柔比星。在一个实施方案中，该抗癌化学治疗剂是抗代谢物，例如但不限于甲氨蝶呤。在一个实施方案中，该抗癌化学治疗剂是长春花生物碱，例如但不限于长春地辛。在一些实施方案中，该抗癌化学治疗剂包括铂化合物，例如但不限于卡铂，以及紫杉烷如多西他赛。在一个实施方案中，该抗癌化学治疗剂是芳香酶抑制剂，例如但不限于阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与Bax活性调节剂如泽泻醇B乙酸酯组合施用。在一个实施方案中，该SARM化合物与血管紧张素II受体阻断剂如氯沙坦组合施用。在一个实施方案中，该SARM化合物与硒、绿茶儿茶素(green tea cachecin)、锯叶棕、番茄红素、维生素D、膳食大豆、染料木素或异黄酮组合施用。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与抗肿瘤剂如烷化剂、抗生素、激素类抗肿瘤药和抗代谢物组合施用。有效的烷化剂的例子包括磺酸烷基酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶类，例如苯二氮帕(benzodizepa)、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类，例如六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺(iphosphamide)、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇和哌泊溴烷。更多这样的药剂将为药物化学和肿瘤学领域的技术人员所知。

在一些实施方案中，适合与SARM组合使用的其他药剂包括蛋白质合成抑制剂，例如相思豆毒素、金精三羧酸、氯霉素、大肠菌素E3、环己米特、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、鸟苷酰基亚甲基二膦酸酯和鸟苷酰基亚氨基二膦酸酯、卡那霉素、春雷霉素、黄色霉素和O-甲基苏氨酸、蒴莲根毒蛋白(modeccin)、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌罗霉素、蓖麻毒蛋白、α-帚曲霉素、志贺氏毒素、焦土霉素、司帕霉素、大观霉素、链霉素、四环素、硫链丝菌素以及甲氧苄啶。DNA合成的抑制剂包括：烷化剂，例如硫酸二甲酯、丝裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG以及NMS；插入剂，例如吖啶染料、放线菌素、阿霉素、蒽类、苯并芘、溴化乙锭、二碘化丙锭缠结，以及诸如偏端霉素和纺锤菌素之类的药剂也可以与本发明的化合物组合用于药物组合物中。DNA碱基类似物，例如阿昔洛韦、腺嘌呤、β-1-D-阿拉伯糖苷、甲氨蝶呤、氨蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非迪霉素、8-氮鸟嘌呤、偶氮丝氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-叠氮-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞苷、胞嘧啶、β-1-D-阿拉伯糖苷、重氮氧基正亮氨酸、双脱氧核苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲以及6-巯嘌呤也可以与本发明的化合物一起用于组合治疗。拓扑异构酶抑制剂，例如香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和奥索利酸；细胞分裂的抑制剂，包括秋水仙酰胺、秋水仙碱、长春碱和长春新碱；以及RNA合成抑制剂，包括放线菌素D、α-鹅膏毒环肽和其他真菌鹅膏蕈毒素、蛹虫草菌素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃核糖基苯并咪唑、利福平、曲张链菌素和利迪链菌素，也可以与本发明的化合物组合以提供药物组合物。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与前列腺癌疫苗、泽泻醇B乙酸酯、血管紧张素II受体阻断剂或本领域已知的其他药物组合施用。在一个实施方案中，该SARM化合物与降低前列腺(良性或恶性)肥大的药剂如硒、绿茶儿茶素、锯叶棕、番茄红素、维生素D、膳食大豆、染料木素和异黄酮食品以及其他药剂组合施用。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与免疫调节剂组合施用。在一个实施方案中，该免疫调节剂是免疫抑制剂。在一个实施方案中，免疫抑制剂包含皮质类固醇、环孢霉素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司或FK-506、抗胸腺细胞球蛋白、麦考酚酸酯或它们的组合。在一个实施方案中，该皮质类固醇是糖皮质激素。

在一个实施方案中，该免疫调节剂是免疫刺激剂。在一个实施方案中，该免疫刺激剂是特异性免疫刺激剂，由此在免疫反应过程中提供抗原特异性，例如疫苗或者任何抗原。在一个实施方案中，该免疫刺激剂是非特异性的免疫刺激剂，由此在不考虑抗原特异性的情况下提高另一种抗原的免疫反应，或者在无抗原特异性的情况下刺激免疫系统的组分。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是弗氏完全佐剂。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是弗氏不完全佐剂。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是montanide ISA佐剂。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是Ribi′s佐剂。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是Hunter′s TiterMax。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是铝盐佐剂。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是硝基纤维素吸附的蛋白质。在一个实施方案中，该非特异性免疫刺激剂是Gerbu佐剂。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗骨疾病、病症或病状如骨质疏松、骨折等的药剂组合施用，并且本发明包括通过单独施用如本文所述的SARM或者施用如本文所述的SARM和其他药剂的组合来治疗上述疾病、病症或病状的方法。

在一个实施方案中，例如就病灶的数目、病灶的大小或它们的组合而言，本文提供的方法和／或利用本文提供的组合物的方法可有效地降低向骨的转移。根据本发明的这个方面以及在一个实施方案中，本文提供了在受试者中预防或抑制癌症向骨转移的方法，其包括向受试者施用组合物的步骤，该组合物包含本发明的化合物与托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬或类似物、官能性衍生物、代谢物或它们的组合，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，这样的代谢物可包含奥培米芬、非培米芬或它们的组合。在一个实施方案中，癌症是前列腺癌。

本领域技术人员会容易地认识到，根据本文提供的方法利用本文提供的组合物的抗肿瘤治疗的改变尤其可以随潜在疾病的严重程度、潜在疾病的病源、患者的疼痛程度和患者的疼痛根源、以及疾病的病期的变化而实施、或调整、或变化。在某些实施方案中，这些治疗改变可以包括施用途径的改变(例如腔内施用、动脉内施用、瘤内施用等)、所施用的组合物的形式的改变(例如片剂、酏剂、混悬液等)、剂量的改变等。这些改变中的每个都是本领域公认的并且都被本文提供的实施方案所涵盖。

在雄性中，虽然在成熟期性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及源于雄激素外周芳构化的雌激素水平的降低)与骨的脆弱有关，但是这种作用在已接受雄激素剥夺治疗的雄性中更加显著。

用于组合使用的这些药剂可包含如本文所述的SERM；二膦酸盐，例如阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐(tiludroate)、氯膦酸盐(clodroniate)、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、斯孟膦酸盐(cimadronate)、萘立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、高利塞膦酸盐(homoresidronate)；降钙素，例如鲑鱼(salmon)、依降钙素、SUN-8577、TJN-135；维生素D或衍生物(ZK-156979)；维生素D受体配体或其类似物，例如骨化三醇、钙三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299、DP-035、雌激素、雌激素衍生物或结合雌激素；抗雌激素、黄体酮、合成的雌激素／黄体酮；RANK配体mAb，例如地舒单抗或AMG162(Amgen)；αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；结合至破骨细胞受体的VEGF拮抗剂；钙受体拮抗剂；PTh(甲状旁腺激素)或其类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺激素相关肽)、组织蛋白酶K抑制剂(AAE581)；雷奈酸锶；替勃龙；HCT-1026、PSK3471；麦芽酚镓；Nutropin AQ；前列腺素、p38蛋白激酶抑制剂；骨形态发生蛋白；BMP拮抗作用的抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素K或衍生物、抗再吸收剂、依普黄酮、氟化物盐、膳食补钙剂、护骨素或它们的任何组合。在一个实施方案中，如本文所述的SARM、护骨素和甲状旁腺激素的组合施用预期用于治疗任何骨疾病、病症或病状。

在一个实施方案中，该免疫调节剂是消炎剂。在一个实施方案中，该消炎剂是非甾族消炎剂。在一个实施方案中，该非甾族消炎剂是Cox-1抑制剂。在一个实施方案中，该非甾族消炎剂是Cox-2抑制剂。在一个实施方案中，该非甾族消炎剂是Cox-1和Cox-2抑制剂。在一些实施方案中，非甾族消炎剂包括但不限于阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、芬那酯、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、奥沙普秦或塞来考昔。在一个实施方案中，该消炎剂是甾族消炎剂。在一个实施方案中，该甾族消炎剂是皮质类固醇。

在一个实施方案中，该免疫调节剂是抗风湿药。在一个实施方案中，该抗风湿药是非甾族消炎剂。在一个实施方案中，该抗风湿药是皮质类固醇。在一个实施方案中，该皮质类固醇是泼尼松或地塞米松。在一个实施方案中，该抗风湿药是改善疾病的抗风湿药物。在一个实施方案中，该改善疾病的抗风湿药物是慢作用抗风湿药。在一个实施方案中，该改善疾病的抗风湿药是抗疟药。在一个实施方案中，改善疾病的抗风湿药包括但不限于氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢霉素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、金硫葡糖、金硫苹果酸钠或金诺芬。在一个实施方案中，该抗风湿药是免疫抑制细胞毒性药物。在一个实施方案中，免疫抑制细胞毒性药物包括但不限于甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与抗糖尿病药组合施用。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是磺酰脲。在一个实施方案中，磺酰脲包括但不限于甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲或格列齐特。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是美格列奈。在一个实施方案中，美格列奈包括但不限于普拉丁(prandin)或那格列胺。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是双胍。在一个实施方案中，双胍包括但不限于二甲双胍。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是噻唑烷二酮。在一个实施方案中，噻唑烷二酮包括但不限于罗格列酮、吡格列酮或曲格列酮。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是α葡萄糖苷酶抑制剂。在一个实施方案中，α葡萄糖苷酶抑制剂包括但不限于米格列醇或阿卡波糖。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是PPARα／γ配体、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、SGLT(钠依赖性葡萄糖转运蛋白1)抑制剂或FBP酶(果糖1,6-二磷酸酶)抑制剂。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是胰岛素。在一个实施方案中，该胰岛素是速效胰岛素。在一个实施方案中，该胰岛素是短效胰岛素。在一个实施方案中，该胰岛素是中效胰岛素。在一个实施方案中，该胰岛素是中效胰岛素和短效胰岛素的混合物。在一个实施方案中，该胰岛素是长效胰岛素。在一个实施方案中，该抗糖尿病药是脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂，例如在2000年3月6日提交的美国专利序列号09／519,079中公开的那些；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；以及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂，例如在WO 0168603中公开的那些，其通过引用并入本文。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗神经系统的药剂组合施用。在一个实施方案中，该治疗神经系统的药剂是治疗自主神经系统的药剂。在一个实施方案中，该治疗自主神经系统的药剂是拟肾上腺素药物。在一个实施方案中，该拟肾上腺素药物是β-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体激动剂或它们的组合。在一个实施方案中，该拟肾上腺素药物是儿茶酚胺。在一个实施方案中，拟肾上腺素药物包括但不限于异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯丙胺、麻黄碱或多巴胺。在一个实施方案中，该拟肾上腺素药物是直接作用的拟肾上腺素药物。在一些实施方案中，直接作用的拟肾上腺素药物包括但不限于苯肾上腺素、间羟胺或甲氧明。

在一个实施方案中，该治疗自主神经系统的药剂是肾上腺素受体拮抗剂。在一个实施方案中，该肾上腺素受体拮抗剂是卤代烷基胺、咪唑啉或喹唑啉。在一个实施方案中，卤代烷基胺包括但不限于酚苄明。在一个实施方案中，咪唑啉包括但不限于酚妥拉明或者妥拉唑林。在一个实施方案中，喹唑啉包括但不限于哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或曲马唑嗪。在一个实施方案中，该肾上腺素受体拮抗剂具有组合的α和β阻断活性。在一个实施方案中，该组合的α和β阻断剂是拉贝洛尔、布新洛尔、卡维地洛或美沙洛尔。

在一个实施方案中，该治疗自主神经系统的药剂是拟胆碱能药。在一个实施方案中，该拟胆碱能药是直接作用的拟副交感神经药。在一个实施方案中，直接作用的拟副交感神经药包括但不限于醋甲胆碱、毛果芸香碱、卡巴胆碱或贝胆碱。

在一个实施方案中，该治疗自主神经系统的药剂是胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，该胆碱酯酶抑制剂是季铵类药。在一个实施方案中，季铵类药包括但不限于依酚铵或者安贝铵。在一个实施方案中，该胆碱酯酶抑制剂是氨基甲酸酯，例如毒扁豆碱、吡斯的明、新斯的明或利斯的明。在一个实施方案中，该胆碱酯酶抑制剂是有机磷酸酯类药。在一个实施方案中，该抑制剂靶向中枢神经系统中的乙酰胆碱，例如他克林、多奈哌齐或加兰他敏。

在一个实施方案中，该治疗自主神经系统的药剂是毒蕈碱阻断剂。在一个实施方案中，该毒蕈碱阻断剂是颠茄生物碱，例如阿托品或东莨菪碱。

在一个实施方案中，该治疗自主神经系统的药剂是神经节阻断剂。在一个实施方案中，神经节阻断剂包括但不限于尼古丁、咪噻芬或美卡拉明。

在一个实施方案中，该治疗神经系统的药剂是治疗中枢神经系统的药剂。在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是局部麻醉剂。在一个实施方案中，局部麻醉剂包括但不限于苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、布比卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或罗哌卡因。在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是全身麻醉剂。在一个实施方案中，全身麻醉剂包括但不限于地氟烷(esflurane)、七氟烷、异氟烷、氟烷(halothane)、恩氟烷、甲氧氟烷、氙、丙泊酚、依托咪酯、美索比妥、咪达唑仑、地西泮(diazepamor)、氯胺酮、硫喷妥钠／硫喷妥，或者利多卡因／丙胺卡因。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是镇痛剂。在一些实施方案中，镇痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚或者非甾族消炎剂。在一些实施方案中，镇痛剂包括鸦片类药或者拟吗啡药，例如吗啡、哌替啶、羟考酮、氢可酮、二醋吗啡、曲马多或丁丙诺啡。在一些实施方案中，需要两种或更多种镇痛剂的组合。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是肌肉松弛剂或血管收缩剂。在一个实施方案中，肌肉松弛剂包括但不限于美索巴莫、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、美他沙酮、奥芬那君、亚硝酸戊酯、泮库铵、替扎尼定、可乐定或加巴喷丁。在一个实施方案中，血管收缩剂包括但不限于抗组胺药、肾上腺素二甲基精氨酸、咖啡因、大麻、儿茶酚胺、减充血药、伪麻黄碱、去甲肾上腺素、四氢唑啉或血栓烷。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是止吐药。在一个实施方案中，该止吐药是5-HT3受体拮抗剂，例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼或托烷司琼。在一个实施方案中，该止吐药是多巴胺拮抗剂，例如多潘立酮氟哌利多、氟哌症醇、氯丙嗪、异丙嗪或甲氧氯普胺。在一个实施方案中，该止吐药是抗组胺药，例如赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明或美克洛嗪。在一个实施方案中，该止吐药是大麻素，例如大麻或屈大麻酚。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是镇静剂。在一个实施方案中，该镇静剂是抗抑郁药，例如米氮平或曲唑酮。在一个实施方案中，该镇静剂是巴比妥酸盐，例如司可巴比妥、戊巴比妥或异戊巴比妥。在一个实施方案中，该镇静剂是苯并二氮杂卓，例如地西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、替马西泮、氯氮卓、氟硝西泮、劳拉西泮或氯氮卓。在一个实施方案中，该镇静剂是咪唑并吡啶，例如唑吡坦或阿吡坦。在一个实施方案中，该镇静剂是吡唑并嘧啶，例如扎来普隆。在一个实施方案中，该镇静剂是抗组胺药，例如苯海拉明、茶苯海明或多西拉敏。在一个实施方案中，该镇静剂是抗精神病药，例如齐拉西酮、利司哌酮、喹硫平、氯氮平、丙氯拉嗪、奋乃静、洛沙平、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇或氟奋乃静。在一个实施方案中，该镇静剂是草药镇静剂，例如缬草属植物、曼德拉草或卡瓦。在一些实施方案中，该镇静剂是艾司佐匹克隆、雷美替胺、甲喹酮、乙氯维诺、水合氯醛、甲丙氨酯、格鲁米特、甲乙哌酮、γ-羟基丁酸盐、乙醇、氯仿、佐匹克隆或乙醚。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是神经变性病症药物。在一个实施方案中，该神经变性病症药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如他克林、多奈哌齐、加兰他敏或利斯的明。在一个实施方案中，该神经变性病症药物是N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)拮抗剂，例如美金刚。在一个实施方案中，该神经变性病症药物减轻对运动神经元的损伤，例如利鲁唑。在一个实施方案中，该神经变性病症药物使导致疾病进展的基因沉默。在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是抗癫痫药(AED)。在一些实施方案中，抗癫痫药包括钠通道阻断剂、GABA受体激动剂、GABA再摄取抑制剂、GABA转氨酶抑制剂、具有潜在的GABA作用机制的AED、谷氨酸阻断剂或者具有其他作用机制的AED。在一些实施方案中，抗癫痫药包括但不限于卡马西平、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、氯巴占、氯硝西泮、苯巴比妥、扑米酮、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁、丙戊酸盐、非尔氨酯、托吡酯、左乙拉西坦或普瑞巴林。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是抗成瘾药。在一个实施方案中，该抗成瘾药是解酒药，例如戒酒硫。在一个实施方案中，该抗成瘾药是5-羟色胺摄取抑制剂、多巴胺能激动剂或阿片样物质拮抗剂。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是治疗阿尔茨海默病的药剂。在一些实施方案中，治疗阿尔茨海默病的药剂包括但不限于胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂或β降糖药。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是治疗轻度认知障碍的药剂。在一些实施方案中，治疗轻度认知障碍的药剂包括但不限于AMPA调节剂。

在一个实施方案中，该治疗中枢神经系统的药剂是治疗帕金森病的药剂。在一些实施方案中，治疗帕金森病的药剂包括但不限于多巴胺能药物、金刚烷胺、苯托品、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、卡比多巴／左旋多巴、司来吉兰／得普尼林、苯海拉明(iphenhydramine)、培高利特、丙环定、司来吉兰或苯海索。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗阿尔茨海默病的药剂如胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、A-β降糖药联合施用；或者与治疗轻度认知障碍(MCI)的药剂如AMPA调节剂联合施用；或者与治疗帕金森病的药剂如多巴胺能药物联合施用；或者与治疗重性抑郁症的药物如SSRI、SNRI，例如度洛西汀联合施用；或者与治疗性功能障碍的药剂如PDE5抑制剂联合施用。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗心血管系统的药剂组合施用。在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是治疗充血性心力衰竭。在一个实施方案中，该治疗充血性心力衰竭的药剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或依那普利拉。在一个实施方案中，该治疗充血性心力衰竭的药剂是β-阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、盐酸赛利洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸拉贝洛尔、左布诺洛尔、酒石酸美托洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、盐酸氧烯洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔或马来酸噻吗洛尔。在一个实施方案中，该治疗充血性心力衰竭的药剂是地高辛。在一个实施方案中，该治疗充血性心力衰竭的药剂是利尿剂，例如噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、留钾利尿剂或它们的组合。在一些实施方案中，噻嗪类利尿剂包括但不限于苄氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、苄噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、

HCTZ、氢氯噻嗪、

氢氟噻嗪、

引达帕胺、

甲氯噻嗪、美托拉宗、

泊利噻嗪、喹乙宗、

三氯噻嗪、希帕胺或

在一些实施方案中，袢利尿剂包括但不限于呋塞米(furosemide／frusemide)、布美他尼或托拉塞米。在一些实施方案中，留钾利尿剂包括但不限于阿米洛利、氨苯蝶啶、醛甾酮拮抗剂或螺内酯。

在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是抗心律失常药。在一个实施方案中，该抗心律失常药是钠通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂或者延长复极化的药剂。在一个实施方案中，钠通道阻断剂包括但不限于奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、妥卡尼、美西律、恩卡尼或氟卡尼。在一个实施方案中，β-肾上腺素能阻断剂包括但不限于普萘洛尔、醋丁洛尔、艾司洛尔或索他洛尔。在一个实施方案中，延长复极化的药剂包括但不限于索他洛尔或胺碘酮。在一个实施方案中，钙通道阻断剂包括但不限于维拉帕米、地尔硫、硝苯地平或米贝拉地尔。在一个实施方案中，该抗心律失常药是腺苷或地高辛。

在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是抗心绞痛药。在一个实施方案中，该抗心绞痛药是抗血小板药、肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻断剂或血管舒张药。在一些实施方案中，该肾上腺素受体拮抗剂和钙通道阻断剂包含如上文所述的药剂。在一个实施方案中，该抗血小板药是环氧合酶抑制剂、ADP抑制剂、磷酸二酯酶III抑制剂、糖蛋白IIb／IIIa抑制剂或腺苷再摄取抑制剂。在一个实施方案中，环氧合酶抑制剂包括但不限于乙酰水杨酸或者乙酰水杨酸与双嘧达莫(dipyridimole)的组合。在一个实施方案中，ADP抑制剂包括但不限于氯吡格雷、CS-747或噻氯匹定(ticlopdipine)。在一个实施方案中，磷酸二酯酶III抑制剂包括但不限于西洛他唑。在一个实施方案中，糖蛋白IIb／IIIa抑制剂包括但不限于阿昔单抗、利普罗(rheopro)、依替巴肽、依菲巴特(integrilin)、替罗非班或艾卡特(aggrastat)。在一个实施方案中，腺苷再摄取抑制剂包括但不限于双嘧达莫。在一个实施方案中，血管舒张药包括但不限于二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯或硝酸甘油。在一个实施方案中，强心苷如毛地黄或哇巴因可以与SARM化合物组合使用。

在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是血管活性药或正性肌力药(inotrope)。在一个实施方案中，血管活性药或正性肌力药包括但不限于地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺、肼屈嗪、哌唑嗪、卡维地洛、硝普盐、硝酸甘油、卡托普利、赖诺普利、硝苯地平、地尔硫、氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、阿曲生坦(atrsentan)以及公开于美国专利No.5,612,359和6,043,265中的化合物)、双重ET／AII拮抗剂(例如公开于WO 00／01389中的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和格莫曲拉)或硝酸酯。

在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是抗凝血药。在一个实施方案中，该抗凝血药是香豆素衍生物或未分级的肝素。在一个实施方案中，香豆素衍生物包括但不限于华法林。

在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是纤维蛋白溶解剂，例如链激酶、尿激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶、拉诺普酶、葡激酶、吸血蝙蝠纤溶酶(vampire)或蛇毒纤溶酶。

在一个实施方案中，该治疗心血管系统的药剂是高胆固醇血症药，例如尼亚新(niacin)-洛伐他汀、盐酸考来替泊、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀钠、消胆胺、消胆胺小包(cholestyramine light)、非诺贝特、盐酸考来维仑或依泽替米贝。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗胃肠系统的药剂组合施用。在一个实施方案中，该治疗胃肠(GI)系统的药剂增强GI运动性。在一个实施方案中，该增强GI运动性的药剂是蠕动促进剂，例如甲氧氯普胺、西沙必利、替加色罗或红霉素。在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂降低GI运动性。在一个实施方案中，该降低GI运动性的药剂是阿片样物质，例如吗啡、地芬诺酯、盐酸洛哌丁胺或阿片。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是吸附剂或填充剂。在一个实施方案中，该吸附剂是高岭土或其他水合硅酸铝粘土。在一个实施方案中，该水合硅酸铝粘土进一步地与果胶组合。在一个实施方案中，吸附剂或填充剂包含碱式水杨酸铋、甲基纤维素、欧车前衍生物或聚卡波非钙。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是大便软化剂。在一个实施方案中，大便软化剂包括但不限于矿物油、多库酯磺基丁二酸钠二辛酯(docusate dioctyl sodium sulfosuccinate)、磺基丁二酸钙二辛酯或磺基丁二酸钾二辛酯。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是轻泻药。在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是如上文所述的容积性轻泻药(bulkforming laxative)。在一个实施方案中，该轻泻药是渗透压轻泻药，例如乳果糖、山梨糖醇或聚乙二醇。在一个实施方案中，该轻泻药是盐类轻泻药，例如镁乳、柠檬酸镁、磷酸钠、多库酯钾、山梨糖醇、磷酸钠-磷酸氢钠或维斯柯(visicol)。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是刺激性泻药(catharticstimulant)。在一个实施方案中，该刺激性泻药是蒽醌衍生物，例如药鼠李皮、芦荟、番泻叶或大黄。在一个实施方案中，该刺激性泻药是酚酞、蓖麻油或比沙可啶。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是催吐药。在一个实施方案中，该催吐药是吐根或阿扑吗啡。在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是止吐药，例如抗组胺药、抗胆碱能药、苯并二氮杂卓、大麻素、多巴胺拮抗剂、吩噻嗪衍生物或5-HT₃拮抗剂如昂丹司琼或格拉司琼。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是抗酸药。在一个实施方案中，该抗酸药物制剂包含缓冲剂，例如碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁或氢氧化铝。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是H2-受体拮抗剂。在一些实施方案中，该H2-受体拮抗剂是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是质子泵抑制剂。在一些实施方案中，该质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rebeprazole)或艾司奥美拉唑。

在一个实施方案中，该治疗GI系统的药剂是治疗炎症的药剂。在一个实施方案中，该治疗炎症的药剂是5-氨基-水杨酸盐、皮质类固醇、甲硝唑、环丙沙星、英利昔单抗(infiximab)、布地奈德或抗TNFα抗体。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗代谢疾病、病症或病状的药剂组合施用，该疾病、病症或病状在一些实施方案中是指代谢综合征。在一些实施方案中，这样的药剂尤其包含胰脂肪酶抑制剂如奥利司他、西替司他、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如西布曲明、胰岛素敏化剂如双胍类(二甲双胍)或PPAR激动剂、双重作用的PPAR激动剂(莫格列扎、替格列扎、那格列扎)、PPAR-δ激动剂(GW-501516)、DPP-IV抑制剂(维格列汀、西格列汀)、α葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、抗糖尿病组合(ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍／吡格列酮、二甲双胍／罗格列酮、Glucovance等)、胰高血糖素样肽-1类似物(艾塞那肽、利拉糖肽)、胰淀素类似物(普兰林肽)、他汀类(阿托伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)、胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)、烟酸衍生物(即释和控释的烟酸、尼亚斯(niaslo)等)、抗异常脂血的固定组合(辛伐他汀／依折麦布、洛伐他汀／烟酸、阿托伐他汀／氨氯地平、阿托伐他汀／托塞匹布(torcetrapib)、辛伐他汀／烟酸(ER))、ACE抑制剂(雷米普利、卡托普利、赖诺普利)、AT-II受体拮抗剂(缬沙坦、替米沙坦)、大麻素受体拮抗剂(利莫纳班)、胆固醇酯转移蛋白或CETP抑制剂(安塞曲匹、JTT-705、CETi-1)、β3肾上腺素能激动剂、PPARα配体或它们的组合。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗皮肤病的药剂组合施用。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是皮质类固醇或糖皮质类固醇，例如二丙酸倍他米松、氯倍他索、二氟拉松、安西奈德、去羟米松、醋酸氟轻松、阿氯米松(aclometasone)、地奈德曲安西龙、氟替卡松、卤倍他索、莫米松或氢化可的松。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是类维生素A，例如异维A酸、阿维A、维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、贝沙罗汀、阿利维A酸或β-胡萝卜素。

在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是光化学治疗剂。在一个实施方案中，该光化学治疗剂是PUVA或补骨脂素如甲氧沙林。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是光动力剂，例如卟啉。

在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是氨苯砜(daspone)、沙利度胺、抗疟药、抗微生物剂或抗真菌剂。在一个实施方案中，该抗疟药是氯喹或羟氯喹。

在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是抗生素。在一个实施方案中，该抗生素是全身性抗生素，例如灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬或碘化钾。在一个实施方案中，该抗生素是局部用抗真菌剂。在一些实施方案中，局部用抗真菌剂包括但不限于环吡酮、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、萘替芬、奥昔康唑、特比萘芬或托萘酯。

在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是抗病毒剂，例如干扰素α。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是抗疥药，例如除虫菊酯或拟除虫菊酯。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是免疫抑制剂，例如霉酚酸酯或6-硫代鸟嘌呤。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是局部用免疫抑制剂，例如他克莫司、吡美莫司、咪喹莫特、5-氟尿嘧啶或氮芥。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是抗组胺药，例如多塞平。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是治疗色素沉着，例如氢醌或莫诺苯宗。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是蛋白质或重组蛋白，例如贝卡普勒明、依那西普、地尼白介素毒素连接物(denileukin diftitox)或肉毒毒素。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是辣椒素、蒽林、过氧苯甲酰或卡泊三烯。

在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是角质层分离剂。在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂是硫化硒。在一个实施方案中，该治疗或预防皮肤病的药剂是防晒剂。在一个实施方案中，该防晒剂吸收UVB、UVA或它们的组合。

在一个实施方案中，该治疗皮肤病的药剂可以是生长因子，例如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、包括酸性成纤维细胞生长因子(α-FGF)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)的成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-β(TGF-β)以及胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)或它们的任何组合。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与抗感染药组合施用。在一个实施方案中，该抗感染药是抗生素药。在一个实施方案中，该抗生素是β-内酰胺抗生素。在一个实施方案中，β-内酰胺抗生素包括但不限于青霉素、苄星青霉素、苄青霉素、阿莫西林、普鲁卡因青霉素、双氯西林、阿莫西林、氟氯西林、氨苄西林、甲氧西林、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、苯氧甲基青霉素、复合阿莫克拉维(co-amoxiclav)、头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、单环内酰胺、氨曲南或卡巴培南。

在一个实施方案中，该抗生素是四环素抗生素。在一个实施方案中，四环素抗生素包括但不限于四环素、金霉素、地美环素、多西环素、赖甲环素、米诺环素或土霉素。

在一个实施方案中，该抗生素是大环内酯抗生素。在一个实施方案中，大环内酯抗生素包括但不限于红霉素、阿奇霉素、罗红霉素(oxithromycin)、地红霉素、克拉霉素、交沙霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、泰乐菌素(tylosin／tylocine)、醋竹桃霉素、卡波霉素、塞红霉素或泰利霉素。

在一个实施方案中，该抗生素是氨基糖苷抗生素。在一个实施方案中，氨基糖苷抗生素包括但不限于庆大霉素、妥布霉素、法罗培南、亚胺培南、卡那霉素、新霉素、厄他培南、安普霉素、硫酸巴龙霉素、链霉素或阿米卡星。

在一个实施方案中，该抗生素是喹诺酮抗生素。在一个实施方案中，喹诺酮抗生素包括但不限于环丙沙星、诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫昔沙星、曲伐沙星或阿拉曲伐沙星。

在一个实施方案中，该抗生素是环肽抗生素。在一个实施方案中，环肽抗生素包括但不限于万古霉素、链阳性菌素、小菌素J25、细菌素AS-48、RTD-1或多粘菌素。

在一个实施方案中，该抗生素是林克胺抗生素。在一个实施方案中，林克胺抗生素包括但不限于克林霉素。

在一个实施方案中，该抗生素是噁唑烷酮抗生素。在一个实施方案中，噁唑烷酮抗生素包括但不限于利奈唑胺、U-100592、DA-7867、AZD2563或U-100766。

在一个实施方案中，该抗生素是磺胺类抗生素。在一个实施方案中，磺胺类抗生素包括但不限于磺胺异噁唑。

在一个实施方案中，该抗生素是防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂包括但不限于醇类、氯己定、氯、六氯酚、碘伏、氯二甲酚(PCMX)、季铵化合物或三氯生。

在一个实施方案中，该抗生素是抗结核病药。在一个实施方案中，抗结核病药包括但不限于乙胺丁醇、利福布汀、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或利福平。

在一个实施方案中，该抗生素是抗真菌剂。在一个实施方案中，抗真菌剂包括但不限于特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、v-棘白菌素、两性霉素B、两性霉素B脂质复合物(ABLC)、两性霉素B胶体分散体(ABCD)、脂质体两性霉素b(1-Amb)、脂质体制霉菌素或灰黄霉素。

在一个实施方案中，该抗生素是抗原生动物药。在一个实施方案中，该抗原生动物药是抗疟药。在一个实施方案中，抗疟药包括但不限于氯喹、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶与氨苯砜、乙胺嘧啶与磺胺多辛、奎宁或伯氨喹。在一个实施方案中，该抗原生动物药是杀阿米巴剂。在一个实施方案中，杀阿米巴剂包括但不限于甲硝唑、替硝唑或糠酸二氯沙奈。在一个实施方案中，该抗原生动物药是抗贾第虫药(antigiadial agent)。在一个实施方案中，抗贾第虫药包括但不限于甲硝唑、替硝唑或米帕林。在一个实施方案中，该抗原生动物药是抗利什曼虫药。在一个实施方案中，抗利什曼虫药包括但不限于葡萄糖酸锑钠。在一个实施方案中，该抗生素是驱肠虫药。

在一个实施方案中，该抗生素是抗病毒剂。在一个实施方案中，抗病毒剂包括但不限于阿巴卡韦、阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、恩曲他滨、恩夫韦肽、恩替卡韦、拉米夫定、奈韦拉平、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、司他夫定、伐昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨或齐多夫定。在一个实施方案中，该抗病毒剂是核苷酸类似物逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中，核苷酸类似物逆转录酶抑制剂包括但不限于替诺福韦或阿德福韦。在一个实施方案中，该抗病毒剂是蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，蛋白酶抑制剂包括但不限于沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦、福沙那韦或替拉那韦。在一个实施方案中，该抗病毒剂是融合抑制剂，例如恩夫韦肽。在一个实施方案中，需要抗病毒剂或抗逆转录病毒剂的组合。在一个实施方案中，抗病毒剂或抗逆转录病毒剂或它们的组合还包含羟基脲、白藜卢醇、葡萄柚、利托那韦、来氟米特或它们的组合。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗肝脏的药剂组合施用。在一个实施方案中，该SARM化合物与他汀类组合施用。在一些实施方案中，他汀类包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或罗舒伐他汀。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与胆汁酸螯合剂组合施用。在一些实施方案中，胆汁酸螯合剂包括但不限于消胆胺、考来替泊或考来维仑。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用。在一些实施方案中，胆固醇吸收抑制剂包括但不限于依折麦布。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与烟酸剂组合施用。在一些实施方案中，烟酸剂包括但不限于尼亚新、尼亚克(niacor)或缓释尼亚新。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与贝特类组合施用。在一些实施方案中，贝特类包括但不限于吉非贝齐或非诺贝特。

在一个实施方案中，该治疗肝脏的药剂是可的松、氢化可的松或皮质酮。在一些实施方案中，该治疗肝脏的药剂是秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸或青霉胺。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗肾脏的药剂组合施用。在一个实施方案中，该治疗肾脏的药剂是利尿剂。在一些实施方案中，利尿剂包括但不限于有机汞类、依他尼酸、呋塞米、修莫他尼(humetanide)、吡咯他尼、莫唑胺、氯噻嗪和噻嗪、苯并[c]吡咯酮、氯噻酮、氯索隆、喹唑啉酮、喹乙宗、美托拉宗苯磺酰胺(metolazone ilenzenesulphonamide)、美夫西特、氯苯甲酰胺、氯帕胺水杨酰胺、希帕胺、黄嘌呤、氨茶碱、碳酸酐酶抑制剂、乙酰唑胺甘露糖醇、留钾化合物、醛甾酮拮抗剂、螺内酯和坎利酸盐、蝶啶、吡嗪、甲酰胺-氨苯蝶啶或阿米洛利。在一个实施方案中，该治疗肾脏的药剂是类固醇。

在一个实施方案中，该治疗肾脏的药剂是红细胞生成素。在一个实施方案中，红细胞生成素是通过天然来源获得(例如尿红细胞生成素；参见美国专利3,865,801)，或者是重组产生的蛋白质以及其类似物，例如，如美国专利No.5,441,868、5,547,933、5,618,698和5,621,080中所述，以及如在欧洲专利公开No.EP668351中描述的高糖基化和／或氨基酸序列改变的人类红细胞生成素类似物，以及在PCT公开No.WO 91／05867中描述的具有1-14个唾液酸基团和氨基酸序列改变的高糖基化的类似物。在一个实施方案中，红细胞生成素样多肽与SARM化合物组合施用。在一些实施方案中，红细胞生成素样多肽包含达贝泊汀(来自Amgen；也称为Aranesp和新红细胞生成刺激蛋白(NESP))。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗代谢疾病的药剂组合施用。在一些实施方案中，治疗代谢疾病的药剂包括但不限于维生素、辅酶Q10、葡萄糖苷酶α、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌醇、左旋多巴、地西泮、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、抗氧化剂、阳离子通道激活剂触珠蛋白或卡尼汀。

在一个实施方案中，该治疗代谢疾病的药剂是胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他或者西替司他；5-羟色胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如西布曲明；胰岛素敏化剂，例如双胍；PPAR激动剂、双重作用的PPAR激动剂，例如莫格列扎、替格列扎或那格列扎；PPAR-δ激动剂，例如GW-501516；DPP-IV抑制剂，例如维格列汀或西格列汀；α葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；抗糖尿病药组合，例如ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍／吡格列酮、二甲双胍／罗格列酮或库鲁泛斯(Glucovance)；胰高血糖素样肽-1类似物，例如艾塞那肽或利拉糖肽；胰淀素类似物，例如普兰林肽；他汀类，例如阿托伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或匹伐他汀；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布；烟酸衍生物，例如尼亚新或尼亚斯；抗异常脂血固定组合，例如辛伐他汀／依折麦布、洛伐他汀／烟酸、阿托伐他汀／氨氯地平、或阿托伐他汀／托塞匹布、辛伐他汀／烟酸；ACE抑制剂，例如雷米普利、卡托普利或赖诺普利；AT-II受体拮抗剂，例如缬沙坦或替米沙坦；大麻素受体拮抗剂，例如利莫纳班；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如安塞曲匹、JTT-705、CETi-1或β-3肾上腺素能激动剂。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗萎缩性疾病的药剂组合施用。在一些实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂包括但不限于皮质类固醇、合成代谢类固醇、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、猪胰脏提取物、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉生长抑制因子类似物、蛋白酶体抑制剂、睾酮、氧雄龙、

黑皮质素4受体激动剂或它们的组合。

在一个实施方案中，该治疗萎缩性疾病的药剂是胃饥饿素受体配体、生长激素类似物或促分泌素。在一些实施方案中，胃饥饿素受体配体、生长激素类似物或促分泌素包括但不限于普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、卡匹瑞林、卡莫瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572或JMV-1843。

在一个实施方案中，将促生长剂例如但不限于TRH、己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、公开于美国专利No.3,239,345中的化合物例如折仑诺、以及公开于美国专利No.4,036,979中的化合物例如舒贝诺司，或者公开于美国专利No.4,411,890中的肽用作治疗萎缩性疾病的药剂。

在其他实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂可包含生长激素促分泌素，例如GHRP-6、GHRP-1(如在美国专利No.4,411,890以及公开WO 89／07110和WO 89／07111中所述)、GHRP-2(如在WO 93／04081中所述)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920，或者，在其他实施方案中，包含生长激素释放因子及其类似物，或者生长激素及其类似物，或者包含α-肾上腺素能激动剂如可乐定，或者5-羟色胺5-HTD激动剂如舒马普坦，或者抑制生长抑素或其释放的药剂，例如毒扁豆碱和吡斯的明。在一些实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂可包含甲状旁腺激素、PTH(1-34)或二膦酸盐如MK-217(阿仑膦酸盐)。在其他实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂还可能包含雌激素、选择性雌激素受体调节剂，例如他莫昔芬或雷洛昔芬，或者其他雄激素受体调节剂，例如在Edwards，J.P.等人，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.等人，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中公开的那些。在一些实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂还可包含孕酮受体激动剂(“PRA”)，例如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。在一些实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂可包括营养补充剂，例如在美国专利No.5,179,080中所述的那些，在其他实施方案中，其与乳清蛋白或酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支链氨基酸和羟甲基丁酸)、甘油三酯、维生素(例如A、B6、B12、叶酸、C、D和E)、矿物质(例如硒、镁、锌、铬、钙和钾)、卡尼汀(camitine)、硫辛酸、肌酸酐、B-羟基-B-甲基丁酸(Juven)和辅酶Q组合使用。在一个实施方案中，治疗萎缩性疾病的药剂还可包含抗再吸收剂、维生素D类似物、元素钙和补钙剂、组织蛋白酶K抑制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、SrcSH2拮抗剂、vacular-H⁺-ATP酶抑制剂、依普黄酮、氟化物、替勃龙、前列腺素类、17-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂以及Src激酶抑制剂。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗内分泌系统的药剂组合施用。在一些实施方案中，治疗内分泌系统的药剂包括但不限于放射性碘、抗甲状腺药、甲状腺激素补充剂、生长激素、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松生长抑素类似物、促性腺素-释放激素类似物、亮丙瑞林、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、缩宫素、补钙剂、维生素D或它们的组合。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是5-α-还原酶抑制剂。在一些实施方案中，5-α-还原酶抑制剂包括但不限于非那雄胺、度他雄胺或艾宗特来。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是SARM化合物。在一些实施方案中，SARM包括但不限于RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine或ACP-105。

在一个实施方案中，另外的治疗内分泌系统的药剂是SERM化合物。在一些实施方案中，SERM包括但不限于他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、拟雌内酯、染料木素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、环可母尼醇、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、CT-101、CT-102或VG-101。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是促性腺激素-释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，促性腺激素-释放激素激动剂或拮抗剂包括但不限于亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、安替肽伊妥瑞克、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、安雷利克斯、替维瑞克、阿巴瑞克、奥扎瑞克、舒夫戈利、普拉瑞克、地加瑞克、NBI-56418、TAK-810或acyline。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是促黄体生成激素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，促黄体生成激素激动剂或拮抗剂包括但不限于来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法罗唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利罗唑、NKS-01、伏罗唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特或罗谷亚胺。在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是促卵泡激素激动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是促黄体生成激素释放激素(LHRH)或LHRH类似物。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是甾族或非甾族糖皮质激素受体配体。在一些实施方案中，非甾族糖皮质激素受体配体包括但不限于ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、塞斯坤西林、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069或UGR-07。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是甾族或非甾族孕酮受体配体。在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是甾族或非甾族雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，甾族或非甾族雄激素受体拮抗剂包括但不限于氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特或羟基类固醇脱氢酶抑制剂。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是过氧化物酶体增殖体激活受体配体。在一些实施方案中，过氧化物酶体增殖体激活受体配体包括但不限于苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、达格列酮、吡格列酮、罗格列酮、伊格列酮、利格列酮、萘格列酮、那格列扎、法格列扎、替格列扎、拉格列扎、奥格列扎或PN-2034。

在一个实施方案中，治疗内分泌系统的药剂是人类生长激素。在一些实施方案中，人类生长激素包括但不限于促生长素或类似物。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是胃饥饿素。在一些实施方案中，胃饥饿素包括但不限于人类胃饥饿素、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679或U-75799E。

在一个实施方案中，该治疗内分泌系统的药剂是瘦蛋白。在一些实施方案中，瘦蛋白类包括但不限于美曲普汀或聚乙二醇化的瘦蛋白。在一个实施方案中，治疗内分泌系统的药剂是瘦蛋白受体激动剂。在一些实施方案中，瘦蛋白受体激动剂包括但不限于LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦蛋白、AAV-hOB或rAAVhOB。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与在雄激素生物合成途径中涉及的酶的抑制剂联合施用。在一些实施方案中，在雄激素生物合成途径中涉及的酶的抑制剂包括但不限于17-酮还原酶抑制剂、3-ΔH4,6-异构酶抑制剂、3-ΔH4,5-异构酶抑制剂、17,20碳链裂解酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂或17,20-裂解酶抑制剂。

在一个实施方案中，该SARM化合物与治疗骨质疏松的药剂联合施用。在一些实施方案中，骨质疏松由酒精和／或吸烟引起。在一些实施方案中，治疗骨质疏松的药剂包括但不限于SERM、降钙素、维生素D、维生素D衍生物、维生素D受体配体、维生素D受体配体类似物、雌激素、雌激素衍生物、结合雌激素、抗雌激素、黄体酮、合成雌激素、合成黄体酮、RANK配体单克隆抗体、整联蛋白受体拮抗剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、结合至破骨细胞受体的VEGF的拮抗剂、钙受体拮抗剂、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素类似物、甲状旁腺激素相关肽、组织蛋白酶K抑制剂、雷奈酸锶、替勃龙、HCT-1026、PSK3471、麦芽酚镓、nutropin AQ、前列腺素、p38蛋白激酶抑制剂、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗作用的抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素K、维生素K衍生物、依普黄酮、氟化物盐、膳食补钙剂或护骨素。

在一个实施方案中，该治疗骨质疏松的药剂是降钙素。在一些实施方案中，降钙素包括但不限于鲑鱼、依降钙素、SUN-8577或TJN-135。

在一个实施方案中，该治疗骨质疏松的药剂是维生素D受体配体或类似物。在一些实施方案中，维生素D受体配体或者类似物包括但不限于骨化三醇、钙三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035。

在一个实施方案中，该SARM化合物与治疗由药物治疗引发的性腺机能减退和／或骨质减少和／或肌肉衰减状态的药剂联合施用。在一些实施方案中，治疗由药物治疗引发的性腺机能减退和／或骨质减少和／或肌肉衰减状态的药剂包括但不限于阿片样物质、麻醉剂、阿片剂、阿片样物质、美沙酮、硫酸吗啡缓释胶囊(kadian)、D2多巴胺受体拮抗剂、佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利司哌酮、抗癫痫药、丙戊酸、卡马西平、奥卡西平、化学治疗剂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环孢霉素、L-甲状腺素、SERM、芳香酶抑制剂(AI)、氟维司群、促性腺激素释放激素药、雄激素剥夺药物、催乳素诱导药、5-羟色胺能抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、甲基多巴、利血平、可乐定、维拉帕米、抗多巴胺能药、止吐药、甲氧氯普胺、H₂受体拮抗剂、西咪替丁、雷尼替丁、雌激素或苯丙胺。

在一个实施方案中，该SARM化合物与维生素联合施用。在一些实施方案中，维生素包括但不限于维生素D、维生素E、维生素K、维生素B、维生素C或它们的组合。

在一个实施方案中，该SARM化合物与行为调节剂联合施用。在一些实施方案中，行为调节剂包括但不限于抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、β-阻断剂、β-2激动剂、抗胆碱能药、支气管扩张药、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质类固醇、祛痰药、粘液溶解药、抗组胺药、伪麻黄碱、哌甲酯、苯丙胺、丁螺酮、苯并二氮杂卓、右苯丙胺、三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、吩噻嗪、苯托品、安非他酮、普萘洛尔、锂、文拉法辛、氟哌啶醇、丁螺酮或神经氨酸酶抑制剂。

在一个实施方案中，该行为调节剂是苯并二氮杂卓。在一个实施方案中，苯并二氮杂卓包含阿普唑仑、氯氮卓、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑。

在一个实施方案中，该行为调节剂是吩噻嗪。在一个实施方案中，吩噻嗪包含氟奋乃静、奋乃静、硫利达嗪或三氟拉嗪。

在一个实施方案中，该行为调节剂是三环类抗抑郁药或5-羟色胺再摄取抑制剂。在一个实施方案中，三环类抗抑郁药或5-羟色胺再摄取抑制剂包含吩噻嗪、普罗替林、氟西汀、帕罗西汀或舍曲林。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗结缔组织的药剂联合施用。在一些实施方案中，治疗结缔组织的药剂包括但不限于抗疟药、细胞毒性剂、类固醇、皮质类固醇、狼疮药、依木兰、癌得星、抗风湿药、皮质类固醇、硝苯地平、阿司匹林、秋水仙碱、卡托普利、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、泼尼松、尼卡地平或非甾族消炎剂。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗眼科疾病的药剂联合施用。在一些实施方案中，这些治疗眼科疾病的药剂包括但不限于贝他根、贝替莫(betimol)、青眼露、贝特舒、贝特舒、盐酸卡替洛尔(ocupress)、盐酸美替洛尔(optipranolol)、适利达(xalatan)、阿法根(alphagan)、派立明(azopt)、舒露瞳(trusopt)、康舒目(cospot)、匹罗卡(pilocar)、硝酸毛果芸香碱眼液(pilagan)、普罗品(propine)、色甘酸钠眼液(opticrom)、安贺拉(acular)、立复汀(livostin)、阿乐迈(alomide)、埃美丁(emadine)、帕坦洛(patanol)、奥瑞斯(alrex)、帕利百(poly-pred)、普雷得-g(pred-g)、德西丁(dexacidin)、红霉素、目施妥(maxitrol)、典必殊(tobradex)、百利明(blephamide)、FML、欧可芬(ocufen)、服他灵(voltaren)、舒洛芬眼液(profenal)、百力特(pred forte)、易控炎眼药水(econpred plus)、氟米龙醋酸酯(eflone)、拂炎(flarex)、泼尼松龙磷酸钠(inflamase forte)、聚维酮碘、短杆菌肽、泼尼松龙、倍他洛尔、优目缩(humorsol)、丙美卡因、贝特舒、海拉丁(hylartin)、泼尼松龙磷酸钠(inflamase mild)、露达舒(lotemax)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氯霉素、醋甲唑胺、噻吗洛尔、环丙沙星眼药膏(ciloxan)、土霉素、环丙沙星、迈斯特(miostat)、曲安西龙、咪康唑、妥布霉素、毒扁豆碱、庆大霉素、毛果芸香碱、杆菌肽、羟丙甲基纤维素(goniosol)、多粘菌素、土霉素、曲氟尿苷(viroptic)、利美索龙(vexol)、舒洛芬、潇莱威(celluvisc)、多粘菌素甲氧苄眼药水(polytrim)、红霉素(illotycin)、环丙沙星眼药膏(ciloxan)、氧氟沙星滴眼液(ocuflox)、布林唑胺、头孢唑林、妥布霉素滴眼液(tobrex)、拉坦前列素、吲哚菁、曲氟尿苷、苯肾上腺素、地美铵、新霉素、托吡卡胺、地塞米松、尼布他松、地匹福林、氧氟沙星滴眼液(ocuflox)、阿糖腺苷(vidarabine)、多佐胺(dorzolamide)、氧氟沙星、肾上腺素、阿昔洛韦、碳酸酐酶抑制剂、抗组胺药维生素A、维生素C、维生素E、锌、铜、阿托品或硫酸庆大霉素眼膏(garamycin)。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与基因治疗剂联合施用。在一些实施方案中，基因治疗剂包括但不限于反义药剂或替代基因。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物与治疗肺部的药剂组合施用。在一个实施方案中，该SARM化合物与替莫唑胺、太平洋紫杉醇、顺铂、多烯紫杉醇或它们的组合组合施用。

在一些实施方案中，本发明的任何组合物包含如本文所述的任何形式或实施方案中的式I-XX的化合物。在一些实施方案中，本发明的任何组合物由如本文所述的任何形式或实施方案中的式I-XX的化合物组成。在一些实施方案中，本发明的组合物基本上由如本文所述的任何形式或实施方案中的式I-XX的化合物组成。在一些实施方案中，术语“包含”是指包括所指出的活性剂，例如式I-XX的化合物，还包括其他活性剂，以及制药工业中已知的药学上可接受的载体、赋形剂、缓和剂、稳定剂等。在一些实施方案中，术语“基本上由......组成”是指其唯一的活性成分是所指出的活性成分的组合物，但是可以包括其他化合物以使制剂稳定、防腐等，但不直接影响所指出的活性成分的治疗作用。在一些实施方案中，术语“基本上由......组成”可指有助于活性成分释放的组分。在一些实施方案中，术语“由......组成”是指含有活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。

在一个实施方案中，本发明提供了组合制剂。在一个实施方案中，术语“组合制剂”特别定义“组件构成的试剂盒”(“kit of parts”)，意指如上文定义的组合搭配物可以独立地施用，或者通过使用含有不同量的组合搭配物的不同的固定组合，即同时地、同步地、分别地或依序地施用。在一些实施方案中，然后可以例如同时地或者按时间先后交叉地施用该组件构成的试剂盒的组件，即在不同时间点和以相同或不同的时间间隔，施用该组件构成的试剂盒的任何组件。在一些实施方案中，组合搭配物的总量的比率可以在组合制剂中施用。在一个实施方案中，例如，为了处理待治疗的患者亚群的需要或者可能由于具体的疾病、疾病的严重程度、年龄、性别或体重而产生的个体患者的不同需要，本领域的技术人员可以容易地改变组合制剂。

应理解，本发明涉及如本文所述的用于本领域技术人员会理解的适当的任何疾病、病症或病状的组合物和组合疗法。本发明的实施方案描述了上文描述的这些组合物和组合疗法在具体疾病、病症和病状中的某些应用，本发明的其他实施方案描述了通过单独施用如本文所述的SARM、或者作为组合疗法的一部分施用如本文所述的SARM、或者使用本发明的组合物，来治疗受试者的这些疾病、病症和病状的方法。

选择性雄激素调节剂化合物的生物活性

在一些实施方案中，本发明的SARM化合物可通过施用如本文所述的任何SARM和任选地其他治疗剂或包含其的组合物而用于治疗、阻止、抑制尤其以下疾病、降低其严重程度、降低其发病率、减少其发病机制或延缓其发作：a)癌症患者的肌肉萎缩；b)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肌肉萎缩；c)前恶病质或早期恶病质(预防癌症患者的肌肉萎缩)；以及以下方法：d)治疗由于癌症或癌症治疗(放射、化学疗法、外科手术)而造成的身体功能损失；e)提高受试者的身体功能；f)提高癌症患者的身体功能；g)提高癌症患者的身体功能，其中所述患者患有非小细胞肺癌、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌；h)提高患有癌症的受试者的存活率、功能独立性以及提高其生活质量；i)预防或治疗由于癌症或癌症治疗而造成的生活质量下降；以及治疗与其相关的疾病、病症或病状。

在一些实施方案中，本发明的SARM可用于口服睾酮替代疗法。在其他实施方案中，适当地被取代的化合物可用于：a)雄性避孕；b)治疗多种激素相关病状，例如与ADAM有关的病状，例如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、落发、肥胖症、肌肉衰减症、骨质减少、良性前列腺增生，以及情绪和认知变化；c)治疗与ADIF有关的病状，例如性功能障碍、性欲下降、性腺机能减退、肌肉衰减症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、落发、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌以及卵巢癌；d)治疗和／或预防慢性肌肉萎缩；e)治疗前列腺癌、前列腺癌的显像；降低前列腺癌的发病率、阻止或者使其消退；f)治疗I型糖尿病；g)治疗II型糖尿病；h)阻止或抑制糖尿病，或者降低糖尿病的发病率；i)治疗葡萄糖不耐受症；j)治疗高胰岛素血症；k)治疗胰岛素抵抗；l)治疗糖尿病性肾病；m)治疗糖尿病性神经病变；n)治疗糖尿病性视网膜病变；o)治疗脂肪肝病状；p)治疗恶病质；q)口服雄激素替代疗法和／或其他临床治疗和／或诊断领域，包括由本文所述的术语“治疗”所涵盖的任何实施方案。

在一些实施方案中，这些SARM化合物具有体内组织选择性雄激素活性和合成代谢活性，其相应地用于具体应用，正如本领域技术人员所理解的。

在一个实施方案中，本发明提供了：a)治疗患有肌肉萎缩病症的受试者的方法；b)治疗患有营养不良的受试者的方法；c)治疗受试者中与骨有关的病症的方法；d)增加受试者中的骨量的方法；e)改善受试者的脂质谱的方法；f)治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；g)改善受试者的敏捷性和运动的方法；改善受试者的敏捷性和运动的方法；h)治疗患有侏儒症的受试者的方法；i)治疗患有痛经的受试者的方法；j)治疗患有交媾困难的受试者的方法；k)治疗患有精子生成障碍性不育的受试者的方法；其包括向所述受试者施用式I-XX的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和／或所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或它们的任何组合的步骤。

在一些实施方案中，可以使用如本文所述的SARM和／或包含其的组合物，施用于并治疗其中需要改善认知、减轻或治疗抑郁症，或者其他神经保护作用的疾病。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于人类受试者。在另一个实施方案中，该受试者是哺乳动物。在另一个实施方案中，该受试者是动物。在另一个实施方案中，该受试者是无脊椎动物。在另一个实施方案中，该受试者是脊椎动物。

在一个实施方案中，该受试者是雄性。在另一个实施方案中，该受试者是雌性。在一些实施方案中，虽然如本文所述的方法可以用于治疗雄性或者雌性，但是，对如本文所述的某些方法，对于某些化合物的施用雌性可获得更有利的反应。

在一些实施方案中，虽然如本文所述的方法可以用于治疗雄性或者雌性，但是，对如本文所述的某些方法，对于某些化合物的施用雄性可能获得更有利的反应。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和／或组合物可以用于或者治疗落发、脱发、雄激素性脱发、簇状脱发、化学疗法继发性脱发、放射疗法继发性脱发、瘢痕诱导的脱发或压力诱导的脱发。在一个实施方案中，“落发”或“脱发”是指如很常见类型的男性型秃发中的秃发。秃发典型地起始于头皮上的斑秃，而且有时进展至完全秃发，甚至失去体毛。雄性和雌性均受落发影响。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和／或包含其的组合物可用以施用于或者治疗与患有贫血的受试者有关的疾病或病状。在一个实施方案中，“贫血”是指血液中具有少于正常数量的红细胞或少于正常量的血红蛋白、血细胞比容降低或平均红细胞体积降低、或者红细胞尺寸减小的病状。在贫血中，血液的载氧量降低。在一些实施方案中，治疗贫血在这里也可以是指治疗导致贫血的潜在因素，例如：a)出血(流血)；b)溶血(红细胞的过度破坏)；c)红细胞生成少；以及d)正常血红蛋白不足。在一些实施方案中，在本发明中治疗贫血是指治疗任何形式的贫血，包括发育不良性贫血、苯中毒、范可尼贫血(Fanconi anemia)、新生儿溶血性疾病、遗传性球形细胞增多症、缺铁性贫血、骨质疏松、恶性贫血、镰刀细胞疾病、发育不良性贫血、溶血性贫血、镰刀细胞贫血、肾性贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征以及各种骨髓疾病。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和／或包含其的组合物可用以应用于和／或治疗与受试者中的受试者性欲或勃起功能障碍有关的疾病和／或病状。在一个实施方案中，“性欲”可以指性欲望。

在一个实施方案中，术语“勃起”是指挺直或竖立的能力。勃起组织是能够通过使其所包含的许多血管扩张而高度膨胀和变硬的组织。

在本发明的另一个实施方案中，提供了针对患者(即患有雄激素依赖性病状的患者)中的激素疗法的方法，其包括：以使SARM化合物结合至雄激素受体并实现雄激素依赖性病状变化的有效量，使患者的雄激素受体接触本发明的SARM化合物和／或非甾族激动剂和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合。

在本发明的一个实施方案中，提供了针对患者(即患有雄激素依赖性病状的患者)中的激素替代疗法的方法，其包括以足以实现受试者中的激素依赖性病状变化的量，向该受试者施用如本文所述的SARM化合物和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合。

可以用如本文所述的化合物和／或组合物(包括本发明的方法)治疗的雄激素依赖性病状包括与老化有关的那些病状、性腺机能减退、肌肉衰减症、红细胞生成减少、骨质疏松，以及依赖于低雄激素(例如睾酮)或雌激素水平的任何其他病状。

可以用如本文所述的化合物和／或组合物(并且包括本发明的方法)治疗的雄激素依赖性病状可包含以升高的雄激素或雌激素水平为特征的病状，包括多毛症、不育、多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、乳腺癌、男性型秃发、前列腺癌、睾丸癌，以及本领域技术人员已知的其他疾病。针对这样的病状，如本领域技术人员所充分理解，可以向受试者单独地施用如本文所述的SARM，或者与另一种治疗剂组合施用如本文所述的SARM。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的癌症、降低受试者的癌症的发病率或严重程度或发病机制、延缓受试者的癌症的进展、延迟其复发或者延缓其发作的方法，该方法包括向该受试者施用如本文所述的SARM化合物和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合的步骤。在一些实施方案中，这样的癌症是激素依赖性的或者与雄性或雌性的生殖组织有关，例如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、睾丸癌等。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的癌前前体或病灶、降低受试者中的癌前前体或病灶的发病率的方法，该方法包括向该受试者施用如本文所述的SARM化合物和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合的步骤。在一些实施方案中，在激素反应性组织中发现了这样的癌前前体，或者其与雄性或雌性的生殖组织有关，例如在前列腺、卵巢、乳腺、子宫、睾丸等中。在一些实施方案中，这样的癌前前体包含任何局部上皮内的瘤形成，例如前列腺、子宫颈等的瘤形成。在一些实施方案中，这样的方法可用于治疗组织如雄性或雌性生殖组织中的瘤形成或者前瘤形成、发育异常或增生。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物、组合物和／或其在治疗良性前列腺增生(BPH)中的使用方法。“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非恶性增大，并且是在任何内脏器官中发现的最常见的非恶性增生性异常，而且是成年男性中主要的发病原因。BPH发生在超过75％的年龄超过50岁的男性中，到九十年代，达到88％的发病率。BPH经常导致逐渐挤压横穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)。由于膀胱的不完全排空和尿急，这使患者体验到频繁的排尿冲动。尿流阻塞还可以导致通常的排尿失控，包括当需要时难以开始排尿，以及由于不能从膀胱排空尿液而难以阻止尿流(即称为溢出性尿失禁的病状)，其可能导致尿路梗阻和排尿障碍。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗受试者中的良性前列腺增生(BPH)的方法，其包括以治疗该受试者中的BPH的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM化合物和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合的步骤。

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗(包括这样的术语所涵盖的所有实施方案)受试者中的前列腺炎的方法，其包括以治疗该受试者中的前列腺炎的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM化合物和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合的步骤。

在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合用于治疗受试者中的恶病质和／或癌症相关性恶病质、降低其严重程度、降低其发病率或者减少其发病机制的用途。在另一个实施方案中，该癌症包括肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、脑瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞白血病、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、类癌瘤、癌瘤、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肝外胆管癌、尤文氏家族肿瘤(Pnet)、颅外生殖细胞瘤、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、妊娠滋养层肿瘤、头颈部癌、咽下癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、转移性鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性病症、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮细胞癌、卵巢生殖细胞瘤、低度恶性潜能卵巢肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、赛塞利综合征、皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童异常癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯肿瘤或它们的任何组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物(包括式III的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合)用于治疗肺癌、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作的用途，在一个实施方案中，该肺癌是非小细胞肺癌。

在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物(包括式III的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合)用于治疗该受试者中起源于肺癌的恶病质或其他病状、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作的用途，在一个实施方案中，该肺癌是非小细胞肺癌。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的人类受试者的肌肉萎缩、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其包括施用本发明的化合物。在另一个实施方案中，所述受试者患有非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在另一个实施方案中，受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，受试者患有慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，受试者患有肺癌。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有非小细胞肺癌的人类受试者的肌肉萎缩、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其包括向所述受试者施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在另一个实施方案中，所述方法包括施用式III的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有非小细胞肺癌的人类受试者的肌肉萎缩、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其中所述方法进一步提高所述受试者的身体功能。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的生活质量。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的人类受试者的肌肉萎缩、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其中所述方法进一步提高所述受试者的身体功能。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的生活质量。在另一个实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，该癌症是结肠癌。在另一个实施方案中，该癌症是乳腺癌。在另一个实施方案中，该癌症是非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，该癌症是肺癌。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的受试者的恶病质、前恶病质或早期恶病质、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其包括施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的受试者的恶病质、前恶病质或早期恶病质、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其中所述方法进一步提高所述受试者的身体功能。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的生活质量。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的存活率。在另一个实施方案中，所述受试者患有非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在另一个实施方案中，受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，受试者患有慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，受试者患有肺癌。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的受试者的前恶病质或早期恶病质、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其包括施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有癌症的受试者的前恶病质或早期恶病质、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作或者减少其发病机制的方法，其中所述方法进一步提高所述受试者的身体功能。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的生活质量。在另一个实施方案中，所述方法提高所述受试者的存活率。在另一个实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。

在一个实施方案中，术语“生活质量”是指幸福感；受试者能够维持合理的身体、情感以及智力功能的程度。在另一个实施方案中，术语“生活质量”是指改善癌症患者的生活质量的状况，例如减少住院期、增加肌肉量、提高身体功能、提高总存活率、改善对化学疗法的反应以及减少化学疗法的副作用。

在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物(包括式III的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合)用于治疗癌症、降低其严重程度、降低其发病率或者减少其发病机制的用途。在另一个实施方案中，该癌症包括雄激素AR依赖性肿瘤(恶性或良性)，例如前列腺癌、乳腺癌(雄性或雌性、可手术的或不可手术的)。在另一个实施方案中，这些SARM化合物作为ADT的辅助药用于治疗前列腺癌；膀胱癌；脑癌；骨肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌、甲状腺癌；和／或激素依赖性癌症。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合用于以下的用途：a)治疗与骨有关的病症；b)预防与骨有关的病症；c)阻止与骨有关的病症；d)抑制与骨有关的病症；e)提高受试者的骨强度；f)增加受试者的骨量；g)用于抑制破骨细胞生成。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物(包括式I的化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合)用于以下的用途：a)加速骨修复；b)治疗骨病；c)治疗骨密度损失；d)治疗低骨矿密度(BMD)；e)治疗骨量减少；f)治疗代谢性骨病；g)促进骨生长或再生；h)促进骨恢复；i)促进骨折修复；j)促进骨重塑；k)治疗包括脸部、髋部或关节的整形外科术后的骨损伤；l)增强骨强度和功能；m)增加皮质骨量；n)提高小梁连接性。

在一个实施方案中，该与骨有关的病症是遗传性病症，或者在另一个实施方案中，是由于特定疾病的治疗方案而诱发的。例如，并且在一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于治疗由于癌转移至骨而引起的与骨有关的病症，或者在另一个实施方案中，治疗由于例如应答于受试者中的前列腺癌变的雄激素剥夺疗法而引起的与骨有关的病症。

在一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨质疏松。在另一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨质减少。在另一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨再吸收增加。在另一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨折。在另一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨脆弱。

在另一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨矿密度(BMD)损失。在另一个实施方案中，该与骨有关的病症是骨质疏松、骨质减少、骨再吸收增加、骨折、骨脆弱以及BMD损失的任何组合。每种病症都代表着本发明的不同的实施方案。

在一个实施方案中，“骨质疏松”是指因钙和骨蛋白的损耗所致的伴有骨量减少的骨稀疏。在另一个实施方案中，骨质疏松是全身性骨骼疾病，其特征在于低骨量和骨组织恶化，由此导致骨脆性增加并且易于骨折。在骨质疏松患者中，骨强度是异常的，在一个实施方案中，由此导致骨折危险增高。在另一个实施方案中，骨质疏松使正常存在于骨中的钙和胶原蛋白都损耗，在一个实施方案中，导致骨质量异常或者骨密度降低。在另一个实施方案中，在仅仅轻微跌倒或者通常不会引起骨折的伤害下，受骨质疏松影响的骨头就可能骨折。在一个实施方案中，该骨折可以是破裂型骨折形式(如在髋骨折中)或断裂型骨折形式(如在脊柱的压迫性骨折中)。脊柱、髋部和腕部是骨质疏松诱发性骨折的常见部位，但是骨折也可以发生在其他骨骼区。在另一个实施方案中，未受控制的骨质疏松可以导致姿态变化、身体异常以及运动性降低。

在一个实施方案中，该骨质疏松由雄激素剥夺导致。在另一个实施方案中，该骨质疏松随雄激素剥夺发生。在另一个实施方案中，该骨质疏松是原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，该骨质疏松是继发性骨质疏松。在另一个实施方案中，该骨质疏松是绝经后骨质疏松。在另一个实施方案中，该骨质疏松是幼年性骨质疏松。在另一个实施方案中，该骨质疏松是特发性骨质疏松。在另一个实施方案中，该骨质疏松是老年性骨质疏松。

在另一个实施方案中，该原发性骨质疏松是I型原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，该原发性骨质疏松是II型原发性骨质疏松。各类型的骨质疏松代表着本发明的不同实施方案。

根据本发明的这个方面并且在一个实施方案中，用如本文所述的SARM化合物或它们的组合治疗该与骨有关的病症。在另一个实施方案中，在施用一种SARM或多种如本文所述的SARM之前、同时或之后，可以向受试者提供其他骨刺激性化合物。在一个实施方案中，这种骨刺激性化合物可包含天然的或者合成的物质。

在一个实施方案中，如本领域技术人员所理解，该骨刺激性化合物可包含骨形态发生蛋白(BMP)；生长因子，例如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF、胰岛素生长因子(IGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)；刺猬蛋白(hedgehogprotein)，例如音猬、印度刺猬和沙漠剌猬；激素，例如促卵泡激素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关的肽、激活蛋白类、抑制素类、滤泡素抑制素、卷曲(frizzled)、frzb或frazzled蛋白；BMP结合蛋白，例如脊索发生素和胎球蛋白；细胞因子，例如IL-3、IL-7、GM-CSF；趋化因子，例如嗜酸粒细胞趋化蛋白(eotaxin)、胶原蛋白、骨钙蛋白、骨粘连蛋白等。

在另一个实施方案中，用于治疗本发明的骨病的组合物可包含一种SARM或多种如本文所述的SARM、一种或多种另外的骨刺激性化合物以及成骨细胞。在一个实施方案中，成骨细胞可以是干细胞或祖细胞，其可被诱导分化为成骨细胞。在另一个实施方案中，该细胞可以是成骨细胞。在另一个实施方案中，可以向受试者施用编码骨刺激性化合物的核酸，其被认为是本发明的一部分。

在一个实施方案中，本发明的方法包括施用该SARM化合物以治疗骨质疏松。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物与SERM以治疗骨质疏松。在另一个实施方案中，这些SERM是他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟基苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、秦哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58,688、EM139、ICI164,384、ICI182,780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、拟雌内酯、染料木素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯基甲基)-苯氧基}乙胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、环可母尼醇、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、CT-101、CT-102或VG-101。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防、阻止或抑制患有癌症的受试者中的骨骼相关事件(SRE)如骨折、骨外科手术、骨辐射、脊髓压迫、新骨转移、骨质流失或它们的组合，或者降低患上其的危险，其包括施用如本文所述的选择性雄激素受体调节剂(SARM)和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或它们的任何组合。本发明尤其涉及在正经历或已经历雄激素剥夺疗法(ADT)的患有前列腺癌的受试者中用式III的化合物治疗SRE。

在一个实施方案中，使用本文提供的方法和／或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件是骨折，在一个实施方案中，骨折是病理性骨折、非外伤性骨折、椎体骨折、非椎体骨折、形态性骨折或它们的组合。在一些实施方案中，骨折可以是简单性、复合性、横断性、绿枝性或粉碎性骨折。在一个实施方案中，骨折可发生在身体中的任何骨骼，在一个实施方案中，它是臂、腕、手、手指、腿、踝、足、趾、髋、锁骨或它们的组合的任何一个或多个骨骼中的骨折。

在另一个实施方案中，本文提供的方法和／或组合物可有效治疗、预防、阻止、抑制或降低骨骼相关事件如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、骨相关疼痛或它们的组合的危险。

在另一个实施方案中，寻求使用本文提供的方法和／或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括骨外科手术和／或骨辐射的必要性，在一些实施方案中，其是用于治疗在一个实施方案中由骨损伤或神经压迫而产生的疼痛。在另一个实施方案中，寻求使用本文提供的方法和／或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括受试者中的脊髓压迫或抗肿瘤疗法变化(包括激素疗法变化)的必要性。在一些实施方案中，寻求使用本文提供的方法和／或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括治疗、阻止、预防骨转移或骨质流失、降低其发病率、或延缓其进展或严重程度。在一个实施方案中，骨质流失可包括骨质疏松、骨质减少或它们的组合。在一个实施方案中，骨骼相关事件可包括本文列出的实施方案的任何组合。

在一个实施方案中，骨骼相关事件是癌症疗法的结果。在一个实施方案中，骨骼相关事件是激素剥夺疗法的结果，而在另一个实施方案中，它们是雄激素剥夺疗法(ADT)的产物。

在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物与二膦酸盐如阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、氯膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、斯孟膦酸盐、萘立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐或高利塞膦酸盐以治疗骨质疏松。

在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物与降钙素如鲑鱼、依降钙素、SUN-8577或TJN-135以治疗骨质疏松。

在另一个实施方案中，本发明的治疗骨质疏松的方法包括组合施用SARM化合物与a)维生素D或衍生物，例如ZK-156979；b)维生素D受体配体和类似物，例如骨化三醇、钙三醇、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035；c)雌激素、雌激素衍生物或结合雌激素；d)抗雌激素、黄体酮或合成的雌激素／黄体酮；e)RANK配体mAb，例如地舒单抗(从前为AMG162)(Amgen)；f)αvβ3整联蛋白受体拮抗剂；g)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂；h)结合至破骨细胞受体的VEGF的拮抗剂；i)钙受体拮抗剂；j)PTh(甲状旁腺激素)和类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺激素相关的肽)；k)组织蛋白酶K抑制剂(AAE581等)；l)雷奈酸锶；m)替勃龙；n)HCT-1026、PSK3471；o)麦芽酚镓；p)nutropin AQ；q)前列腺素(用于骨)；r)p38蛋白激酶抑制剂；s)骨形态发生蛋白；t)BMP拮抗作用的抑制剂；u)HMG-CoA还原酶抑制剂；v)维生素K或衍生物；w)依普黄酮；x)氟化物盐；y)膳食补钙剂；以及z)护骨素。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于治疗由激素失调、紊乱或失衡所致的疾病或病症，或者与其有关的疾病或病症。

在一个实施方案中，该激素失调、紊乱或失衡包括激素过量。在另一个实施方案中，该激素失调、紊乱或失衡包括激素不足。在一个实施方案中，该激素是类固醇激素。在另一个实施方案中，该激素是雌激素。在另一个实施方案中，该激素是雄激素。在另一个实施方案中，该激素是糖皮质激素。在另一个实施方案中，该激素是皮质类固醇。在另一个实施方案中，该激素是促黄体生成激素(LH)。在另一个实施方案中，该激素是促卵泡激素(FSH)。在另一个实施方案中，该激素是本领域已知的任何其他激素。在另一个实施方案中，该激素失调、紊乱或失衡与绝经有关。在另一个实施方案中，该激素失调、紊乱或失衡与男性更年期、男性更年期血管舒缩症状、男性更年期男子乳腺发育、肌肉力量和／或功能、骨强度和／或功能以及愤怒有关。在另一个实施方案中，激素不足是特定调控的结果，是治疗受试者的疾病或病症的副作用。例如，激素不足可能是由于治疗受试者的前列腺癌而导致的受试者中的雄激素消耗的结果。每种可能性代表本发明的不同实施方案。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肌肉衰减症或恶病质，以及与其相关的病状，例如骨骼疾病或病症。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合用于以下的用途：1)治疗肌肉萎缩病症；2)预防肌肉萎缩病症；3)治疗、预防、阻止、抑制或降低因肌肉萎缩病症所致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、降低或阻止因肌肉萎缩病症所致的肌肉萎缩；和／或5)治疗、预防、抑制、降低或阻止因肌肉萎缩病症所致的肌肉蛋白分解；和／或治疗、预防、抑制、降低或阻止晚期肾病；和／或6)治疗、预防、抑制、降低或阻止骨脆弱。

在一些实施方案中，本发明提供了包含式III的化合物的组合物或者式III的化合物用于治疗骨疾病和／或再吸收、肌肉萎缩或与肌肉萎缩相关的疾病、前列腺癌，和／或提供用于雄激素依赖性病状和／或晚期肾病、骨脆弱和／或骨质疏松的激素疗法的用途。

在另一个实施方案中，提供了SARM化合物用于治疗患有肌肉萎缩病症或者本文所述的任何病症的受试者的用途，其包括施用包含如本文所述的SARM化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，该施用步骤包括向所述受试者静脉内注射、动脉内注射或肌肉内注射液体形式的所述药物组合物；对所述受试者中皮下植入包含所述药物组合物的小丸剂；向所述受试者口服施用液体或固体形式的所述药物组合物；或者将所述药物组合物局部地施用至所述受试者的皮肤表面。

肌肉是主要充当动力来源的身体组织。身体中有三种肌肉类型：a)骨骼肌-负责移动身体骨端和外区的肌肉；b)心肌-心脏肌肉；以及c)平滑肌-即动脉和肠壁中的肌肉。

萎缩性病状或病症在本文中定义为至少部分地以身体、器官或组织量的异常的进行性损失为特征的病状或病症。萎缩性病状可能由于诸如癌症或感染之类的病变而发生，或者它可能是由于生理的或代谢的状态，例如由于长期卧床或者当肢体被固定在例如石膏中而发生的废用性功能退化。萎缩性病状也可以与年龄有关。萎缩性病状期间出现的身体质量减少的特征可以是总体重减少，或者器官重量减少，例如因组织蛋白减少所致的骨骼或肌肉量减少。

在一个实施方案中，本文中可互换使用的术语“肌肉萎缩”或“肌肉的萎缩”是指肌肉量的进行性减少和／或肌肉(包括控制运动的骨骼肌或随意肌、控制心脏的心肌、以及平滑肌)的进行性衰弱和退化。在一个实施方案中，该肌肉萎缩病状或病症是慢性肌肉萎缩病状或病症。“慢性肌肉萎缩”在本文中定义为慢性(即长期持续)进行性肌肉量减少和／或肌肉的慢性进行性衰弱和退化。

术语恶病质可被定义为特征在于由于潜在疾病所致的严重的体重、脂肪和肌肉减少以及蛋白质分解代谢增加的多因素综合征。恶病质是临床相关的，因为它增加患者的发病率和死亡率。使恶病质发作的贡献因素是厌食症和代谢的变化，即炎症状态增加、肌肉蛋白质水解增加、碳水化合物受损、蛋白质和脂质代谢。

“前恶病质”或“早期恶病质”是基于以下标准的一些或全部的存在进行定义：(a)潜在慢性疾病；(b)最近6个月内平常体重的无意识体重减轻＜5％；(c)慢性或复发性全身性发炎反应；以及(d)厌食症或厌食症相关的症状。因此前恶病质或早期恶病质可包括具有慢性疾病、小的体重减轻以及慢性或复发性全身性发炎疾病和／或厌食症的患者。

肌肉萎缩可以因病变、疾病、病状或病症，包括通过本发明的方法治疗的病症，例如晚期肾衰竭而发生。

肌肉萎缩期间发生的肌肉量减少的特征可以为经由肌肉蛋白分解代谢的肌肉蛋白分解或降解。由于少见地高速率的蛋白降解、少见地低速率的蛋白合成，或者此二者的组合，因而发生蛋白分解代谢。无论是因高程度蛋白降解所致还是因低程度蛋白合成所致的蛋白分解代谢或消耗都导致肌肉量减少并且导致肌肉萎缩。术语“分解代谢”具有其在本领域中通常所知的含义，尤指代谢作用的能量燃烧形式。

肌肉萎缩可以因病变、疾病、病状或病症而发生。在一个实施方案中，该病变、疾患、疾病或病状是慢性的。在另一个实施方案中，该病变、疾患、疾病或病状是遗传性的。在另一个实施方案中，该病变、疾患、疾病或病状是神经病性的。在另一个实施方案中，该病变、疾患、疾病或病状是感染性的。如本文所述，施用本发明的化合物和组合物的病变、疾病、病状或病症是直接或者间接产生肌肉量萎缩(即减少)的那些，即肌肉萎缩病症。

在一个实施方案中，受试者的肌肉萎缩是该受试者患有肌营养不良、肌肉萎缩症、X染色体延髓肌肉萎缩症(SBMA)的结果。

在一些实施方案中，受试者中的肌肉减少或肌肉萎缩或恶病质导致患者的蛋白质储量减少、力量和机能降低、骨脆弱、跌倒、有氧运动能力降低、能量需求降低或者死亡率增加，并且本发明的方法用于通过施用如本文所述的SARM和／或组合物的任何实施方案来治疗该受试者的这些病状。

在一些实施方案中，受试者中的肌肉减少或肌肉萎缩或恶病质导致膳食蛋白需求量增加、炎症(肌肉蛋白分解加速)、运动单元减少(CNS老化)、肌肉蛋白合成速率降低(餐后)和／或内分泌功能改变(睾酮、雌激素、生长激素、胰岛素抵抗)，并且本发明的方法用于通过施用如本文所述的SARM和／或组合物的任何实施方案来治疗该受试者的这些病状。

在一些实施方案中，本发明提供了通过施用如本文所述的化合物和／或组合物的任何实施方案来治疗肌肉衰减症和／或恶病质的方法。

在一些实施方案中，用如本文所述的化合物和／或组合物治疗可以提高肌肉蛋白合成速率、增加肌肉大小和力量、改善老年人的功能状态、提高虚弱老年人的独立性、提高胰岛素敏感性，在一些实施方案中，这种施用可以由此治疗如本文所述的恶病质和／或肌肉衰减症或其他病症。肌肉是葡萄糖代谢的原发部位，胰岛素抵抗是肌肉对胰岛素抵抗的主要问题，其是由肌肉细胞内脂质增加、总脂肪增加、内脏脂肪增加所致，本发明的化合物和／或组合物可用于降低总脂肪，从而提高胰岛素敏感性和／或降低患上如本文所述的糖尿病的危险，或者治疗如本文所述的糖尿病等。

肌营养不良是以控制运动的骨骼肌或随意肌的进行性衰弱和退化为特征的遗传性疾病。在一些形式的肌营养不良中，心肌和一些其他不随意肌也受影响。肌营养不良(MD)的主要形式是：杜兴肌营养不良、强直性肌营养不良、杜兴肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带肌营养不良、面肩肱肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽肌营养不良、远侧肌营养不良以及埃-德二氏肌营养不良。

肌营养不良可以影响所有年龄的人群。虽然一些形式的肌营养不良首先在婴儿期或儿童期显现，但是其他形式的肌营养不良可能直至中年或者更晚才出现。杜兴MD是最常见的形式，典型地影响儿童。在成年人中强直性肌营养不良是这些疾病中的最常见形式。

肌肉萎缩症(MA)的特征是肌肉消瘦或缩小以及肌肉量减少。例如，脊髓灰质炎后MA是以脊髓灰质炎后综合征(PPS)的一部分的形式而出现的肌肉萎缩。该萎缩症包括衰弱、肌肉疲劳和疼痛。

另一种类型的MA是X染色体延髓肌肉萎缩症(SBMA，也称为肯尼迪病)。此疾病起因于在X染色体上的雄激素受体基因的缺陷，仅影响雄性，并且在成年期发作。因为原发性病因是雄激素受体突变，因此雄激素替代不是现行的治疗策略。有一些调查研究，其中给予外源性丙酸睾酮以提高雄激素水平，希望克服雄激素不敏感性并且可能提供合成代谢作用。尽管如此，使用超生理学水平的睾酮作为补充会具有局限性和其他潜在的严重并发症。

肌肉衰减症是困扰年老患者和慢性病患者的使人虚弱的疾病，并且其特征是肌肉量和功能降低。而且，瘦体重增加与某些肌肉萎缩病症的发病率和死亡率降低有关。此外，其他情况和病状也与肌肉萎缩病症有关，并且可能引起肌肉萎缩病症。例如，研究已表明在慢性下背部痛的严重病例中存在脊柱旁肌肉萎缩。

肌肉萎缩和其他组织萎缩还与高龄有关。人们认为老年人中的普遍衰弱是由于肌肉萎缩。随着身体老化，越来越高比例的骨骼肌被纤维组织替代。其结果是肌肉力量、体能和耐力的显著降低。

因疾患或损伤而长期住院，或者例如当肢体被固定时而发生的废用性功能退化也可以导致肌肉萎缩或者其他组织萎缩。研究已表明在长期住院的患有损伤、慢性病、灼伤、创伤或癌症的患者中存在长期单侧肌肉萎缩和体重降低。

中枢神经系统(CNS)的损伤或伤害也与肌肉萎缩和其他萎缩性病症有关。例如CNS的损伤或伤害可能是例如由疾病、创伤或化学品造成。例子是中枢神经损伤或伤害、外周神经损伤或伤害以及脊髓损伤或伤害。在一个实施方案中，CNS伤害或损伤包括：阿尔茨海默病(AD)；愤怒(情绪)；厌食症、神经性厌食症、与老化和／或固执(情绪)有关的厌食症。

在另一个实施方案中，肌肉萎缩或其他组织萎缩可能是酒精中毒的结果，并且可以用代表本发明实施方案的本发明的化合物和组合物治疗。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合用于治疗受试者的萎缩性疾病、病症或病状的用途。

在一个实施方案中，该受治疗的萎缩性疾病、病症或病状与慢性疾患有关。

在一些实施方案中，本发明涉及治疗任何萎缩性病症，其可能反映在肌肉萎缩、体重减轻、营养不良、饥饿，或者由于组织量减少而造成的任何萎缩或功能衰退。

在一些实施方案中，通过施用如本文所述的SARM化合物、包含其的组合物、联用或不联用对受治疗的病状提供治疗作用的其他药物、化合物或药剂，利用本发明的方法可以治疗萎缩性疾病或病症，例如恶病质；营养不良、结核病、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、晚期肾衰竭、肌肉衰减症、肺气肿、骨软化症或心肌病。

在一些实施方案中，萎缩是由于感染肠病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、带状疱疹、HIV、锥虫、流感、柯萨奇病毒、立克次体、旋毛虫、裂体吸虫或分枝杆菌，并且在一些实施方案中，本发明提供了治疗它们的方法。

恶病质是由疾病所致或者作为疾患的副作用的衰弱和体重减轻。心脏恶病质，即心肌和骨骼肌二者的肌肉蛋白消耗，其特征是充血性心力衰竭。癌症恶病质是发生于患有实体肿瘤和血液恶性肿瘤的患者中的综合征，并且表现为伴有脂肪组织和瘦肌肉量两者的大量减少的体重减轻。

恶病质也见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中，人免疫缺陷病毒(HIV)相关的肌病和／或肌肉衰弱／萎缩是AIDS的相对常见的临床表现。患有HIV相关肌病或者肌肉衰弱或萎缩的个体典型地经历显著的体重减轻、全身性或近端的肌肉衰弱、柔弱和肌肉萎缩症。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的感染、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和免疫调节剂、抗感染药、基因治疗剂或它们的组合。在一些实施方案中，感染包括放线菌病、边虫病、炭疽、曲霉病、菌血症、细菌真菌病、巴尔通体感染、肉毒杆菌中毒、布氏菌病、伯克霍尔德氏菌感染(burkholderia infection)、弯曲杆菌感染、念珠菌病、猫抓病、衣原体感染、霍乱、梭菌感染、球孢子菌病、交叉感染、隐球菌病、皮肤真菌病、白喉、埃里希体病(ehrlichiosis)、大肠杆菌感染、筋膜炎、坏死性梭状杆菌感染、气性坏疽、革兰氏阴性细菌感染、革兰氏阳性细菌感染、组织胞浆菌病、脓疱病、克雷伯杆菌感染、军团杆菌病、麻风病、钩端螺旋体病、李斯特菌感染、莱姆病、足分支菌病、类鼻疽、分支杆菌感染、支原体感染、真菌病、诺卡菌感染、甲癣、鼠疫、肺炎球菌感染、假单胞菌感染、鹦鹉热、q热、鼠咬热、回归热、风湿热、立克次体感染、洛矶山斑疹热、沙门菌感染、猩红热、丛林斑疹伤寒、脓毒症、性传播疾病、葡萄球菌感染、链球菌感染、破伤风、蜱传播疾病、结核病、土拉菌病、伤寒、虱传性斑疹伤寒、弧菌感染、雅司病、耶尔森菌感染、动物传染病、接合菌病、获得性免疫缺陷综合征、腺病毒感染、α病毒感染、虫媒病毒感染、波尔那病、本扬病毒感染、杯状病毒感染、水痘、冠状病毒感染、柯萨奇病毒感染、巨细胞病毒感染、登革热、DNA病毒感染、传染性脓疱、脑炎、虫媒病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒感染、传染性红斑、汉坦病毒感染、出血热、病毒性肝炎、病毒性人单纯疱疹、带状疱疹、耳部带状疱疹、疱疹病毒感染、传染性单核细胞增多症、人拉沙热、麻疹、传染性软疣、腮腺炎、副粘病毒感染、白蛉热、多瘤病毒感染、狂犬病、呼吸道合胞体病毒感染、裂谷热、RNA病毒感染、风疹、慢病毒病、天花、亚急性硬化性全脑炎、肿瘤病毒感染、疣突、西尼罗河热、病毒疾病、黄热病、阿米巴病、异尖线虫病、蛔虫病、巴贝虫病、人酵母菌感染、虫咬、绦虫感染、恰加斯病、隐孢子虫病、环孢子虫病(cyclosporiasis)、囊虫病、双核阿米巴病、裂头绦虫病、龙线虫病、棘球蚴病、外寄生性感染、丝虫病、贾第虫病、蠕虫病、钩虫感染、幼虫移行症、利什曼病、虱感染、罗阿丝虫病、疟疾、螨虫感染、蝇疽病、盘尾丝虫病、原虫性感染、疥疮、血吸虫病、寄生虫性皮肤病、类圆线虫病、绦虫病、弓蛔虫病、弓形体病、旋毛虫病、毛滴虫感染、锥虫病、非洲锥虫病或鞭虫感染。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的肌肉骨骼病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，肌肉骨骼疾病包括软骨发育不全、获得性股肥厚综合征、尖头并指、关节炎、关节弯曲、关节病、神经性粘液囊炎、软骨病、锁骨颅骨发育异常、畸形足、腔隙综合征、颅面骨发育不全、颅缝早闭、皮肌炎、杜普伊特伦挛缩、侏儒症、艾-范二氏综合征、内生软骨瘤病、嗜酸性肌痛综合征(eosinophilia-myalgia syndrome)、外生骨疣、筋膜炎、疲劳综合征、纤维肌痛、骨纤维性结构不良、多骨纤维性结构不良、扁平足、足畸形、弗莱尔伯格病、漏斗胸、戈尔登哈综合征、痛风、拇趾外翻、髋脱位、骨肥厚、椎间盘移位、歌舞伎面谱综合征(kabuki make-up syndrome)、克费二氏综合征、兰吉二氏综合征(Langer-Giedion syndrome)、累佩二氏病、脊柱前突、下颌面骨发育不全、肢骨纹状肥大、线粒体肌病、肌肉痉挛、肌痉挛、肌营养不良、肌肉骨骼异常、肌肉骨骼疾病、肌炎、骨化性肌炎、肌管性肌病、畸形性骨炎、骨性关节炎、骨软骨炎、成骨不全、骨髓炎、骨坏死、骨硬化症、骨质疏松、波兰综合征、复发性多软骨炎、风湿性多肌痛、多肌炎、横纹肌溶解、风湿性疾病、鲁辛二氏综合征、绍伊尔曼病、脊柱侧凸、塞佛尔病／根骨骨突炎、脊柱疾病、脊柱骨赘病、脊柱狭窄、强直性脊柱炎、脊椎前移、施普伦格耳畸形、滑膜炎、腱病、网球肘、腱鞘炎、致死性发育异常或提策综合征。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的消化系统疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗中枢神经系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、抗感染药、治疗代谢疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，胃肠疾病包括腺瘤结肠息肉病、阿拉吉欧综合征(Alagille syndrome)、肛门疾病、阑尾炎、巴雷特食管、胆管闭锁、胆管疾病、卡洛里病、腹部疾病、胆管炎、胆囊炎、胆石病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、吞咽困难、十二指肠溃疡、痢疾、假膜性小肠结肠炎、食管弛缓不能、食管闭锁、食管炎、外分泌性胰腺机能不全、脂肪肝、大便失禁、胃炎、肥厚性胃炎、胃肠炎、胃食管反流、胃轻瘫、痔疮、肝静脉血栓症、肝炎、慢性肝炎、膈疝、裂孔疝、赫希施普龙病、门静脉高血压、炎症性肠病、肠疾、肠瘤、肠神经元发育异常、肠梗阻、过敏性肠综合征、乳糖不耐受、肝硬化、肝病、美克耳憩室、胰腺疾病、胰腺肿瘤、胰腺炎、胃溃疡、普-杰二氏综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、直肠炎、直肠疾病、直肠脱垂、短肠综合征(short bowel syndrome)、气管食管瘘、惠普尔病(whipple disease)或卓艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的口颌疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗感染药、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，口颌疾病包括舌系带过短、夜磨牙症、口灼热综合征、唇炎、巨颌症、唇裂、含牙囊肿、龈炎、良性移行性舌炎、唇疱疹、路德维希氏咽峡炎(Ludwig′s angina)、巨舌、梅尔克松-罗森塔尔综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome)、牙周病、皮罗氏综合征(Pierre Robin syndrome)、凸颌、唾液腺疾病、流涎、口炎、口疮、颞下颌关节病、颞下颌关节功能障碍综合征或口腔干燥。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的呼吸道疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗心血管系统的药剂、抗感染药、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，呼吸道疾病包括气道梗阻、呼吸暂停、石棉沉着病、哮喘、肺膨胀不全、铍中毒、支气管疾病、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎、支气管炎、支气管肺发育异常、普通感冒、咳嗽、胸膜积脓、会厌炎、咯血、肺高血压、过度通气、卡塔格内综合征(Kartagener syndrome)、肺脓肿、肺病、胎粪吸入综合征、胸膜积液、胸膜炎、肺炎、气胸、肺泡蛋白沉积症、慢性阻塞性肺病、肺水肿、肺栓塞、肺气肿、肺纤维变性、呼吸困难综合征、新生儿呼吸过敏、呼吸道感染、鼻硬结病、弯刀综合征(scimitarsyndrome)、严重急性呼吸综合征、硅肺、睡眠呼吸暂停、中枢性喘鸣、气管狭窄、韦格纳肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)或百日咳。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的耳鼻喉疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗感染药、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，耳鼻喉疾病包括中耳胆脂瘤、哮吼、耳聋、鼻出血、丧失听力、听觉过敏、迷路炎、喉炎、喉软骨软化、喉狭窄、乳突炎、美尼尔氏病(Meniere′s disease)、鼻塞、鼻息肉、耳炎、耳鼻喉疾病、耳硬化症、咽炎、老年性耳聋(presbycusis)、咽后脓肿、鼻炎、鼻窦炎、耳鸣、扁桃体炎、鼓膜穿孔、前庭神经元炎、声带麻痹或嗓音病症。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的神经系统疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、治疗中枢神经系统的药剂、抗感染药、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，神经系统疾病包括自主神经系统疾病、中枢神经系统疾病、脑神经疾病、脱髓鞘病、神经系统畸形、神经病学表现或神经肌肉疾病。

在一些实施方案中，自主神经系统疾病包括灼痛或交感反射性营养不良。

在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病、蛛网膜炎、脑脓肿、脑缺血、中枢神经系统感染、大脑性麻痹、脑血管病症、皮质-基底节变性(CBGD)、克雅二氏综合征(Creutzfeldt-Jakobsyndrome)、丹沃二氏综合征(Dandy-Walker syndrome)、痴呆、脑炎、脑脊髓炎、癫痫、癫痫诱发的性腺机能减退和／或代谢亢进状态、特发性震颤、弗里德赖希共济失调、格斯特曼氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈斯二氏综合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、亨廷顿病、脑积水、缺氧、失眠症、缺血性发作、库鲁病、拉-科综合征(Landau-Kleffner syndrome)、路易体病(Lewy Body disease)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、梅杰综合征(meige syndrome)、细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、偏头痛、运动障碍、多系统萎缩症、脊髓炎、橄榄体脑桥小脑萎缩、帕金森病、帕金森症、脊髓灰质炎、后脊髓灰质炎综合征、阮病毒疾病、脑假瘤、夏-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)、婴儿痉挛、脊髓疾病、核上麻痹、脊髓空洞症、丘脑疾病、抽动障碍、图雷特氏综合征(tourette syndrome)或葡萄膜脑膜脑炎综合征。在一些实施方案中，该中枢神经系统疾病是囊性纤维化诱导的性腺机能减退状态。

在一些实施方案中，脑神经疾病包括贝耳麻痹、脑神经疾病、面偏侧萎缩症、面神经痛、舌咽神经疾病、莫比乌斯综合征(Moebiussyndrome)或三叉神经痛。

在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括中枢神经系统(CNS)的损伤或伤害。在一些实施方案中，CNS的损伤或伤害可能与肌肉萎缩病症有关。例如由疾病、创伤或化学品所致的CNS的损伤或伤害。例子是中枢神经损伤或伤害、外周神经损伤或伤害以及脊髓损伤或伤害。

有关患有脊髓损伤(SCI)的患者的研究已表明：在SCI引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍之后，中枢神经递质可能被改变，它的破坏导致睾酮和其他激素水平显著降低。SCI或其他急性疾患或创伤特征性地包括分解代谢提高和合成代谢活性降低，导致易于失去瘦身体组织的病状，其常伴有营养利用异常。瘦体重降低的作用包括伤口的发展和受损的愈合机制，进一步地使问题复杂化。由于缺乏营养和蛋白质以及固定化，脊髓损伤的患者罹患褥疮的危险高。

在一个实施方案中，利用本发明的方法可以治疗CNS的多种损伤。在一个实施方案中，CNS损伤可能是指神经细胞膜的破裂，或者在另一个实施方案中是指神经不能产生和传递神经冲动，或者在另一个实施方案中是指细胞死亡。损伤包括直接或间接影响CNS正常功能的伤害。损伤可能是结构上的、物理的或者机械的损害，并且可能由物理冲击造成，如在神经纤维的压碎、压迫或拉伸的情况下。作为替代方案，细胞膜可能被疾患、化学品失衡或生理学上的功能障碍如缺氧(例如中风)、动脉瘤或再灌注破坏或者降解。CNS损伤包括例如且不限于视网膜神经节细胞的损伤、创伤性脑损伤、中风相关损伤、脑动脉瘤相关损伤、脊髓损伤(包括单瘫、双侧瘫、截瘫、偏瘫以及四肢瘫痪)、神经增生障碍或神经病性疼痛综合征。

随着哺乳动物的脊髓损伤，脊髓中神经间的连接被中断。这样的损伤阻断受损伤影响的神经束的神经冲动的传递，由此导致感觉和运动功能两者的损害。脊髓损伤可能起因于脊髓的压迫或其他挫伤，或者脊髓的破碎或切断。脊髓的切断在本文中也称为“横切”，可能是脊髓的完全切断，或者可能是不完全切断。

在一些实施方案中，治疗患有CNS损伤的受试者的方法，或者，在其他实施方案中，治疗患有脊髓损伤的受试者的方法，可伴随用电刺激受损部位和施用嘌呤核苷或其类似物来治疗受试者，例如在美国专利申请公开号20040214790A1中所述。

在一些实施方案中，脱髓鞘病包括肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、卡纳万病(canavan disease)、脱髓鞘病、希尔德弥漫性脑硬化、球形细胞脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、多发性硬化症或视神经脊髓炎。

在一些实施方案中，神经系统畸形包括阿希二氏畸形(Arnold-Chiari malformation)、恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、脑膨出、遗传性运动和感觉神经病、中隔-视神经发育不良、隐性脊柱裂或椎管闭合不全。

在一些实施方案中，神经病学表现包括失认症、健忘症、称名不能症、失语症、失用症、背痛、布朗-塞卡综合征(Brown-Sequardsyndrome)、小脑共济失调、舞蹈病、沟通障碍、精神错乱、眩晕、诵读困难、张力障碍、面麻痹、肌束震颤、步态障碍、神经病性头痛、偏瘫、记忆障碍、精神发育迟缓、缄默症、肌阵挛、颈痛、非语言性学习障碍、嗅觉障碍、疼痛、麻痹、幻肢、面容失认症、四肢麻痹、抽搐、痉挛、语言障碍、联觉迟发性运动障碍、味觉障碍、斜颈、震颤、牙关紧闭症、失去知觉或眩晕。

在一些实施方案中，神经肌肉疾病包括肌萎缩侧索硬化、臂丛神经炎、臂丛神经病、延髓性麻痹、腕管综合征、肘管综合征、糖尿病性神经病、自主神经机能异常、格林-巴利综合征、遗传性感觉和自主神经病、密勒费雪综合征(miller fisher syndrome)、运动神经元疾病、脊髓性肌肉萎缩症、重症肌无力、先天性结构性肌病、神经压迫综合征、神经痛、神经肌肉疾病、家族性周期性麻痹、外周神经系统疾病、poems综合征、多神经病、多发性神经根病、雷夫叙姆病(refsumdisease)、坐骨神经痛、儿童期脊柱肌肉萎缩症、僵人综合征、胸廓出口综合征或尺骨神经压迫综合征。

在一个实施方案中，治疗患有神经系统疾病的受试者的方法涵盖治疗该受试者的任何继发性病状，其起因于该受试者患有的神经系统疾病，其中一些如本文所述。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的眼科疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、治疗心血管系统的药剂、抗感染药、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，眼科疾病包括急性区域性隐匿性外层视网膜病、艾迪综合征(Adie syndrome)、白化病、眼一时性黑蒙、弱视、无虹膜、瞳孔不等、无眼、无晶状体、散光、睑炎、睑下垂、睑痉挛、失明、白内障、睑板腺囊肿、脉络视网膜炎、无脉络膜、眼缺损、色觉缺陷、结膜炎、角膜病、角膜营养不良、角膜水肿、角膜溃疡、糖尿病性视网膜病变、复视、双行睫、干眼综合征、眼球后退综合征、睑外翻、睑内翻、内斜视、表皮脱落综合征、外斜视、眼出血、眼瘤、眼睑疾病、飞蚊症、全身性纤维变性综合征、青光眼、回旋形萎缩症、偏盲症、海-普氏综合征(Hermanski-Pudlak syndrome)、睑腺炎、霍纳综合征(Horner syndrome)、远视、眼前房出血、虹膜炎、克恩-赛尔综合征(Kearns-Sayer syndrome)、角膜炎、圆锥形角膜、泪器疾病、泪管阻塞、晶状体疾病、黄斑变性、小眼、近视、病理性眼球震颤、眼球运动障碍、动眼神经疾病、眼肌麻痹、眼萎缩、视神经疾病、视神经炎、视神经病、眼眶蜂窝织炎、视神经乳头水肿、彼得氏异常(peter′s anomaly)、远视、翼状胬肉、瞳孔病症、屈光不正、视网膜脱落、视网膜疾病、视网膜静脉阻塞、色素性视网膜炎、早熟性视网膜病、视网膜劈裂症、巩膜炎、盲点、斜视、希杰森氏表层点状角膜炎(Thygeson′s superficial punctatekeratitis)、沙眼、色素层炎、白点综合征、视觉障碍或玻璃体病症。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的泌尿和／或雄性生殖器疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药剂、抗感染药、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，泌尿和／或雄性生殖器疾病包括抗肾小球基底膜疾病、龟头炎、膀胱外翻、膀胱肿瘤、隐睾病、间质性膀胱炎、肾性尿崩症、附睾炎、福耳尼埃氏坏疽(fournier gangrene)、肾小球性肾炎、古德帕斯综合征、血性精液、血尿、溶血性尿毒综合征、肾盂积水、尿道下裂、性无能、不育、肾结石、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、急性肾小管坏死、髓质海绵肾、多囊性发育异常肾、遗传性肾炎、肾病、肾病综合征、夜尿、少尿、阴茎疾病、阴茎硬结、阴茎肿瘤、包茎、阴茎异常勃起、前列腺疾病、良性前列腺增生、前列腺瘤、蛋白尿、肾盂肾炎、莱特病(Reiterdisease)、肾动脉阻塞、精索扭转、睾丸疾病、尿道狭窄、尿道炎、尿滞留、尿道感染、排尿障碍、泌尿和雄性生殖器疾病、泌尿道疾病、精索静脉曲张、膀胱或尿道反流。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的皮肤病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，皮肤病包括痤疮、光化性角化病、脱发、雄激素性脱发、簇状脱发、化学疗法继发性脱发、放射疗法继发性脱发、瘢痕诱导的脱发、压力诱导的脱发、血管瘤、脚癣、水性瘙痒症、特发性皮炎、秃发、基底细胞癌、褥疮、白塞病、睑炎、疖、鲍温病(Bowen′sdisease)、大疱性天疱疮、口疮、痈、蜂窝织炎、氯痤疮、慢性手足皮炎、出汗障碍、冻疮、接触性皮炎、幼虫移行疹、头皮屑、皮炎、疱疹样皮炎、皮肤纤维瘤、尿布疹、湿疹、大疱性表皮松解、丹毒、红皮病、擦伤水疱、生殖器疣、化脓性汗腺炎、荨麻疹、多汗症、鱼鳞病、脓疱病、股癣、卡波西肉瘤、瘢痕瘤、角化棘皮瘤、毛发角化病、虱感染、扁平苔癣、单纯慢性苔癣、脂瘤、淋巴结炎、恶性黑素瘤、黑斑病、粟疹、传染性软疣、钱币形皮炎、佩吉特乳头病(paget′sdisease of the nipple)、虱病、天疱疮、口周皮炎、光过敏症、光敏感性、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、牛皮癣、雷诺氏病(raynaud′s disease)、癣、酒渣鼻、疥疮、硬皮病、皮脂腺囊肿、脂溢性角化病、脂溢性皮炎、带状疱疹、皮肤癌、皮赘、蛛状静脉、鳞状细胞癌、停滞性皮炎、蜱咬、须癣、头癣、体癣、股癣、脚癣、甲癣、花斑癣、癣、潜蚤病、白癜风或疣突。

在一个实施方案中，该皮肤病是创伤或灼伤。在一些实施方案中，创伤和／或溃疡是在皮肤上的突起，或者在粘膜表面上，或者是器官内梗塞的结果。创伤可能因软组织缺损或病变所致或由潜在病状所致。在一个实施方案中，术语“创伤”表示伴有组织结构正常完整性破坏的身体上的损伤。该术语也打算涵盖括术语“疮”、“病变”、“坏死”以及“溃疡”。在一个实施方案中，术语“疮”是指皮肤或粘膜的任何病变，而术语“溃疡”是指器官或组织表面的局部缺陷或凹陷，它是由坏死组织脱离产生的。病变一般涉及任何组织缺损。坏死与由感染、损伤、炎症或梗塞所致的死亡组织有关。所有这些术语被术语“创伤”所涵盖，其表示在愈合过程中的任何具体阶段的任何创伤，该阶段包括任何愈合开始前的阶段，或者甚至在作出特定创伤如手术切口(预防性治疗)之前的阶段。

根据本发明可以预防和／或治疗的创伤的例子是：例如，无菌性创伤、挫伤、割伤、撕裂伤、非贯通性创伤(即其中无皮肤破裂但却有下层结构损伤的创伤)、开放性创伤、贯通性创伤、穿透伤、剌伤、脓毒性伤、皮下伤等。疮的例子是褥疮、口疮、铬毒性疮、感冒疮、压疮等。溃疡的例子是：例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、停滞性溃疡、小腿溃疡(静脉溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养性溃疡、热带性溃疡、例如由淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎以及直肠炎)引起的性溃疡。根据本发明可以成功治疗的与创伤或疮有关的病状是：灼伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、猩红热、丹毒、须疮、毛囊炎、触染性脓疱病或大疱性脓疱病等。术语“创伤”和“溃疡”以及“创伤”和“疮”的使用之间通常存在某些重叠，而且，通常随机使用这些术语。因此如上所述，在本文中，术语“创伤”涵盖术语“溃疡”、“病变”、“疮”和“梗塞”，并且，除非另外指出，否则这些术语无差别地使用。

根据本发明，待治疗的创伤种类还包括：i)普通创伤，例如，手术创伤、外伤、感染创伤、缺血创伤、热创伤、化学品创伤以及大疱性创伤；ii)具体地对口腔而言的创伤，具体例子是：例如，拔牙后创伤、牙髓创伤特别是与囊肿和脓肿治疗有关的牙髓创伤、源于细菌、病毒或自身免疫的溃疡和病变、机械创伤、化学创伤、热创伤、感染性创伤和苔癣样创伤；疱疹溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃疡性龈炎和口灼热综合征；以及iii)皮肤上的创伤，例如，瘤、灼伤(例如化学灼伤、热灼伤)、病变(细菌性、病毒性、自身免疫性)、叮咬和手术切口。创伤分类的另一种方法是：i)由于手术切口、小摩擦和小叮咬所致的少量组织损失，或者ii)显著组织损失。后一组包括：缺血性溃疡、压疮、瘘、割伤、严重咬伤、热灼伤以及供皮区创伤(在软组织和硬组织中)和梗塞。

在本发明的其他方面中，待预防和／或治疗的创伤选自无菌性创伤、梗塞、挫伤性创伤、切伤、割伤、非贯通性创伤、开放性创伤、贯通性创伤、穿透伤、刺伤、脓毒性伤以及皮下伤。

与本发明有关的其他重要创伤是如缺血性溃疡、压疮、瘘、严重咬伤、热灼伤以及供皮区创伤的创伤。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物和／或组合物的用途是作为合成代谢剂，在创伤愈合中用作物理治疗／康复的辅助。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于促进前交叉韧带(ACL)或内侧交叉韧带(MCL)损伤的愈合，或者加速ACL或MCL术后复原。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于增强运动体能。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于治疗灼伤。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于刺激软骨再生。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于预防、治疗或逆转与长期的严重疾患、肺功能不良、呼吸器依赖、老化、AIDS、外伤、外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、COPD有关的分解代谢。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于预防或逆转因外伤所致的蛋白分解代谢。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用作：a)腐蚀术治疗(激光或辐射)的辅助，如用于手术中以促进创伤愈合；b)冷冻疗法的辅助以促进创伤愈合；c)化学疗法的辅助以防止副作用如脱发、性腺机能减退、肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、肌肉衰减症、LDL、TG或总胆固醇升高、HDL降低。在另一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于长期异化状态(昏迷、萎缩性病状、绝食、进食障碍)；伴随发生的骨折和肌肉损伤；其中肌肉或骨萎缩明显的危重疾患；和／或结缔组织疾病和病症。

缺血性溃疡和压疮是通常仅非常缓慢地愈合的创伤，并且特别是在这样的情况下，对患者而言，改善和更快速的愈合当然非常重要。此外，当愈合被改善并且更快速地发生时，患有这样创伤的患者的治疗费用显著降低。

供皮区创伤是例如在将身体一部分的硬组织移至身体的另一部分(例如与移植有关)时发生的创伤。由这样的手术所致的创伤非常疼痛，并且因此改善的愈合最有价值。

术语“皮肤”以极广泛含义使用，涵盖皮肤的表皮层，并且在其中皮肤表面或多或少地被损伤的那些情况中，也包括皮肤的真皮层。除了角质层外，皮肤的表皮层是外(上皮)层，而皮肤的更深结缔组织层被称为真皮。

在一些实施方案中，本发明提供了用于促进前交叉韧带(ACL)或内侧交叉韧带(MCL)损伤的愈合或者加速ACL或MCL术后复原的方法。

在一些实施方案中，灼伤与睾酮水平降低有关，并且性腺机能减退与创伤愈合延迟有关。在一个实施方案中，本发明的方法为患有创伤或灼伤的受试者提供了治疗。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的内分泌病症、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，内分泌病症包括肢端肥大症、阿狄森病、肾上腺疾病、先天性肾上腺增生、雄激素不敏感综合征、先天性甲状腺功能减退、库兴综合征、尿崩症、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、空蝶鞍综合征、内分泌腺肿瘤、内分泌系统疾病、巨人症、生殖腺病症、格雷夫斯病、两性同体、醛甾酮过多症、高血糖高渗性非酮性昏迷、垂体功能亢进、高催乳素血症、甲状腺功能亢进、性腺机能减退、垂体功能减退、甲状腺功能减退、卡尔曼综合征、纳尔逊综合征、甲状旁腺疾病、垂体疾病、自身免疫性多内分泌腺病、青春期延迟、青春期早熟、肾病性骨营养不良、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗综合征、甲状腺肿瘤、甲状腺结节、甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎或沃耳弗腊姆综合征(Wolfram syndrome)。

在一个实施方案中，“性腺机能减退”是起因于或特征为性腺功能活性异常降低的病状，其伴有生长和性发育迟缓。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的泌尿生殖器疾病和／或生育疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗感染药、治疗肾脏的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，泌尿生殖器疾病和／或生育疾病包括流产、自发性骨盆粘连、外阴阴道念珠菌病、产后抑郁症、妊娠期糖尿病、交媾困难、难产、子痫、子宫内膜异位、胎死、胎儿生长迟缓、胎膜早破、女性生殖器疾病、女性生殖器肿瘤、水泡状胎块、妊娠剧吐、不育、卵巢囊肿、卵巢扭转、骨盆炎性疾病、胎盘疾病、胎盘机能不全、多囊卵巢综合征、羊水过多、产后出血、妊娠并发症、异位妊娠、外阴瘙痒、产褥病、产褥感染、输卵管炎、滋养层肿瘤、子宫颈机能不全、子宫外翻、子宫脱垂、阴道疾病、外阴疾病、外阴苔癣硬化。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的血液疾病和／或淋巴疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，血液疾病和／或淋巴疾病包括无纤维蛋白原血症、贫血、发育不良性贫血、溶血性贫血、先天性非球形红细胞贫血、巨幼细胞性贫血、恶性贫血、镰刀细胞贫血、血管淋巴样增生伴有嗜酸细胞增多、抗凝血酶III缺乏、伯纳德-苏里尔综合征(Bernard-Soulier syndrome)、凝血障碍、血小板病症、蓝色橡皮疱样痣综合征、切迪阿克-希加西综合征(Chediak-Higashisyndrome)、冷球蛋白血症、弥散性血管内凝血、嗜酸性细胞增多、阿尔德海姆-切斯特氏病(Erdheim-Chester disease)、胎儿幼红细胞增多症、伊文思综合征、因子V不足、因子VII不足、因子X不足、因子XI不足、因子XII不足、范可尼贫血、巨淋巴结增生、血液疾病、血红蛋白病、阵发性血红蛋白尿、甲型血友病、乙型血友病、新生儿出血病、组织细胞增多病、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、非朗格汉斯细胞组织细胞增多病、乔布氏综合征(job′s syndrome)、白细胞减少、淋巴结炎、淋巴血管平滑肌瘤、淋巴水肿、高铁血红蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维变性、骨髓组织异生、骨髓增生症、中性白细胞减少症、副蛋白血症、血小板贮积池缺乏症、真性红细胞增多、蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、血小板减少性紫癜、血栓形成性血小板减少性紫癜、RH-同族免疫、结节病、结节病、球形红细胞增多症、脾破裂、地中海贫血、血小板机能不全、血小板减少、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)或温韦伯氏病(VonWillebrand disease)。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的先天性、遗传性或新生儿疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，先天性、遗传性和新生儿疾病包括艾氏综合征(Aicardisyndrome)、羊膜带综合征、无脑、安琪曼综合征(Angelman syndrome)、共济失调毛细管扩张、班纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonanasyndrome)、巴特综合征(Barth syndrome)、基底细胞痣综合征、伯-韦综合征(Beckwith-Wiedemann syndrome)、布卢姆综合征(bloomsyndrome)、腮-耳-肾综合征、猫眼综合征、大脑性巨人症联合畸形综合征、染色体16异常、染色体18异常、染色体20异常、染色体22异常、卡斯特罗综合征(Costello syndrome)、猫叫综合征、库拉瑞欧综合征(Currarino syndrome)、囊性纤维化、德朗热综合征(de-Langesyndrome)、远端三体10q、唐氏综合征、外胚层发育异常、胎儿酒精综合征、胎儿疾病、胎儿母体输血、x染色体易损综合征、弗-谢二氏综合征(Freeman-Sheldon syndrome)、腹裂、先天性遗传性疾病、脐疝、前脑无裂畸形、色素失调症、无脾综合征(Ivemark syndrome)、雅各布森综合征(Jacobsen syndrome)、黄疸、克兰费尔特综合征(Klinefeltersyndrome)、拉尔森综合征(Larsen syndrome)、劳伦斯-穆恩综合征(Laurence-moon syndrome)、无脑回、小头畸形、单体性9p、指甲-髌骨综合征、神经纤维瘤、神经元蜡样质-脂褐质病、努南综合征(Noonansyndrome)、奥乔亚综合征(尿道及面部综合征、肾盂积水伴有古怪面部表情)、眼脑肾综合征、帕-克综合征(Pallister-Killian syndrome)、普瑞德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、普洛提斯综合征(proteussyndrome)、梅干腹综合征、雷特综合征(Rett syndrome)、罗比挠综合征(Robinow syndrome)、鲁宾斯坦-泰比综合征(Rubinstein-Taybisyndrome)、脑裂、内脏逆转、史-莱-奥综合征(Smith-Lemli-Opitzsyndrome)、史密斯-马吉利综合征(Smith-Magenis syndrome)、斯特奇-韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)、先天性梅毒、毛发低硫营养不良、三x女性、三体13(帕陶综合征)、三体9、特纳综合征(turnersyndrome)、联体儿、乌谢尔综合征(Usher syndrome)、瓦尔登布尔氏综合征(Waardenburg′s syndrome)、沃纳综合征(Werner syndrome)或沃夫-贺许宏氏综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome)。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的结缔组织疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，结缔组织疾病包括关节强硬性脊椎炎、埃-丹二氏综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、川崎病、马凡综合征(Marfan syndrome)、结节性多动脉炎、多肌炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、斯蒂尔病(Still′s disease)、全身性红斑狼疮、高安氏病(Takayasu disease)或韦格纳肉芽肿。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的代谢疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，代谢疾病包括酸碱失衡、酸中毒、碱中毒、尿黑酸尿、α-甘露糖苷过多症、氨基酸代谢先天缺陷、淀粉样变性、缺铁性贫血、抗坏血酸不足、维生素缺乏症、脚气病、生物素酶缺乏症、碳水化合物不足糖蛋白综合征、卡尼汀病、胱氨酸病、胱氨酸尿、脱水、法布里病(fabry disease)、脂肪酸氧化病、岩藻糖苷病、半乳糖血症、戈谢病(Gaucher disease)、吉尔伯特病(Gilbert disease)、磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏、戊二酸血症、糖原存储疾病、哈特纳普病(Hartnup disease)、血色素沉着症、含铁血黄素沉着症、肝豆状核变性、组氨酸血症、高胱氨酸尿、高胆红素血症、高钙血症、高胰岛素血症、高钾血症、高脂血症、高草酸盐尿、维生素A过多症、低钙血症、低血糖症、低钾血症、低钠血症、低磷酸酯酶症、胰岛素抵抗、碘缺乏、铁过多、慢性特发性黄疸、赖氏病(leigh disease)、莱施-尼汉综合征(lesch-nyhansyndrome)、亮氨酸代谢病、溶酶体贮积病、镁缺乏、枫糖尿病、梅拉斯综合征(Melas syndrome)、门克斯卷发综合征、代谢疾病、代谢综合征x、先天性代谢缺陷、线粒体疾病、粘脂病、粘多糖病、尼曼-匹克氏病(Niemann-Pick disease)、肥胖症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏病、骨软化症、糙皮症、过氧化物酶体病、苯丙酮酸尿、红细胞生成性卟啉症、卟啉症、早老症、类高雪氏病、雷夫叙姆病(refsumdisease)、雷伊氏综合征(Reye syndrome)、佝偻病、山德霍夫病(Sandhoffdisease)、饥饿、丹吉尔病(tangier disease)、泰-萨氏病(Tay-Sachsdisease)、四氢生物蝶呤缺乏、臭鱼症、酪氨酸血症、尿素循环障碍、水-电解质失衡、韦尼克脑病(Wernicke encephalopathy)、维生素A缺乏、维生素B12缺乏、维生素B缺乏、沃耳曼病或泽尔韦格综合征(Zellweger syndrome)。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的源于环境的病症、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，源于环境的病症包括：气压伤、叮咬、脑震荡、灼伤、脊髓中央综合征、颅脑创伤、电损伤、骨折、冻疮、热应激障碍、运动病、职业病、中毒、摇晃婴儿综合征、肩损伤、空间运动病、脊髓损伤、壁虱性麻痹或创伤(贯通性和非贯通性创伤)。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的行为机制、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和治疗心血管系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，行为机制包括攻击性、对死亡的态度、同伴心理依附、自我伤害行为、性行为或社会行为。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的精神障碍、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和治疗中枢神经系统的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，精神障碍包括亚斯伯格综合征(Asperger syndrome)、伴有多动症的注意力缺乏症、自闭症、双相型障碍、边缘型人格障碍、替身综合征、儿童行为障碍、战斗障碍(combat disorder)、循环情感性障碍、依赖性人格障碍、抑郁症、分离性障碍、心境恶劣障碍、进食障碍、纵火行为、疑病症、冲动控制障碍、克莱恩-莱文综合征、精神障碍、儿童期诊断的精神障碍、多重人格障碍、孟乔森综合征(Munchausensyndrome)、芒氏综合征(Munchhausen syndrome)、自恋型人格障碍、发作性睡病、强迫症、性变态、恐惧症、精神病症、不宁腿综合征、精神分裂症、季节性情感障碍、性和性别障碍、心理性性功能障碍、睡眠障碍、体化症、创伤后应激障碍、物质滥用相关障碍、自杀行为或拔毛狂。

在一个实施方案中，“抑郁症”是指涉及影响人的吃饭、睡眠方式以及对自我感觉和对事物的思维方式的身体、情绪和思想的疾患。抑郁症的征兆和症状包括：对活动缺乏兴趣、缺乏食欲或饮食过度、缺乏情绪表达、无情绪、感觉无望、悲观、负疚或无助、脱离社会、疲劳、睡眠障碍、难以集中精神、记忆或作决定、不安、易怒、头痛、消化障碍或慢性疼痛。

在一个实施方案中，“认知”是指认识的过程，尤指了解、认识、思考、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学领域。在一个实施方案中，“情绪”是指性情或精神状态。如本文所预期的，改变意指在认知和／或情绪方面的任何正面或负面的变化。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的肝病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、治疗胃肠系统的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药物、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，肝病包括肝癌、原发性胆硬化、自身免疫性肝炎、慢性肝病、肝硬化、肝炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、x型肝炎)、肝衰竭、黄疸、新生儿黄疸、肝细胞瘤、肝癌、肝脓肿、酒精肝疾病、红色素沉着病、威尔逊氏病(Wilson′s disease)、门静脉高血压、原发性致硬化胆管炎、结节病、绦虫、泡型包虫病、肝片吸虫病、血吸虫病、戈谢病、泽尔韦格综合征、酒精中毒、食物中毒、肺炎球菌性肺炎或创伤弧菌。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的肾病、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗胃肠系统的药剂、抗感染药、治疗肾脏的药剂、治疗代谢疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，肾病包括肢端肥大症、急性肾衰竭(ARF)、淀粉样变性、常染色体显性多囊性肾病、肾结石、肾囊肿、常染色体隐性多囊性肾病、慢性肾衰竭(CRF)、慢性肾脏病、慢性肾病(CKD)、科-勒二氏综合征(coffin-Lowry syndrome)、肺原性心肺病、冷球蛋白血症、糖尿病性肾病、血脂失调症、戈谢病、肾小球肾炎、古德帕斯综合征、溶血性尿毒症综合征、肝炎、肾癌、肾结石、白血病、脂蛋白血症、狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎、多动脉肾囊肿、链球菌后肾小球肾炎、肾小球肾炎、肾痛、子痫前期、肾结核病、肾盂肾炎、肾小管酸中毒肾病、链球菌中毒休克综合征、血栓栓塞、弓形体病、尿道感染、尿毒症、膀胱输尿管回流或威廉姆斯综合征。在一些实施方案中，该受治疗的肾病包括肾代谢综合征。

在一个实施方案中，该肾脏疾病或病症是急性的，或者在另一个实施方案中，是慢性的。在一个实施方案中，其中可使用这些治疗方法的肾脏疾病或病症的临床指征包括尿管型、测量的GFR或其他肾功能标记物。

在一个实施方案中，该肾脏疾病或病症是慢性肾病(CKD)。在一些实施方案中，治疗CKD患者包括治疗患有晚期疾病(尿毒症)的那些患者，并且可包括治疗肌肉萎缩、重复分解代谢刺激(慢性感染、透析)、厌食症或者其他相关病状，这包括打算治疗的疾病。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物可用于增强受试者的肌肉和体能，在一些实施方案中，改善患者的生活质量、降低发病率和／或死亡率、改善胰岛素抵抗以及其他相关病状，由此治疗患有如本文所述的病症的受试者。在一些实施方案中，使用本发明的化合物／组合物治疗或改善受试者的功能损伤，尤其包括导致体能降低、不能进行日常活动、肌肉力量降低、运动能力降低、虚弱增加和／或生活质量降低的损伤。

在一个实施方案中，CKD使受试者倾向于功能损伤，其继而可能导致出现慢性炎性状态、局部和全身性炎症作用、高度肥胖(例如内脏脂肪组织)、LBM降低和／或脂肪组织的任何副作用。在一些实施方案中，由于对导致水平下降和抵抗作用的合成代谢激素的抵抗(例如由于尿毒症毒素)，常规疗法如施用合成代谢激素在这样的受试者中失去功效，但是，在一些实施方案中，本发明的化合物／组合物在这样的情况中可能有效。

在一个实施方案中，本发明的化合物III和包含其的组合物可用于改善3期和4期CKD，并且在一些实施方案中尤其通过以下方式实现：提高瘦体重(LBM)、改善体能、提高生活质量、减轻肥胖、改善体能、减少肌肉分解代谢、改善或治疗肾代谢综合征、降低患上胰岛素抵抗的危险和／或降低心脏病危险。

在一个实施方案中，本发明的SARM化合物改善晚期肾病(透析)患者的肌肉萎缩和体能。在一些实施方案中，本发明的治疗方法可用于治疗尿毒症性恶病质和／或与其相关的并发症、疾病和／或病状。

在一些实施方案中，针对上述适应症，以每日1mg或3mg的剂量施用该SARM化合物。

在一个实施方案中，本发明的方法可用于易患上肾脏疾病或病症的受试者。在一个实施方案中，如果有充分理由预计受试者患有与进行性肾单位功能丧失有关的进行性肾功能丧失，则关于受试者的短语“易患上肾脏疾病或病症”与短语“处于危险中的受试者”同义，并且包括具有急性或慢性肾衰竭危险的受试者，或者具有需要肾替代疗法危险的受试者。具体受试者是否处于危险中可以由相关医学或兽医学领域的技术人员常规地确定。

在一个实施方案中，患有肾病的受试者，特别是患有晚期肾病(ESRD)的男性受试者，患有性腺机能减退，其中某些同时患有中度至重度的蛋白能量营养不良(PEM)，这导致需要更高剂量的EPO、QoL得分降低以及更高的死亡率。许多具有与性腺机能减退相关的其他症状，包括疲劳、缺乏食欲、肌肉衰弱等。在一些实施方案中，本发明的治疗方法可用于治疗受试者中由肾脏疾病或病症所致的与性腺机能减退相关的症状。在另一个实施方案中，在受试者中由以下导致：女性的雄激素缺乏(ADIF)；老年男性的雄激素缺乏(ADAM)，包括疲劳、抑郁症、性欲下降、勃起功能障碍、认知下降、情绪低落；雄激素不足(男性或女性)、雄激素缺乏(男性或女性)。

高血压是肾病的另一种并发症因素。在一些实施方案中，根据本发明治疗肾病可包括用SARM和治疗高血压的药剂同时治疗。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的萎缩性疾病、降低其发病率、延缓其发作或进展、或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。在一些实施方案中，萎缩性疾病包括肌肉损伤、卧床、不能移动、神经损伤、神经病、糖尿病性神经病、酒精性神经病、厌食症、神经性厌食症、与恶病质有关的厌食症、与老化有关的厌食症、亚急性并发脊髓变性、糖尿病、类风湿性关节炎、运动神经元疾病、杜兴肌营养不良、腕管综合征、慢性感染、结核病、阿狄森病、成人脊髓性肌萎缩、肢体肌肉萎缩症、背肿瘤、皮肌炎、髋癌、包涵体肌炎、色素失调症、肋间神经痛、青少年类风湿性关节炎、累-卡-佩三氏病(Legg-Calve-Perthes disease)、肌肉萎缩症、多病变运动神经病、肾病综合征、骨生成不全、脊髓灰质炎后综合征、肋骨肿瘤、脊柱肌肉萎缩症、交感反射性营养不良综合征或泰-萨氏病。

在一些实施方案中，本发明提供了用于预防他汀诱导的横纹肌溶解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防他汀诱导的横纹肌溶解、器官衰竭或机能不全的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防他汀诱导的肾脏或肝脏衰竭或机能不全的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用包含SARM化合物和他汀的组合物。

在一个实施方案中，该萎缩性疾病是受试者的恶病质或者无意识的体重减轻。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防、抑制、减轻或者阻止患有肾病的受试者中的肌肉萎缩的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防、抑制、减少或者阻止患有肾脏疾病或病症的受试者中的蛋白分解代谢的方法。

恶病质是因疾病所致或作为疾患的副作用的衰弱和体重减轻。因疾患或损伤而长期住院，或者例如当肢体被固定时而发生的废用性功能退化也可以导致肌肉萎缩。研究已表明在长期住院的患有损伤、慢性病、灼伤、创伤或癌症的患者中存在长期持续的单侧肌肉萎缩，随之发生体重下降。正如本文进一步所描述的，神经系统损伤例如脊髓损伤也可能是致病因素。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的萎缩性疾病或病症、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在另一个实施方案中，这些萎缩性疾病和病症尤其包括：a)获得性免疫缺陷综合征(AIDS)萎缩；b)卧床相关的萎缩；c)贪食症和／或与贪食症相关的萎缩；c)恶病质；d)癌症恶病质；e)HIV萎缩；f)减少由长期的严重疾患、肺功能障碍、呼吸器依赖、衰老、AIDS、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、进食障碍如贪食症、神经性厌食症、缺乏食欲、饥饿和／或抑郁症所致的恶病质和蛋白减少。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的病废或衰弱状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该病废状态是脊髓灰质炎后综合征。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、维生素或它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的性腺机能减退状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的药物疗法诱发的性腺机能减退状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一些实施方案中，性腺机能减退是因改变女性和男性的性腺的激素分泌的治疗所致。在一些实施方案中，性腺机能减退可能是“原发性”或“中枢性”。在原发性性腺机能减退中，卵巢或睾丸本身功能异常。在一些实施方案中，性腺机能减退可能是由外科手术、辐射、遗传性和发育性病症、肝病和肾病、感染或者某些自身免疫性病症所致。在一些实施方案中，绝经是性腺机能减退的形式。在一些实施方案中，由于女性雌激素水平下降，绝经可能造成闭经、热潮、阴道干燥或者过敏。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、维生素或它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的骨质减少状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的药物疗法诱发的骨质减少状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一些实施方案中，骨质减少是轻度的骨量减少。在一些实施方案中，骨质减少是骨质疏松的前兆。在一些实施方案中，骨质减少被定义为骨密度低于正常年青成人骨密度一个标准偏差(SD)与2.5个SD之间。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、维生素或它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的肌肉衰减状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的药物疗法诱发的肌肉衰减状态、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一些实施方案中，肌肉衰减症是肌肉量的显著丧失。在一个实施方案中，肌肉衰减症定义为具有低于正常年青成人平均值的两个标准偏差内的瘦体重。在一些实施方案中，肌肉衰减症是由遗传因素、循环改变、毛细血管／肌纤维比率降低、运动神经元变化、去神经支配、运动神经终板恶化、I型纤维的选择性神经移植术、造成肌肉损伤的炎性反应、缺乏锻炼、营养不良、低膳食蛋白摄取、维生素D缺乏、年龄相关性维生素D减少、氧化应激、肌肉线粒体突变、特定类型的肌纤维的变化、肌肉蛋白减少、致残疾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松、动脉粥样硬化、糖尿病、高胰岛素血症、肾衰竭或性腺机能减退所致。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、维生素或它们的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗如上文所述的受试者的疾病和／或病症的组合、降低其发病率、延缓其发作或进展，或者减轻和／或消除其相关症状的方法。在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、维生素或它们的组合。

应理解，为了治疗所示的疾病、病症或病状，如本文所述的本发明的任何方法涵盖向受试者施用如本文所述的SARM化合物或包含其的组合物。如本文所述的各方法和／或所有方法可进一步包括施用如本文所述并且为本领域技术人员所了解的另外的治疗剂。

在一些实施方案中，本发明提供了用于提高例如奶、精子或者卵子的产量的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于提高瘦肉或蛋的产量的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于提高饲养或配种牲畜的生产率例如提高精子数、改善精子形态等的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于延长家畜例如产蛋母鸡、产奶母牛等的生产寿命，和／或改善牧群健康状况例如改善免疫清除、使动物更强壮的方法。

在一个实施方案中，该方法包括向受试者施用组合物，该组合物包含SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病药、治疗心血管系统的药剂、治疗胃肠系统的药剂、治疗中枢神经系统的药剂、治疗代谢疾病的药剂、治疗萎缩性疾病的药剂、基因治疗剂、治疗内分泌系统的药剂、治疗皮肤病的药剂、抗感染药、治疗肝脏的药剂、治疗肾脏的药剂、维生素、营养添加剂、激素，各自和／或全部如本文所述，或者如本文所述的任何其他治疗剂，或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者的囊性纤维化和由其诱导的性腺机能减退状态、癫痫和由其诱导的性腺机能减退和／或代谢亢进状态、遗传性血管性水肿、红斑狼疮和由其导致的BMD降低、烟酒诱发的骨质疏松的方法，这些方法包括将如本文所述的SARM施用至该受试者。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者的脊髓灰质炎和脊髓灰质炎后综合征以及其他病废状态、他汀诱导的横纹肌溶解、他汀诱导的肌肉衰弱、他汀诱导的器官衰竭或机能不全的方法，这些方法包括施用如本文所述的SARM，正如本领域技术人员所理解的，在适当时任选地与他汀联用，和／或与任何治疗剂联用。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗阿片样物质诱导的雄激素缺乏(OPIAD)的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的SARM，以及任选地阿片剂、阿片样物质、麻醉剂等、美沙酮、长效阿片剂／阿片样物质如kadian、延释吗啡、FDA批准的所有阿片剂／阿片样物质／麻醉剂、用于治疗海洛因成瘾的阿片剂／阿片样物质、用于治疗恶性肿瘤慢性疼痛的阿片剂／阿片样物质、用于治疗非恶性肿瘤的慢性疼痛综合征的阿片剂／阿片样物质。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗神经系统疾病、病症或病状的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的SARM，以及任选地抗精神病药，例如，佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利司哌酮、其他D2多巴胺受体拮抗剂；抗癫痫药，例如丙戊酸、卡马西平、奥卡西平等，或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗激素依赖性疾病、病症或病状的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的SARM，以及任选地化学治疗剂和疗法(甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环孢霉素、L-甲状腺素、SERM、AI、氟维司群、GnRH药剂、ADT、中断激素替代疗法、颅照射、外围照射等；高催乳素血症诱导的药物疗法(通过5HT₂受体发挥作用的5-羟色胺能抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药)；抗高血压药，例如甲基多巴、利血平、可乐定以及维拉帕米；抗多巴胺能止吐药，例如甲氧氯普胺；H₂受体拮抗剂，例如西咪替丁和雷尼替丁；雌激素、苯丙胺、AR部分拮抗剂(酮康唑、螺内酯、依普利酮)。

在另一个实施方案中，如本文所述的SARM和组合物可用于促进或者加速手术操作后的恢复。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物用于降低受试者的脂肪量的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合，或者包含其的组合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或它们的任何组合用于治疗受试者的腹部脂肪堆积；改善身体组成；降低身体脂肪含量；降低脂肪量；改善血脂谱；提高肌肉量／强度／功能；提高骨量／BMD／强度／功能；降低身体脂肪；治疗先天性高胰岛素血症；治疗库兴病(高氢化可的松血症)；治疗代谢综合征相关的肥胖症或糖尿病的用途。

在另一个实施方案中，该受试者患有激素失衡、病症或疾病。在另一个实施方案中，该受试者患有绝经。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物用于提高受试者的瘦体重的用途。在另一个实施方案中，这样的用途包括施用如本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合。

实施例1证明式III的化合物促合成代谢但雄激素性最小，因此这样的化合物可用于治疗其中过去禁忌雄激素的患者群体。已表明无论是否存在睾酮，式III的化合物都刺激肌肉生长，而对前列腺发挥抗增生作用，因此，在一个实施方案中，本发明的方法使患有肌肉衰减症或恶病质的患者恢复失去的肌肉量。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物改变受试者的瘦蛋白的水平。在另一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物降低瘦蛋白的水平。在另一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物提高受试者的瘦蛋白的水平。已知瘦蛋白影响肥胖小鼠的食欲和体重减轻，并因此和肥胖症有关。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物影响瘦蛋白的循环，或者在另一个实施方案中影响瘦蛋白的组织水平。在一个实施方案中，术语“瘦蛋白水平”是指瘦蛋白的血清水平。如本文预期的，本发明的SARM化合物对体外和体内瘦蛋白有影响。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过可商购的ELISA试剂盒来测量瘦蛋白水平。此外，通过本领域技术人员已知的任何方法，可以在体外测定法或体内测定法中测定瘦蛋白水平。

因为瘦蛋白涉及控制食欲、体重减轻、食物摄取和能量消耗，所以在对患有肥胖症的受试者的肥胖症的治疗、预防、抑制或者降低其发病率中，调节和／或控制瘦蛋白的水平是有用的治疗方法。调节瘦蛋白水平可以导致该受试者的食欲降低、食物摄取减少以及能量消耗增加，并因此可促进肥胖症的控制和治疗。

在一个实施方案中，术语“肥胖症”被定义为由体内脂肪过量堆积所致的超出骨骼和身体需要的限制的体重增加。

在一个实施方案中，术语“肥胖症相关的代谢病症”是指因肥胖症所致的病症、肥胖症造成的病症、因肥胖症而恶化的病症或者继发于肥胖症的病症。这样的病症的非限制性例子是骨关节炎、II型糖尿病、高血压、中风以及心脏疾病。

在体液中，胆固醇、三酰基甘油和其他脂质被脂蛋白转运，根据它们的密度，脂蛋白可以分类为例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。

已表明血液中高水平的LDL-胆固醇与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬化是以脂质沉积于动脉特别是冠状动脉的内壁为部分特征的进行性疾病。也已表明高水平的血液LDL-胆固醇与冠心病有关。而且，HDL胆固醇的血液水平和冠心病之间存在负相关性。

血液中总胆固醇水平(其是HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜微粒-胆固醇的总和)不必然地预测患冠心病和动脉粥样硬化的危险。

然而，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的相关性比动脉粥样硬化和总血清胆固醇水平之间的相似的相关性高得多。

在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的SARM化合物用于改善受试者的脂质谱和／或降低循环脂质水平的使用方法。在一些实施方案中，根据本发明的这个方面，受试者患有一种或多种病状，包括动脉粥样硬化及其相关疾病、早老症、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管供血不足、肾病和／或高血糖症，并且本发明提供了施用如本文所述的SARM化合物或包含其的组合物，在一些实施方案中，其积极地影响受试者的脂质谱，这是可用于治疗所示疾病、病症和病状的方法的一种方式。

在一个实施方案中，本发明提供了动脉粥样硬化及其相关疾病，例如心血管病症、脑血管病症、外周血管病症、肠血管病症或它们的组合的治疗。

在一个实施方案中，心血管病症包括高血压(HTN)、冠状动脉疾病(CAD)或心肌灌注。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物来促进主动脉平滑肌细胞增殖的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物治疗动脉硬化的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物降低血压的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物治疗心脏疾病和病症的方法，这些疾病和病症包括心肌病、心脏机能障碍如心肌梗塞、心脏肥大和认知性心力衰竭。在另一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的组合物进行心脏保护(包括胰岛素抵抗中的心脏保护)；治疗I型和II型糖尿病、代谢综合征、综合征X和／或高血压的方法。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防受试者的心血管和／或脑血管疾病、降低其死亡危险的方法，该方法包括施用式(I-XX)的化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药物产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或它们的任何组合，或者包含其的药物组合物。在一个实施方案中，该SARM化合物的特征在于式III的结构。

在一个实施方案中，式I-XX的化合物降低LDL和总胆固醇水平，并且在一个实施方案中，式III的SARM化合物降低受试者的LDL和总胆固醇水平。

在另一个实施方案中，式I-XX的化合物与升高HDL的药剂共同施用。在另一个实施方案中，式III的化合物与升高HDL的药剂共同施用。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括尼亚新。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括贝特类，包括吉非贝齐(Lopid)、基于硫脲的吉非贝齐类似物以及非诺贝特(TriCor)。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括他汀类。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括胆固醇酯转移酶蛋白(CETP)抑制剂，包括安塞曲匹。在另一个实施方案中，升高HDL的药剂包括1-羟烷基-3-苯基硫脲和其类似物。

在一个实施方案中，本发明提供了降低受试者的循环脂质水平的方法，所述方法包括施用式I-XX的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任何组合，或者包含其的组合物。在一个实施方案中，该受试者患有动脉粥样硬化及其相关疾病、早老症、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管供血不足、肾病、高血糖症或它们的任何组合。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者的动脉粥样硬化及其相关疾病如心血管病症、脑血管病症、外周血管病症或肠血管病症的方法，该方法包括向该受试者施用式I-XX的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的任何组合，或者包含其的组合物的步骤。该方法可进一步包括与已知可用于治疗心血管病症、脑血管病症、外周血管病症或肠血管病症的一种或多种药剂共同施用，在其后施用或者在其前施用。

在一个实施方案中，本发明提供了改善受试者的灵敏性和运动性的方法，例如通过治疗该受试者的关节炎。

在另一个实施方案中，术语“关节炎”是指主要发生于年长人群的非炎性变性关节疾病，其特征在于关节软骨的变性、骨骼和边缘肥大、滑液膜变化等。在其他实施方案中，它还伴有疼痛和僵硬，尤其是在长期活动后。

在一个实施方案中，术语“糖尿病”是指导致失控的碳水化合物代谢的相对或绝对的胰岛素不足。在临床上，大部分患者可以被归类为患有胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)或者非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。

在其他实施方案中，术语“血压升高”或“高血压”是指反复地高于140／90mmHg的高血压。慢性高血压可以引起眼后的血管变化、心肌增厚、肾衰竭以及脑损伤。

在其他实施方案中，术语“中风”是指起因于常常由血管破裂或者血凝块引起的供血不足的脑内神经细胞损伤。在其他实施方案中，术语“心脏病”是指心脏正常功能和活动的机能障碍，包括心力衰竭。

此外，最近已表明雄激素参与间充质多能细胞定型为肌形成细胞系并阻断其分化成脂肪形成细胞系(Singh等人，Endocrinology,2003，7月24日)。因此，如本文所述，SARM化合物可以用于阻断脂肪形成和／或改变干细胞分化的方法中。

在另一个实施方案中，本发明涉及促进、增加或推动受试者的体重减轻的方法，该方法包括以促进、增加或推动该受试者的体重减轻的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及降低、阻止、抑制或减少受试者的食欲的方法，该方法包括以降低、阻止、抑制或减少该受试者的食欲的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及改变受试者的身体组成的方法，该方法包括以改变该受试者的身体组成的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。在一个实施方案中，改变身体组成包括改变该受试者的瘦体重、不含脂肪体重或它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及改变受试者的瘦体重或不含脂肪体重的方法，该方法包括以改变该受试者的瘦体重或不含脂肪体重的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及将受试者的脂肪转化为瘦肌肉的方法，该方法包括以将该受试者的脂肪转化为瘦肌肉的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗受试者的肥胖症相关的代谢病症的方法，该方法包括以治疗该受试者的肥胖症相关的代谢病症的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及预防、阻止、抑制或减轻受试者的肥胖症相关的代谢病症的方法，该方法包括以预防、阻止、抑制或减轻该受试者的肥胖症相关的代谢病症的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在一个实施方案中，该肥胖症相关的代谢病症是高血压。在另一个实施方案中，该病症是骨关节炎。在另一个实施方案中，该病症是II型糖尿病。在另一个实施方案中，该病症是血压升高。在另一个实施方案中，该病症是中风。在另一个实施方案中，该病症是心脏病。

在另一个实施方案中，本发明涉及降低、阻止、抑制或减少受试者的脂肪形成的方法，该方法包括向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明涉及改变受试者的干细胞分化的方法，该方法包括以改变该受试者的干细胞分化的有效量向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合的步骤。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于：a)治疗、预防、阻止、抑制或减轻肥胖症；b)促进、增加或推动体重减轻；c)降低、阻止、抑制或减少食欲；d)改变身体组成；e)改变瘦体重或不含脂肪体重；f)将脂肪转化为瘦肌肉；g)治疗、预防、阻止、抑制或减轻肥胖症相关的代谢病症，例如高血压、骨关节炎、糖尿病、青年发病的成年型糖尿病(MODY)、高血压、中风或心脏病；h)降低、阻止、抑制或减少脂肪形成；i)改变干细胞分化；和／或j)改变瘦蛋白水平。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM用于治疗或阻止糖尿病的进展或者治疗糖尿病的症状。在另一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于治疗糖尿病相关的并发症。这些病状包括：高血压、脑血管疾病、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、黄斑变性、糖尿病性视网膜病变(眼病)和失明、白内障一全身性炎症(以炎性标记物如红细胞沉降速率或C反应性蛋白的升高为特征)、出生缺陷、妊娠相关糖尿病、妊娠期子痫前期和高血压、肾病(肾机能不全、肾衰竭等)、神经疾病(糖尿病性神经病变)、表皮和全身真菌感染、充血性心力衰竭、痛风／高尿酸血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝病(非酒精性脂肪肝炎或NASH)，以及糖尿病相关皮肤疾病，例如糖尿病性脂性渐进性坏死(NLD)、糖尿病的疱疹(糖尿病大疱)、发疹性黄瘤病、指硬化、弥散性环形肉芽肿和黑棘皮病。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、阻止、抑制人类受试者的以下疾病或者降低其发病率的方法：(a)I型糖尿病；(b)II型糖尿病；(c)葡萄糖不耐受症；(d)高胰岛素血症；(e)胰岛素抵抗；(f)肾病；(g)糖尿病性神经病变；(h)糖尿病性视网膜病变；(i)脂肪肝病状；(j)MODY以及(k)心血管疾病，该方法包括向所述受试者施用式I-XX的选择性雄激素受体调节剂化合物的步骤。

在一些实施方案中，如本文所述的SARM和／或包含其的组合物可用于施用于或治疗与患有糖尿病的受试者有关的疾病或病状。在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是I型糖尿病患者。I型糖尿病的特征是胰腺β细胞的自身免疫性破坏。90％的个体在诊断时存在β细胞的免疫破坏标记物，并且这些标记物包括胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)以及胰岛素抗体(IAA)。虽然这种形式的糖尿病通常发生于儿童和青少年中，但也可以发生于任何年龄。较年轻的个体典型地具有β细胞快速破坏并且存在酮酸中毒，而成年人通常多年维持足够的胰岛素分泌以防止酮酸中毒。最后，所有I型糖尿病患者都需要胰岛素疗法以维持正常血糖。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗II型糖尿病的方法。II型糖尿病的特征是胰岛素抵抗，并且在该疾病的发病机制的某个阶段，胰岛素分泌相对不足。按绝对值来说，血浆胰岛素浓度(空腹和进餐刺激)通常增高，但“相对”于胰岛素抵抗的严重程度，血浆胰岛素浓度不足以维持正常葡萄糖稳态。但是随着时间变化，存在进行性β细胞衰竭和随后的绝对胰岛素不足。患有II型糖尿病的大多数个体表现出腹内(内脏)肥胖症、脂肪肝，其与胰岛素抵抗的存在紧密相关。患者的肝脏变得胰岛素抵抗，并且糖原分解失控，其结果是增量的且不符合生理的葡萄糖被递送至血流。肝生成的胆固醇和VLDL微粒也失控。此外，高血压、血脂失调症(高甘油三酯和低HDL-胆固醇水平；餐后高血脂)、以及高PAI-1水平通常也存在于这些个体中。这组异常情况被称为“胰岛素抵抗综合征”或“代谢综合征”或肥胖症相关病症。由于这些异常情况，II型糖尿病患者罹患大血管并发症如心肌梗塞和中风的危险升高。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性肾病的方法。糖尿病性肾病是糖尿病的并发症，其在早期发生，典型地在糖尿病临床诊断之前发生。肾病的最早期临床证据是尿液中出现少量但异常水平(＞30mg／天或20μg／分钟)的白蛋白(微白蛋白尿)，其后在10-15年期间内发展为白蛋白尿(＞300mg／24h或200μg／分钟)。在患有1型糖尿病的患者中，糖尿病性高血压典型地在早期至患者发展成微白蛋白尿为止，变得明显。一旦明显地发生肾病，肾小球滤过率(GFR)在一段时间(其可能是数年)内降低，导致糖尿病个体的晚期肾病(ESRD)。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性神经病变的方法。糖尿病性神经病变是由糖尿病所致的一族神经病症。糖尿病性神经病在手、臂、足和腿中引起麻木，并且有时引起疼痛和虚弱。糖尿病中的神经病问题可以发生于每一个器官系统，包括消化道、心脏和生殖器。糖尿病性神经病归类为外周性神经病、自主神经病、近端神经病和病灶性神经病。外周性神经病引起疼痛，或者使脚趾、足、腿、手和臂失去知觉。自主神经病使消化、肠和膀胱功能、性反应以及出汗改变，并且也可以影响服务于心脏和控制血压的神经。近端神经病引起股、髋或臀部的疼痛，并导致腿虚弱。病灶性神经病导致一束神经或一组神经的突然衰弱，引起肌肉衰弱或疼痛。可影响到身体中的任何神经。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性视网膜病变的方法。糖尿病对眼睛的影响被称为糖尿病性视网膜病变。糖尿病患者更可能罹患眼疾如白内障和青光眼。糖尿病性视网膜病变对视力的影响随疾病阶段而广泛地变化。糖尿病性视网膜病变的一些常见症状是视力模糊(这常与血糖水平有关)、飞蚊症和闪光以及突然失明。

在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是葡萄糖不耐受症患者。葡萄糖不耐受症是糖尿病前状态，其中血糖高于正常值但是不足以确诊为糖尿病。

在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是高胰岛素血症患者。高胰岛素血症是使胰腺分泌过量胰岛素的潜在问题的征兆。高胰岛素血症的最常见病因是胰岛素抵抗，即其中身体内对抗胰岛素的作用并且胰腺试图通过分泌更多胰岛素来补偿的病状。高胰岛素血症与II型糖尿病有关。

在一个实施方案中，通过本发明的方法寻求治疗的受试者是胰岛素抵抗患者。胰岛素抵抗是其中正常量的胰岛素不足以由脂肪、肌肉和肝细胞产生正常胰岛素反应的病状。脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致贮藏的甘油三酯水解，这增加了血浆中的游离脂肪酸。肌肉内的胰岛素抵抗会降低葡萄糖摄取，而肝脏内的胰岛素抵抗会降低葡萄糖储存，两种作用共同升高血糖。由于胰岛素抵抗，胰岛素和葡萄糖的高血浆水平通常导致代谢综合征和II型糖尿病。

在一个实施方案中，本发明提供了通过施用如本文所述的任何SARM和任选地其他治疗剂或包含其的组合物来治疗、阻止、抑制尤其以下疾病、降低其严重程度、降低其发病率、减少其发病机制或延缓其发作的方法：(a)糖尿病；(b)葡萄糖不耐受症；(c)高胰岛素血症；(d)胰岛素抵抗；(e)糖尿病性肾病；(f)糖尿病性神经病变；(g)脂肪肝病状；(h)心血管疾病；(i)恶病质。

糖尿病和肝肥胖症典型地与游离脂肪酸(FFA)水平升高有关，FFA水平升高可促进靶组织内的脂肪蓄积和胰岛素抵抗，即降低胰岛素主要在骨骼肌和肝脏内的作用。胰岛素的重要作用是减少葡萄糖自肝脏的产生。FFA刺激肝糖原异生，只要其与肝糖原分解(称为“肝自身调节”的补偿过程)的减少相当，其本身就不会导致肝葡萄糖产生增加。FFA刺激胰岛素分泌，并且胰岛素通过抑制胰高血糖素(糖原分解诱导剂)分泌而部分地阻断糖原分解。但是，长期高水平的FFA导致肝胰岛素抵抗，并由此打破肝的自身调节，其结果是肝葡萄糖生成增加而罹患II型糖尿病。脂肪肝和肝胰岛素抵抗是高血糖症和II型糖尿病背后的主要驱动力。

在一个实施方案中，本发明提供了抑制(改善)脂肪肝的方法，其致使肝脏内的胰岛素抵抗得到抑制(改善)，并由此解决了II型糖尿病的基本问题。在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有糖尿病的人类受试者的方法。在另一个实施方案中，这些糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，这些糖尿病是II型糖尿病。在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有葡萄糖不耐受症的人类受试者的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类受试者的高胰岛素血症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类受试者的胰岛素抵抗的方法。在另一个实施方案中，在实施例5中举例说明了胰岛素抵抗的治疗。在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类受试者的糖尿病性肾病的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类受试者的糖尿病性神经病变的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类受试者的糖尿病性视网膜病变的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类受试者的心血管疾病的方法。

在另一个实施方案中，本发明的方法包括向所述受试者施用式III的选择性雄激素受体调节剂化合物：

在一个实施方案中，本发明提供了用于a)治疗、预防、阻止、抑制动脉粥样硬化；b)治疗、预防、阻止、抑制由脂肪堆积引起的肝损伤的方法，该方法包括以治疗、预防或抑制由脂肪堆积引起的动脉粥样硬化和肝损伤的有效量，向该受试者施用如本文所述的SARM和／或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任何组合，或者包含其的组合物的步骤。

在一个实施方案中，动脉粥样硬化是指可能起始于动脉最内层的损伤的慢性复杂疾病。在另一个实施方案中，动脉壁损伤的原因可能包括：a)血液内胆固醇水平升高；b)高血压；c)吸烟；d)糖尿病。在另一个实施方案中，尽管吸烟可能极大地加剧动脉粥样硬化并且加速其在冠状动脉、腿内主动脉和动脉中的生长，但该病状在吸烟者中是可治疗的。相似地，在另一个实施方案中，本发明的方法可用于治疗患有早发性心血管疾病家族史的动脉粥样硬化高患病危险的受试者。

在一个实施方案中，由脂肪堆积引起的肝损伤是指脂肪在肝细胞中堆积形成脂肪肝，其可能与肝炎有关或者可能导致肝炎。这可以引起肝脏瘢痕和硬化。当瘢痕扩大时，则称为肝硬变。

在另一个实施方案中，同肥胖症一样，脂肪蓄积于肝中。在另一个实施方案中，脂肪肝也与糖尿病、高血甘油三酯以及大量饮酒有关。在另一个实施方案中，脂肪肝可能伴随某些疾患如结核病和营养不良、针对肥胖症的肠改道术、体内维生素A过量，或者某些药物如丙戊酸(商标名：Depakene／Depakote)和皮质类固醇(可的松、泼尼松)的使用而发生。有时脂肪肝作为妊娠的并发症出现。

可用如本文所述的化合物和／或组合物(包括本发明的方法)治疗的雄激素依赖性病状包括与老化有关的那些病状。在一个实施方案中，如本文所述的SARM可用于a)年龄相关的功能衰退(ARFD)；b)逆转或预防ARFD；c)逆转或预防老年人的ARFD；d)逆转或预防ARFD-诱导的肌肉衰减症或骨质减少；e)男性更年期、男性更年期性血管舒缩症状；f)男性更年期性男子乳腺发育、肌肉力量／功能；g)骨强度／功能；h)愤怒；i)衰弱；j)慢性疲劳综合征；k)认知障碍；和／或l)改善认知功能。

在一个实施方案中，如本文所述的SARM化合物可用于治疗炎症和相关病症，例如：a)预防、治疗或逆转关节炎；b)预防、治疗或逆转关节炎病状，例如白塞病(自身免疫性脉管炎)、滑囊炎、二水合焦磷酸钙晶体(CPPD)沉着疾病(或假痛风)、腕管综合征、结缔组织病症、克罗恩病、埃-丹二氏综合征(EDS)、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎症性肠病(IBD)、青少年关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、马凡综合征、肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、雷诺现象、交感反射性营养不良综合征、莱特综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、斯耶格伦综合征、腱炎或溃疡性结肠炎；c)预防、治疗或逆转自身免疫性疾病。

在一个实施方案中，如本文所述的组合物可用于预防医原性效应，包括急性疲劳综合征(外科手术后)或雄激素剥夺疗法(ADT)诱导的副作用，例如肌肉量减少、肌肉力量减弱、骨脆弱、性腺机能减退、骨质疏松、骨质减少、BMD降低和／或骨量减少。

在一个实施方案中，本发明的方法包括作为唯一的活性成分施用SARM化合物。但是，在本发明的范围内，还涵盖用于治疗糖尿病和相关病症、激素疗法、干眼病、肥胖症、治疗前列腺癌、延缓前列腺癌的进展、和用于预防和／或治疗前列腺癌复发、男性避孕的方法；治疗骨质疏松、治疗与ADIF相关的病状以及用于治疗和／或预防慢性肌肉萎缩的方法，其包括组合施用SARM化合物和一种或多种治疗剂。这些药剂包括但不限于：LHRH类似物、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌药物、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、黄体酮、通过其他核激素受体发挥作用的药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿扑吗啡、二膦酸盐以及一种或多种另外的SARMS。

因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括施用该SARM化合物，包括组合施用SARM化合物和糖尿病药物如曲格列酮、罗格列酮以及吡格列酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和LHRH类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和可逆性抗雄激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和抗雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和抗癌药物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和5-α还原酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和黄体酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和通过其他核激素受体起作用的药剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和孕酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和PDE5抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和阿扑吗啡。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和二膦酸盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合施用SARM化合物和一种或多种另外的SARMS。在一些实施方案中，本发明的方法包括组合制剂，其包含SARM化合物和如上文所述的药剂。在一些实施方案中，正如本领域技术人员可以容易地确定的，可以改变组合制剂例如以应对欲治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，其中不同需要可能是由于具体的疾病、疾病的严重程度、年龄、性别或体重导致。在一些实施方案中，本发明的方法包括处理单个患者的需要的个体化用药方法。在一个实施方案中，不同需要可能是由于具体的疾病、疾病的严重程度、患者的整体医学状态或者患者的年龄导致。在一些实施方案中，个体化用药是应用基因组数据以更好地靶向提供医学干预。在一些实施方案中，个体化用药的方法在本发明的新产品的发现和临床测试中用作工具。在一个实施方案中，个体化用药涉及应用临床上有效的诊断工具，其可以帮助测定患者对具体疾病或病状的倾向性。在一些实施方案中，个体化用药是综合方法，其利用患者和健康个体的分子分析来指导整个药物和诊断学的发现和发展的所有阶段的决策；并且将此知识应用于临床实践以通过改进的预防、诊断、治疗和监测方法更有效地提供准确且有质量的健康保健。

年龄和健康相关病状与身体功能退化和健康相关生活质量有关。身体功能下降可能影响生活质量。身体功能与生活质量有关。

在一个实施方案中，术语“身体功能”是指体能，以及生理能力，它是指基本的细胞和解剖功能，例如心脏射血分数、神经传导速度，或每单位横截面积的肌肉力量。体能是将这些生理系统整合成协调、有效的运动来实现最佳身体功能的能力。在另一个实施方案中，身体功能也可以定义为执行运动任务、日常生活活动以及工具性日常生活活动的能力，这对于实现和维持独立的生活状态是重要的。在另一个实施方案中，可以通过执行活动(功能)的时间(速度)和／或通过受试者使用来执行活动的动力(能量)或功来分析受试者的身体功能。不同的身体功能包括：行走、奔跑、爬楼梯、举重、握力等。在另一个实施方案中，身体功能如实施例3中所述。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者的身体功能损失、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作的方法，其包括向所述受试者施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗罹患癌症的受试者的身体功能损失、降低其严重程度、降低其发病率、延缓其发作的方法，其包括向所述受试者施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在另一个实施方案中，所述受试者患有非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在另一个实施方案中，受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，受试者患有慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，受试者患有肺癌。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的存活率。

在另一个实施方案中，身体功能的损失是由于癌症或癌症治疗(放射、化学疗法、外科手术)。

在一个实施方案中，本发明提供了提高罹患癌症的受试者的身体功能的方法，其包括向所述受试者施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在另一个实施方案中，所述受试者患有非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在另一个实施方案中，受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，受试者患有慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，受试者患有肺癌。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的生活质量。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高所述受试者的存活率。

在一个实施方案中，本发明提供了提高罹患癌症的受试者的生活质量的方法，其包括向所述受试者施用本发明的化合物的步骤。在另一个实施方案中，所述方法包括施用本发明的化合物。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

其中

X是O；

Z是氢键接受体、NO₂、CN、COR、CONHR；

以及

在另一个实施方案中，Q是CN。

在一个实施方案中，本发明提供罹患癌症的受试者的身体功能的提高以及提高所述受试者的生活质量，如实施例10和11以及图19中所公开。

在一个实施方案中，本发明提供了提高受试者的身体功能的方法。在另一个实施方案中，所述方法进一步包括所述受试者的生活质量的提高。在另一个实施方案中，所述受试者患有非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在另一个实施方案中，受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，受试者患有慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，受试者患有肺癌。在另一个实施方案中，所述方法进一步提高患有癌症的所述受试者的存活率。

在一个实施方案中，本发明涉及提高患有癌症的受试者的存活率。

术语“提高存活率”是指在疾病诊断或治疗后患者存活的时间间隔或持续时间的增加，其可包括无疾病进展或死亡情况下的更长持续时间。

在另一个实施方案中，所述受试者患有非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者患有结肠癌。在另一个实施方案中，受试者患有乳腺癌。在另一个实施方案中，受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，受试者患有慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中，受试者患有肺癌。在另一个实施方案中，所述方法包括使用本发明的化合物。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式II的化合物。在另一个实施方案中，所述方法包括施用式III的化合物。

在一个实施方案中，本发明的方法包括施用本发明的化合物和／或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物或它们的任何组合；以及药学上可接受的载体。

应理解，如本文所述的任何SARM的任何应用都可以用于治疗如本文中所述的任何疾病、病症或病状，并且代表本发明的实施方案。

给出以下实施例以更充分地说明本发明的优选实施方案。但是，它们决不应被理解为限制本发明的广泛的范围。

实施例

实施例1：

化合物III在完整受试者和ORX受试者中的雄激素活性和合成代谢活性

材料和方法：

重约200g的雄性Sprague-Dawley大鼠购自Harlan Bioproductsfor Science(Indianapolis，IN)。在12小时明／暗循环和随意可得食物(7012C LM-485小鼠／大鼠无菌饲料，Harlan Teklad，Madison，WI)和水的条件下饲养动物。动物试验规程由田纳西大学的实验动物管理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee of theUniversity of Tennessee)检查并批准。评价了化合物III在完整动物中的合成代谢活性和雄激素活性，并与氧雄龙相比较，还评价了在急性睾丸切除的(ORX)动物中的剂量反应。此外评价了化合物III在慢性(9天)ORX大鼠中的再生作用。

称量化合物并将其溶于10％DMSO(Fisher)中，用PEG300(AcrosOrganics，NJ)稀释以配制成适当的剂量浓度。将动物以每笼2至3只动物分组饲养。将完整动物和ORX动物随机分配至七组中的一组，每组由4至5只动物组成。每日向对照组(完整以及ORX)施用运载体。通过口腔管饲法以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg／天的剂量向完整组与ORX组施用化合物III。

将阉割动物(在研究的第一天)随机分配至0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg／天的剂量组(4-5只动物／组)，以评价剂量-反应。在ORX后九天开始施用，并且每日通过口腔管饲法施用持续十四天。在14天的给药方案后，在麻醉下(氯胺酮／二甲拉嗪(xyalzine)，87：13mg／kg)处死动物，并且记录体重。此外，除去腹前列腺、精囊和肛提肌，分别称重，对体重标准化，并且以完整对照组的百分比表示。使用StudentT检验来比较单独剂量组与完整对照组。显著性先验定义为P值＜0.05。作为雄激素活性的量度，评价了腹前列腺和精囊重量，而对肛提肌重量作为合成代谢活性的量度进行了评价。从腹主动脉采集血液，离心，并且在测定血清激素水平前在-80℃下冷冻血清。测定血清促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。

结果：

按照0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg／天的剂量用式III化合物(化合物III)处理后的完整大鼠的前列腺重量分别为完整对照组的111％±21％、88％±15％、77％±17％、71％±16％、71％±10％和87％±13％(图1)。类似地，按照0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg／天的剂量用化合物III处理后的完整大鼠的精囊重量分别降至完整对照组的94％±9％、77％±11％、80％±9％、73％±12％、77％±10％和88％±14％(图1)。但是，在所有剂量组中，当与完整对照组比较时，可见到假处理(sham)动物的肛提肌重量显著增加。对于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg／天的剂量，在化合物III处理后的完整大鼠的前列腺重量分别为完整对照组的120％±12％、116％±7％、128％±7％、134％±7％、125％±9％和146％±17％(图1)。

化合物III按照0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg／天的剂量在阉割大鼠中显示合成代谢肌肉／前列腺比值分别为7.56、4.28、2.21、2.19、1.57和1.75。

在睾丸切除术后，化合物III部分地保持前列腺重量。在运载体处理的ORX对照组中，前列腺重量降至完整对照组的5％±1％。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg／天的剂量下，化合物III使前列腺重量分别保持在完整对照组的8％±2％、20％±5％、51％±19％、56％±9％、80％±28％和74±12.5％(图2)。

在ORX动物中，化合物III也部分地保持精囊重量。而在阉割对照组中，精囊重量降至完整对照组的13％±2％，按照0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg／天的剂量用化合物III处理的动物的重量分别为完整对照组的12％±4％、17％±5％、35％±10％、61％±15％、70％±14％和80％±6％(图2)。

在ORX对照组中，肛提肌重量降至完整对照组的55％±7％，而在＞0.1mg／天的剂量下用化合物III处理的动物完全保持并增加肛提肌重量，而对于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg／天剂量组，观察到肌肉重量分别为完整对照组重量的59％±6％、85％±9％、112％±10％、122％±16％、127±12％和130±2％(图2)。

在1mg／天的化合物III后的药理学结果显示，前列腺重量为完整对照组的87％±13％并且肛提肌重量为完整对照组的146％±17％。睾丸切除术后，1mg／天的化合物III使前列腺重量保持在完整对照组的74±12.5％并且使肛提肌重量保持在完整对照组的130±2％。0.1mg／天的化合物III恢复了112％的肛提肌重量，同时恢复了51±20％的前列腺重量。

氧雄龙处理的ORX动物的合成代谢作用低于化合物III，肛提肌重量为完整对照组的50％，并且当以0.1-1mg／天的剂量施用时不具剂量依赖性(图3)。

在

中通过非线性回归分析测定各组织中的E_max和ED₅₀并示于图4中。ED₅₀表示产生最大反应(其为E_max)的50％的化合物III的剂量。对于前列腺、精囊和肛提肌，E_max值分别为83％±25％、85％±11％和131％±2％。在前列腺、精囊和肛提肌中，ED₅₀分别为0.09±0.07、0.17±0.05和0.02±0.01mg／天。

血清激素分析

动物的血清LH和FSH浓度示于表1中。在完整动物和阉割动物中LH均随着使用化合物处理以剂量依赖性方式降低。施用＞0.1mg／天的剂量后，LH水平低于定量限(0.07ng／mL)。在ORX动物中，0.1mg／天的剂量使LH水平恢复至完整对照组中观察到的那些水平。对于FSH，观察到相似的作用。在完整动物中，在0.75和1mg／天的剂量下观察到FSH水平的显著降低。在ORX动物中，观察到FSH水平的剂量依赖性降低。在ORX动物中，＞0.1mg／天的化合物III的剂量使FSH水平恢复至完整对照组的那些水平。

表1：来自Arm1和Arm2中的动物的血清LH和FSH水平。^aP＜0.05(相对于完整对照组)。^bP＜0.05(相对于ORX对照组)。

延迟给药后的雄激素活性和合成代谢活性

在ORX动物中，在睾丸切除术后延迟9天(慢性阉割大鼠)之后，化合物III部分地恢复前列腺与精囊重量。对于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg／天剂量组，前列腺重量分别恢复至完整对照组的9％±3％、11％±3％、23％±5％、50％±13％、62％±12％和71％±5％，而精囊重量分别恢复完整对照组的7％±1％、9％±1％、23％±8％、49％±5％、67％±12％和67％±11％。在＞0.1mg／天的剂量下，化合物III完全地恢复肛提肌重量。对应于0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg／天的剂量，肛提肌重量分别恢复至56％±7％、82％±9％、103％±11％、113％±11％、121％±7％和120％±7％。结果在图5中图示给出。在中通过非线性回归分析测定各组织中的E_max和ED₅₀值，并示于图6中。对于前列腺、精囊和肛提肌，E_max值分别为75％±8％、73％±3％和126％±4％。在前列腺、精囊和肛提肌中，ED₅₀分别为0.22±0.05、0.21±0.02和0.013±0.01mg／天。

实施例2

SARM降低胆固醇水平

材料和方法：

将一百只Sprague Dawley大鼠(50只雄性和50只雌性)分成五组(每组每种性别n=10)，代表仅运载体组(PEG300：40％

[75／25(v／v)])，以及化合物III的四个剂量组。根据它们最近期的体重，以0、3、10、30或100mg/kg的剂量，通过口腔管饲法每日一次地向动物施用化合物III。在研究期间，大鼠随意饮水和进食标准实验室饲料，即哈兰泰克莱德啮齿动物饲料(Harlan Taklad Rodent Chow)。在连续给药28天后，使动物空腹过夜，采集血样并获得血清。使用自动化的实验室测定方法测定血清的总胆固醇水平。

结果：

在仅运载体组(0mg／kg)中，雄性和雌性大鼠的血清总胆固醇值分别为92±13.5和102±13mg／dL。认为这些值处于测试实验室的正常历史范围内。在雄性和雌性大鼠中，等于或高于3mg／kg的化合物III的日口服剂量使总胆固醇水平显著降低。在3mg／kg下，与运载体对照组动物比较，注意到总胆固醇降低约30％，其中雄性和雌性中分别为63±17.4和74±14.2mg／dL。虽然在最高剂量组(每日100mg／kg)中注意到稍微更高的作用，但一般而言，在Sprague Dawley大鼠中，对于总胆固醇水平的降低，没有观察到剂量-反应关系。结果在图7中图示给出。

实施例3

在人类临床试验中SARM提高瘦体重并降低脂肪量

在随机化的双盲研究设计中，分别向共五组、每组24位人类受试者(12位男性和12位女性)的60位老年男性(年龄＞60)和60位绝经后女性(无性腺机能减退、无骨质疏松、无锻炼计划、未控制饮食)给药。在90天的治疗中，每位受试者接受0.1mg、0.3mg、1mg或3mg化合物III(或等体积的安慰剂)的溶液或实验用胶囊剂。分析总瘦体重(DEXA=双能量x射线吸收测定法)、脂肪量和体能。

结果：

总瘦体重(DEXA)作用

在用0.1mg、0.3mg、1mg和3mg的化合物III治疗后，所有受试者(平均年龄=64岁)(n=114)都表现出瘦体重(LBM)的剂量依赖性增加(图8)。

用3mg化合物III治疗显示出LBM相比于基线增加约3.1±3.4％，其中p＜0.0001(ANOVA)。1mg剂量的化合物III显示出相比于基线增加1.3±2.7％，其中p=0.020(ANOVA)(表2)。

表2：

当施用3mg剂量的化合物III时，女性(平均年龄63岁)(n=56)显示出LBM的剂量依赖性增加，相比于基线增加1.7kg并且相比于安慰剂增加1.4kg，其中p=0.02(ANOVA)。被施用1mg剂量的化合物III的女性显示出相比于基线增加0.4kg并且相比于安慰剂无变化，其中p=0.884(ANOVA)。

当施用1mg剂量的化合物III时，男性(平均年龄66岁)(n=58)显示出LBM的剂量依赖性增加，相比于基线增加0.7kg并且相比于安慰剂增加1.2kg，其中p=0.03(ANOVA)。被施用3mg剂量的化合物III的男性显示出相比于基线增加1kg并且相比于安慰剂增加1.4kg，其中p=0.005(ANOVA)。

脂肪量(DEXA)作用

对于0.3mg、1mg和3mg剂量的化合物III，所有受试者均显示出总脂肪的剂量依赖性降低，其中p分别=0.242、0.085和0.049。对于0.1mg剂量，所有受试者均显示出脂肪量的增加(图9)。在3mg剂量下，相比于安慰剂减少0.6kg并且相比于基线减少0.3kg(0.4％)，其中p=0.049(表3)。

表3：

男性与女性之间的脂肪减少部位不同。男性倾向于从躯干／腹部减少脂肪，在3mg(p=0.237)剂量下，相比于安慰剂减少约1.4kg(以及相比于基线减少0.5kg)，而在1mg(p=0.810)剂量下，相比于安慰剂减少1.7kg(以及相比于基线减少0.8kg)。女性倾向于从大腿和小腿减少脂肪，在1mg(p=0.038)和3mg(p=0.212)剂量下，相比于安慰剂减少约1kg(以及相比于基线减少0.5kg)(表4)。

表4：

对于所有受试者，相对于瘦肌肉量，总组织脂肪百分比以剂量依赖性方式降低，在1mg剂量时达到p=0.02(ANOVA)以及在3mg时达到p=0.006(ANOVA)。与施用1mg的化合物III比较，并且与施用相同剂量的男性比较，施用3mg的女性中的组织脂肪百分比降低最大。

体能作用

为了分析体能(其反映获得上等的LBM)，进行了爬楼梯(时间和动力)研究。受试者爬12级楼梯并且采集随时间(速度)和动力变化的数据。

速度：使用3mg剂量的化合物III，观察到爬12级楼梯所需时间的剂量依赖性减少，显示出时间减少15.5％(p=0.006，ANOVA)。

施加的动力：观察到动力的剂量依赖性增加。在使用3mg剂量的化合物III的受试者中，观察到动力比安慰剂组中增加25.5％(p=0.005，ANOVA)。在中年至老年非运动员中，增加62瓦特是临床上认为是显著增加的值的约8倍。

因此，在男性和女性中，化合物III均增加瘦体重并降低体脂肪百分比。这种瘦体重提高使得爬楼梯时体能和动力改善，这尤其表明在老年人中以及在诸如癌症或慢性肾病之类的病状已造成肌肉萎缩或可能造成肌肉萎缩的人中，化合物III改善体力并且提供临床益处。

骨量作用

骨矿密度(BMD)(DEXA)：在被治疗的患者中BMD测量值与基线或者安慰剂的测量值无差异。这并非出乎意料，因为90天的给药和测量在时间上不足以观察到BMD的有意义的变化。骨再吸收和转换标记物：在所测试的骨质疏松的临床前体外和体内模型中，化合物III展现出影响成骨细胞和破骨细胞两者的合成代谢活性和抗再吸收活性。

安全性

不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)-化合物III显示出安全性和良好的耐受性。在90天的研究期内没有AE的趋势并且无SAE报告。

肝脏作用

众所周知，天然的合成代谢类固醇和合成的合成代谢类固醇诱导肝转氨酶、特别是ALT和AST升高。相比之下，化合物III似乎对ALT和AST水平影响最小。在被评价的120位患者中，1位女性患者显示出孤立的ALT升高，而无其他临床上有意义的变化，包括碱性磷酸酶、GTT和总胆红素水平没有变化。在完成试验的114位患者中，在开始后的3个月内，ALT、AST、碱性磷酸酶、GGT或胆红素水平没有临床上有意义的变化。

脂质谱作用

分析了循环胆固醇、LDL、VLDL、甘油三酯和HDL水平：高剂量的睾酮和其他合成代谢类固醇能够降低胆固醇并且大大地降低HDL(60-80％)。化合物III以剂量依赖性方式降低总胆固醇、LDL、VLDL和甘油三酯。还观察到HDL的剂量依赖性降低，但是不及其他口服施用的合成代谢剂使其降低的程度。LDL／HDL比值(其是鉴别心血管危险的公认方式)揭示，在所有剂量下，用化合物III治疗的受试者和安慰剂组都是低心血管危险类别或者低于心血管危险类别。

体重作用

施用化合物III后，测量所有受试者的总体重。观察到给予0.1mg、0.3mg、1mg和3mg剂量的化合物III的所有受试者中的总体重的剂量依赖性变化。用0.3mg或3mg化合物III治疗显示相比于安慰剂增加1kg(以及相比于基线增加0.9kg)，其中p分别=0.196和0.178(ANOVA)(表5)。

表5：

观察到给予3mg剂量的化合物III的女性的总体重的剂量依赖性变化，相比于安慰剂增加0.8kg(以及相比于基线增加1.63kg；表6)，其中p=0.279(ANOVA)；对于1mg的剂量，相比于安慰剂降低0.9kg，其中p=0.215(ANOVA)。

观察到施用3mg剂量的化合物III的男性的总体重的剂量依赖性变化，相比于安慰剂增加0.7kg，其中p=0.277(ANOVA)；对于1mg的剂量，相比于安慰剂增加1kg，其中p=0.193(ANOVA)。

表6：

激素作用

睾酮和其他合成代谢类固醇药剂通过对垂体的反馈抑制而阻止LH分泌。较少LH导致内源性产生的睾酮较少。相对于安慰剂组，LH水平(U／L)随着使用化合物III治疗而变化。

向女性施用0.1mg使LH增加1.2±1.14U／L(p=0.01)，而在男性中使LH降低0.8±1.14U／L(p=0.466)。

向女性施用0.3mg使LH降低1.8±1.09U／L(p=0.403)，而在男性中使LH增力0.1±1.19U／L(p=0.834)。

向女性施用1mg使LH降低2.6±1.19U／L(p=0.780)，而在男性中使LH降低0.7±1.14U／L(p=0.476)。

向女性施用3mg使LH降低6.4±1.14U／L(p=0.039)，而在男性中使LH降低0.5±1.09U／L(p=0.543)(表7)。

表7：

SHBG是合成代谢活性的敏感标记物。合成代谢剂降低SHBG水平。在此研究中，与其合成代谢活性一致，化合物III显示出SHBG水平的剂量依赖性的大大降低。施用0.1mg、0.3mg、1mg或3mg的化合物III使男性和女性中的SHBG水平降低(表8)。

表8：

向女性施用0.1mg、0.3mg或1mg后，内源性游离睾酮水平相对于安慰剂组有所降低，而在施用3mg化合物III后，相对于安慰剂组无变化(表9)。

在施用0.1mg、0.3或3mg的化合物III后，男性中的游离睾酮水平相对于安慰剂组有所增加，而在施用1mg化合物III后，相对于安慰剂组几乎无变化。

表9：

睾酮和其他雄激素合成代谢类固醇的潜在副作用是刺激前列腺。血清PSA测量是前列腺刺激的灵敏量度。在所测试的任何剂量下化合物III对血清PSA水平均无影响。

雄激素类固醇刺激皮脂腺，其在皮脂和毛发的产生中发挥作用。化合物III对女性中的毛发生长未显示任何显著变化。皮脂生成增加可能导致痤疮和油性皮肤以及不期望的副作用。在男性和女性中均测量了皮脂生成。与安慰剂相比，化合物III不影响男性或女性的皮脂生成，无女性男性化作用，并且在男性和女性中不引起痤疮。

化合物III：a)在男性和女性中均增加瘦体重并且降低体脂肪百分比；b)改善爬楼梯的体能和动力，由此在老年人中以及在诸如癌症或慢性肾病之类的病状已造成肌肉萎缩或可能造成肌肉萎缩的人中改善体力并提供临床益处；c)具有最小的雄激素性，因此降低目前与非特异性雄激素药有关的多毛症和前列腺癌的危险；以及d)耐受性良好，无严重的不良事件报告。

此外，总胆固醇、LDL和HDL水平降低。正如本研究中所测量，无AE或者没有其他心血管危险因素(例如血压、胰岛素敏感性)的有害变化。数据显示，在肌肉增加和体脂肪减少的存在下，HDL降低了20％，同时LDL、甘油三酯和总胆固醇降低。

瘦体重增加1.5kg(3.3lb)具有临床意义，并且与使用其他合成代谢剂所观察到的相符。由于男性每年减重¹/₂lb，这表示在3个月中可逆转7年的肌肉损失。瘦体重增加使得功能和肌肉力量改善。在增加肌肉量的相同剂量下，在男性和女性中均观察到这种改善。这表明如果式III的SARM化合物在老年人群或者患有使肌肉萎缩加速的病状的那些人中提供相同的瘦体重增加，那么其将同时提供功能益处并改善生活质量。

实施例4

化合物III介导的葡萄糖和胰岛素水平降低

在随机化的双盲研究设计中，分别向五组、每组24位人受试者(12位男性和12位女性)的60位老年男性(年龄＞60)和60位绝经后女性(无性腺机能减退、无骨质疏松、无锻炼计划、未控制饮食)给药。在90天的治疗中，每位受试者接受0.1mg、0.3mg、1mg和3mg化合物III(或等体积的安慰剂)的溶液或实验用胶囊剂。分析葡萄糖和胰岛素水平。

结果：

对于所有受试者(全部为空腹受试者)，在施用0.3mg、1mg或3mg的化合物III后，这些受试者显示出总循环胰岛素水平的剂量依赖性降低。使用3mg化合物III的治疗显示，胰岛素水平相比于基线降低约17.6±43.5pmol／L，其中p=0.043(ANOVA)。1mg剂量的化合物III显示相比于基线降低5.43±16.7pmol／L，其中p=0.143(ANOVA)(表10)。

表10：

在施用0.3mg、1mg或3mg的化合物III后，所有受试者(全部空腹)显示出总葡萄糖水平的剂量依赖性降低。使用3mg化合物III的治疗显示，葡萄糖水平相比于基线降低11.1±7.4％。1mg剂量的化合物III显示，相比于基线降低3.5±6.3％，其中p=0.764(ANOVA)(表11)。

表11：

在施用1mg或3mg的化合物III后，女性显示出总葡萄糖水平的剂量依赖性降低，其中1mg剂量达到p=0.343(ANOVA)以及3mg剂量达到p=0.012(ANOVA)。在施用1mg或3mg剂量的化合物III后，男性显示出总葡萄糖水平的剂量依赖性降低，其中1mg剂量达到p=0.998(ANOVA)以及3mg剂量达到p=0.247(ANOVA)(表12)。

表12：

在施用化合物III后，女性中的葡萄糖浓度降低值是男性中的降低值的两倍。

实施例5

化合物III介导的胰岛素抵抗(HOMA-IR)降低

在随机化的双盲研究设计中，分别向五组、每组24位人类受试者(12位男性和12位女性)的60位老年男性(年龄＞60)和60位绝经后女性(无性腺机能减退、无骨质疏松、无锻炼计划、未控制饮食)给药。在90天的治疗中，每位受试者接受0.1mg、0.3mg、1mg和3mg化合物III(或等体积的安慰剂)的溶液或实验用胶囊剂。从平均空腹葡萄糖和胰岛素水平分析计算胰岛素抵抗。

结果：

对于所有受试者，在86天后，在施用0.3mg、1mg或3mg的化合物III后，这些受试者(全部为空腹受试者)均显示出胰岛素抵抗水平的剂量依赖性降低。使用3mg化合物III的治疗显示，胰岛素抵抗水平相比于基线降低约27％(表13)。

表13：

在施用

格列甲嗪以及化合物III后，对于空腹血浆葡萄糖(FPG)、胰岛素和稳态胰岛素抵抗(HOMA-IR)的水平，化合物III显示出最高的相比于基线的平均变化％。如图10所示，化合物III显示-40％的相比于基线的HOMA-IR平均变化、-30％的相比于基线的胰岛素平均变化以及-17％的相比于基线的FPG平均变化。

实施例6

化合物III增强大鼠中的比目鱼肌力量

材料和方法

将雌性Sprague Dawley大鼠分成三组，即假(运载体)处理的动物、切除卵巢的(OVX)假处理的动物以及接受3mg／天化合物III的OVX动物。通过口腔管饲法，每日一次地施用化合物III和运载体。连续42天给药后，处死动物，切除左后肢比目鱼肌并用于力量分析测试。测定峰值强直张力P₀(N)与横截面积CSA(cm²)之间的比值。

结果：

雌性大鼠显示出比目鱼肌力量增强。假处理的动物和切除卵巢的(OVX)假处理的动物显示出约30N／cm²的力量，而OVX-化合物III处理的动物显示出约40N／cm²的力量。结果在图11中图示给出。

实施例7

SARM单用时的骨作用以及与抗再吸收剂阿仑膦酸盐组合使用时的骨作用

材料和方法：

六十只未配种的完整的雌性Sprague-Dawley大鼠获自CharlesRiver Laboratories(Wilmington，MA)并截止到23周龄。以2-3只／笼饲养动物，并且使它们适应12小时明／暗循环。食物(7012C LM-485小鼠／大鼠无菌饲料，Harlan Teklad，Madison，WI)和水自由摄取。田纳西大学的实验动物管理和使用委员会检查并批准了本研究的动物试验规程。

在第0天进行假手术或者卵巢切除术。研究包括如下八个处理组：(1)完整+运载体、(2)完整+化合物III、(3)OVX+运载体、(4)OVX+化合物III、(5)OVX+DHT、(6)OVX+E2、(7)OVX+阿仑膦酸盐、(8)OVX+阿仑膦酸盐+化合物III。从第1天开始，每日通过口腔管饲法在运载体DMSO：PEG300(10：90)中施用剂量。在研究的第45天处死动物。除去股骨，清除软组织，并且在分析之前于-20℃下储存于生理盐水浸透的纱布中。在研究过程中，九只动物死亡。这些死亡是由卵巢切除术和口服给药期间的技术失误(即给药溶液递送到肺部中)所致的手术并发症而导致的。剂量组列于表14中：

表14：

将左股骨送至SkeleTech公司(Bothell，WA)进行生物力学强度(三点弯曲)和pQCT分析。将Stratec XCT RM和相关软件(StratecMedizintechnik GmbH，Pforzheim，Germany，软件版本5.40C)用于pQCT分析。对股骨的中段骨干和末梢区均进行分析。在股骨长度的50％处区域进行中段骨干分析。在自末梢端起的股骨长度的20％处区域进行末梢分析。将垂直于股骨长轴的一个0.5mm切片用于分析。在股骨的中段骨干处，测定总骨矿物质含量、总骨面积、总骨矿密度、皮层骨矿物质含量、皮层骨面积、皮层骨矿密度、皮层厚度、骨膜周长(周围)和骨内周长。在股骨远端，测定总骨矿物质含量、总骨面积、总骨矿密度、小梁骨矿物质含量、小梁骨面积和小梁骨矿密度。pQCT分析后，通过三点弯曲测试测定股骨强度。用电子卡尺在股骨骨干中点处测量前后直径(APD)(单位：mm)。在Instron力学试验机(Instron4465改型成5500)(Canton，MA)中，使股骨前侧面向下，将股骨置于三点弯曲固定物的下方支撑物上。将下方支撑物间的长度(L)设定为14mm。使上方的负荷装置与股骨骨干的中心对齐。以6mm／分钟的恒定位移速率施加负荷，直至股骨断裂。该力学试验机直接测量最大负荷(F_u)(单位：N)、刚度(S)(单位：N／mm)以及吸收的能量(W)(单位：mJ)。在股骨中段骨干的pQCT分析期间，通过软件计算轴区惯性力矩(I)(单位：mm⁴)。按照以下公式计算应力(σ)(单位：N／mm²)、弹性模量(E)(单位：Mpa)以及韧度(T)(单位：mJ／m³)：应力：σ=(F_u*L*(a／2))／(4*I)；弹性模量：E=S*L³／(48*I)；以及韧度：T=3*W*(APD／2)²／(L*I)。

通过Student T检验进行统计分析。认为P值小于0.05是统计学上显著的差异。

对雄性大鼠进行睾丸切除术(ORX)，并且在第1-119天，经口通过管饲法施用运载体、不同剂量的化合物III(0.1、1和3mg／d)，与阿仑膦酸盐(1mg／d)一起施用或者不与阿仑膦酸盐一起施用，以及仅仅阿仑膦酸盐。在指定时间处死后，处死小鼠，除去股骨并且进行pQCT分析和3点弯曲测定法。也采集脊椎并进行L5的压碎测定法。将胫骨进行静态和动态的组织形态测定(钙黄绿素)。

结果：

在股骨远端通过pQCT分析小梁骨矿密度。结果示于图12A中。在OVX后，观察到显著的小梁骨损失。在完整组和OVX运载体对照组中，小梁骨密度分别地从379降至215mg／mm³。在用化合物III处理的完整动物中，观察到小梁骨密度稍增加至398mg／mm³。在用化合物III处理的OVX动物中，观察到相比于OVX运载体对照组的显著增加，增加至406mg／mm³。相比于OVX运载体对照组，DHT使小梁骨密度增加至360mg／mm³，而雌二醇(E2)使小梁骨密度增加至415mg／mm³。阿仑膦酸盐使小梁骨密度增加至480mg／mm³。阿仑膦酸盐和化合物III的组合治疗显示出加和作用，使小梁骨密度增加至552mg／mm³。

通过标准方法制备大鼠股骨远端代表性重建物(reconstruction)。如图12B所示，虽然OVX动物显示出正常结构的显著减少(画面B)，但用OVX化合物III处理的动物表现出与完整对照组(画面D)相当的结构。

切除卵巢的动物可用作患有ADIF的雌性的模型，因而，本发明的一个实施方案是对其的治疗，例如通过施用如本文所示例的化合物III。

从图12C(BV／TV)和12D(小梁数量)显而易见，化合物III在雄性动物中也防止性腺切除术诱导的小梁骨减少。

实施例8

化合物III的药物动力学

为了测定化合物III的药物动力学，向小猎兔犬经口腔施用该化合物，并测定循环血浆水平、Cmax、tmax、t1／2、AUC以及F％(分别为图13和下表15)。化合物III被快速地且完全地吸收。

表15：

实施例9

AR结合位点的定位

材料和方法

试剂

AR和SHC-1抗体获自Upstate Biotechnology(Lake Placid，NY)，SRC-1抗体获自Santacruz Biotechnology(Santa Cruz，CA)。蛋白A琼脂糖凝胶获自Amersham Pharmacia(Piscataway,NJ)。WTS试剂购自Roche(Nutley,NJ)。所有细胞培养基均获自Invitrogen(Carlsbad，CA)并且细胞培养用血清获自Atlanta Biologicals(Atlanta，GA)。使用的所有其他试剂均为分析级。

细胞培养

LNCaP前列腺癌细胞获自ATCC(Manassas，VA)。在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640(含有2mML-谷氨酰胺、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、青霉素以及链霉素)中培养细胞。对于ChIP测定法，以一千万个细胞／盘，将细胞置于150mm盘内的补充有1％木炭处理的FBS的RPMI1640中。细胞在1％csFBS中培养6天，以降低启动子的基础占用率，在第1天和第3天以及在第6天进行处理之前更换培养基。

染色质免疫沉淀测定法(ChIP)

按照较早的描述(Narayanan，R.等人，2005)进行ChIP测定法。通过在37℃与1％甲醛(最终浓度)温育10分钟使蛋白交联。用1×PBS洗涤细胞两次，刮入1ml含有蛋白酶抑制剂([抑肽酶、亮抑酶肽、抗蛋白酶、盐酸苄脒以及抑胃酶肽各1mg／ml]、0.2mM苯甲基磺酰氟以及1mM钒酸钠)的PBS中，沉淀，然后再悬浮于SDS溶胞缓冲液(1％SDS、10mM EDTA、50mM Tris-HCl[pH8.1])中。在冰上进行溶胞10分钟后，在冷藏室中以恒定的工作循环声波处理(必能信声波细胞破碎仪250(Branson sonifier250))细胞提取液八次，每次10秒，输出为3并且每次声波处理后在冰上温育。在4℃下以13,000rpm将碎片沉淀10分钟，然后用ChIP稀释缓冲液(0.01％SDS、1.1％TritonX-100、1.2mM EDTA、16.7mM Tris HCl[pH8.1]、167mM NaCl)将上清液稀释10倍。在TE中，用50μl的1：1蛋白A-琼脂糖凝胶珠粒预清除蛋白，预留300μl作为输入物，然后将剩余物与5μg的AR或SRC-1抗体或IgG(阴性对照组)以及2μg的已剪切鲑精DNA(Stratagene，La Jolla，CA)一起温育，在4℃下旋转过夜。通过与100μl的1：1蛋白A-琼脂糖凝胶珠粒和2μg的鲑精DNA在4℃下一起温育2小时，使蛋白-DNA-抗体复合物沉淀。将珠粒沉淀，然后用低盐洗涤缓冲液(0.1％十二烷基硫酸钠[SDS]、1％Triton X-100、2mMEDTA、20mM Tris HCl[pH8.1]、0.15M NaCl)洗涤三次，再用1×TE(10mM Tris HCl、1mM EDTA；pH8.0)洗涤两次。通过用50μl的新鲜制备的提取缓冲液(1％SDS、0.1M NaHCO₃)提取珠粒三次，得到DNA-蛋白复合物。通过在65℃下温育6小时，使DNA蛋白复合物的交联逆转。在最终体积为25μl的TE中，用QIAquick PCR纯化试剂盒(QIAGEN，Valencia，Calif.)提取DNA。

实时PCR

在ABI7300(Applied Biosystems)上，使用TaqMan PCR扩增预混液在通用条件下进行实时PCR。通过用各样品所得的任意定量PCR数值除以各输入，得到ChIP测定法结果的y轴上的数值。使用下表16中给出的引物和taqman探针(Biocource，CO)验证所有的启动子阵列结果。

表16：

用于ChIP测定法的实时PCR引物

引物名称	序列
		MSX-1正向引物	AACCCAGCCACAGACTAAAGA(Seq.No.1)
MSX-1反向引物	TCCCTTGTTCTCGTTCCTTC(Seq.No.2)
		MSX-1TaqMan探针	AAAGAGGAGCGGAAAAGAGGGCTG(Seq.No.3)
APIG1正向引物	GGGTCCGAGTTCTTGGATAA(Seq.No.4)
		APIG1反向引物	ATCCTGAGGAAGGAGGGAGT(Seq.No.5)
APIG1 TaqMan探针	GGACAGGGAGCGAAGTTTCCTCAA(Seq.No.6)
		AXIN-1正向引物	ATTCCAAGGACCTGCAACG(Seq.No.7)
AXIN-1反向引物	GAGAGGGCGTGGTCAGTG(Seq.No.8)
		AXIN-1 TaqMan探针	CGCCTCTCCCACTCCGCTCT(Seq.No.9)
BATF-1正向引物	CTGGACTTAAGGGGTGAGGA(Seq.No.10)
		BATF-1反向引物	GGAGAGGACAACCAGGAAAA(Seq.No.11)
BATF-1 TaqMan探针	TGAGCAGCTGCTTTCGGCTGAA(Seq.No.12)
		SHC-1正向引物	TAACTCGGGAAAGTGGGAAG(Seq.No.13)
SHC-1反向引物	AGCTTAGGTTACCGCTCCAA(Seq.No.14)
		SHC-1TaqMan探针	AATAAAGTTTCTCCAGGGAGGCAGGG(Seq.No.15)
NFkB1正向引物	CTCGAGAGAGTATGGACCGCATGACTCTATCA(Seq.No.16)
		NFkB1反向引物	ACGCGTAGAGAGAGCATACAGACAGACGGACA(Seq.No.17)
PCBP2正向引物	AGATGATGGGAGGTTTGGAG(Seq.No.18)
		PCBP2反向引物	GCCTAAACCAGAAACCAAGG(Seq.No.19)
PCBP2 TaqMan探针	ATTTGGGGTAAGGGAGGTGAAGGAGG(Seq.No.20)
		PSA正向引物	GCCTGGATCTGAGAGAGATATCATC(Seq.No.21)

PSA反向引物	ACACCTTTTTTTTTCTGGATTGTTG(Seq.No.22)
		PSA TaqMan探针	TGCAAGGATGCCTGCTTTACAAACATCC(Seq.No.23)

启动子阵列

将来自AVIVA systems biology(San Diego，CA)的H20K启动子阵列用于这些实验。该阵列由20,000个定位至约19,600个唯一的近侧启动子区的探针对组成。在此阵列上点涂-1.0KB至+300bp之间的近侧启动子区。杂交前，在PSA增强子上，使用定量PCR测试ChIP测定法的有效性。对于杂交，遵循制造商的方案，将Cy5标记用于已免疫沉淀的样品并将Cy3标记用于总输入DNA。使用Gene Pix 4扫描仪扫描已杂交的载玻片。在开发用于R统计语言的1immaGUI⁴²软件包中，将所得的扣除背景的Cy3和Cy5通道的强度中位值用于计算标准化的log₂(Cy5／Cy3)或M值。在limmaGUI中，背景扣除被设定为最小，用极小的正数替代混杂的负数或零强度。使用默认设置权衡点质量，并且使用全局loess函数在阵列内标准化所有阵列，并且必要时使用aquantile方法在阵列间标准化所有阵列。使用单边student t检验测定杂交处理对比运载体对照组的显著性(P＜.05)，其中在处理组中的重复标准化的M值的平均值高于在对照组中的平均值。

基因本体(GO)功能分析

将软件包ErmineJ⁴³用于开发来自各实验组的统计学上过度描述的GO术语，然后成功地将80％的阵列靶定位于它们的GO注释。进行接收器工作特性(ROC)方法，用于对显示募集的所有基因等级评定-log(p值)(NLP)，并且进行威尔科克森秩和检验(wilcoxon rank sum test)以检测与GO术语有关的基因集(最小20)的显著性，如果在所有基因集中随机分布地评定等级，那么与能够预期得到的高级别基因的数量相比，该基因集包括更大量的高级别基因。仅考虑各阵列内的重复试验的最显著的NLP。报道了p＜.05(对于多重比较未校正)。基因产物：利用SOUCE和GO数据库(Ashburner,M.等人，2000)检索到使用的Go术语组合。

种间同源启动子测定和检索

使用NCBI的Homologene⁴⁴测定所有人类-小鼠种间同源基因。仅使用种间同源参考序列(RefSeq)，利用UCSC的基因组浏览器(H.Sapiens和M.musculus NCBI Build35)，检索到转录起始位点(TSS)上游的5000个碱基对和下游的2000个碱基对。描述并搜索了包含完整注释的所关注的基因中的50-60％(712个基因)。

动物实验

饲养每组五只来自Harlan(Indianapolis，IN)的雄性SpragueDawley大鼠(300g)，每笼三只动物，并且使其自由饮用自来水和进食商业大鼠饲料(Harlan Teklad22／5啮齿动物饲料-8640)。在研究过程中，在12小时明／暗循环条件下饲养动物。动物试验规程由田纳西大学的实验动物管理和使用委员会检查并批准。在15天内，向动物每日给予3mg／天的SARM或DHT或运载体(聚乙二醇)。通过将药物溶于二甲亚砜(DMSO)并在聚乙二醇300(PEG300)中稀释来每日配制给药溶液。在15天结束时，处死动物并测量前列腺和肛提肌的重量。

骨髓培养

细胞培养物质获自Invitrogen(Carlsbad，CA)。首先在70％乙醇中漂洗股骨，然后用各5ml的青霉素和链霉素洗涤三次。折断股骨的两端，然后用15ml的含有青霉素、链霉素和两性霉素B的MEM将骨髓细胞冲洗至50ml圆锥管中并储存在冰上。汇集骨髓细胞，然后在临床用离心机内以1000rpm离心5分钟。将细胞再悬浮于补充有10％木炭处理的血清、青霉素、链霉素和两性霉素B的无酚红MEM中。通过22g针粉碎细胞，在显微镜下计数，然后于补充有15％木炭处理的血清、青霉素、链霉素、300ng／ml两性霉素B、0.28mM抗坏血酸以及10mMβ-甘油磷酸的无酚红MEM中以150万细胞／孔接种于6孔板以分化为成纤维细胞／成骨细胞系。在分开的孔中，将250万细胞／孔于补充有10％木炭处理的血清、青霉素、链霉素以及300ng／ml两性霉素B的无酚红MEM中接种于24孔板以分化为破骨细胞系。在第2天更换培养基，然后用所关注的化合物处理细胞。在RANK配体(50ng)和GM-CSF(10ng)存在下，进行破骨细胞培养，以诱导破骨细胞形成。对于破骨细胞培养，每三天完全更换培养基。对于成纤维细胞培养，每三天更换一半的培养基以保留由细胞分泌的生长因子。

细胞的染色

在12天结束时，对于成纤维细胞培养，在10％缓冲的福尔马林中固定细胞，而对于破骨细胞培养，在4％甲醛／PBS中固定细胞。对于碱性磷酸酶活性，染色成纤维细胞，并且如先前所述使用分光光度计测量405nm下的O.D.。对于酒石酸抗性的酸性磷酸酶活性(TRAP)，染色破骨细胞，并且在显微镜下计数具有2个或更多个核的细胞。

RNA分析和逆转录酶聚合酶链反应

将LNCaP细胞于补充有1％csFBS的RPMI中或于完全血清中以700,000细胞／孔接种于6孔板。培养细胞3天并且用运载体、DHT或SARM处理。使用Trizol(Invitrogen)分离RNA，并且使用来自AppliedBiosystems的TaqMan引物探针混合物，使用一步rtPCR扩增预混液，在ABI7300实时PCR机上，测量各种基因的表达。将单独的基因的表达标准化至18S rRNA水平。

生长测定法

将LNCaP细胞于补充有1％csFBS的RPMI中以10,000细胞／孔接种于96孔板。用指定浓度的DHT或SARM处理细胞72小时。在72小时结束时，使用WTS测定试剂测量细胞活力。

共免疫沉淀

将LNCaP细胞于补充有1％csFBS的RPMI中以400万细胞／10cm盘接种于盘中。在含有1％csFBS的培养基中培养细胞2天。更换培养基并且用运载体、100nM DHT或SARM处理1小时。在干冰乙醇浴中，通过三个冷冻-解冻循环，在均质化缓冲液(0.05M磷酸钾、10mM钼酸钠、50mM氟化钠、2mM EDTA、2mM EGTA以及0.05％单硫代甘油[pH7.4]，含有0.4M NaCl和上述蛋白酶抑制剂)中提取蛋白。使用SHC-1抗体或IgG，在4℃下旋转过夜，使等量的蛋白(100μg)免疫沉淀。通过加入蛋白A琼脂糖凝胶，使蛋白抗体复合物沉淀2小时。将珠粒沉淀并且用低盐洗涤缓冲液洗涤三次，再用TE洗涤两次。通过与2x Laemmli缓冲液一起煮沸10分钟，自珠粒中提取蛋白。在6.5％SDS-PAGE上分级分离蛋白提取物，转移至硝基纤维素并用SRC-1抗体进行蛋白印迹。

结果

应答于DHT和SARM的AR结合位点的定位

将染色质免疫沉淀测定法(ChIP)与DNA微阵列联用以测定AR与各种近侧启动子区的基因组广泛结合。用DHT或SARM处理LNCaP细胞，并且将等量的DNA杂交至转录因子启动子阵列。在DHT或SARM存在下，AR与已知蛋白编码基因的启动子区中的1303个区显著相关(图14A)。AR与点于阵列上的启动子中的近6.5％的启动子结合。虽然DHT和SARM刺激AR向相似数量的基因启动子的募集，但是1303个启动子中仅仅118个被共用。应答于DHT，626个启动子被唯一地占据，而应答于SARM，559个启动子被AR唯一地占据。基因的功能分析表明这些基因的功能活性存在巨大差异(图14B)。DHT促使AR分别募集至与细胞生长和细胞外基质有关的基因中的71％和63％，而应答于SARM，这些启动子中的仅仅29％和31％分别地被AR占据。相比之下，SARM刺激AR募集至与外部刺激(例如细胞内信号转导途径)有关的基因中的63％。与细胞骨架、繁殖、发育、转录和代谢有关的基因，大约同等地与DHT和SARM治疗有关。使用比对基因组学搜索来鉴别1303个基因启动子中的ARE的存在。对于此搜索，在人类和小鼠数据库中，1303个基因启动子中的总共712个被充分注释。在350个已搜索的应答于DHT募集AR的启动子中的78个包含ARE，而277个SARM应答性启动子中的69个被归类为ARE阳性(图14C)。

应答于DHT和SARM的SRC-1结合位点的定位

在DHT和SARM存在下，SRC-1被有效地募集(图15A)。使用启动子阵列和用于AR的相同条件，定位了结合至285个启动子的SRC-1(图15B)。DHT使SRC-1募集至498个启动子，SARM使SRC-1募集至640个启动子，并且DHT或SARM共同使SRC-1募集至147个启动子。基因的功能分析表明这些基因的功能活性中存在一些显著差异(图15C)。DHT促使SRC-1分别募集至与生殖和细胞骨架有关的基因中的67％和28％，而应答于SARM，SRC-1分别占据启动子的33％和55％。与其他类别有关的基因同等地与DHT和SARM有关。使用被SRC-1占据的启动子列表，与AR相似地进行比对基因组学搜索，以鉴别ARE的存在。图15D显示在269个已搜索的应答于DHT募集SRC-1的启动子中的77个包含ARE，而在317个SARM应答性启动子中的66个被归类为ARE阳性。通过在DNA池上进行实时PCR验证阵列结果，该DNA池获自使用SRC-1抗体在LNCaP细胞中的ChIP实验。

对本发明的化合物的组织选择性反应可能是它们与具体的雄激素受体亚型相互作用的结果，随着组织表达而变化，或者在一些实施方案中，随着具体化合物的组织分布或其代谢物的组织分布而变化，或者随该化合物与5α-还原酶的相互作用而变化，或者通过任何其他机制而变化。

在一些实施方案中，组织选择性随配体亲和力而变，或者在一些实施方案中，随化合物的固有活性而变，例如，在配体诱导的受体构象变化的情况下。在一些实施方案中，组织选择性随化合物对基因表达、调节剂募集、与转录机制的组分的相互作用、或其他的作用方面引起应答的有效性而变化。

在上下文中，化合物III已于本文显示结合雄激素受体(K_i=10.5nM)，以及5-羟色胺转运体(K_i=2.55μM)。

启动子阵列的验证

为验证阵列结果，在DHT(MSX-1)、DHT以及SARM(APIG1、AXIN1)或SARM(NFkB1E)存在下，在具有侧接募集AR的代表性基因的启动子的引物的LNCaP细胞中进行ChIP测定法。图16A显示阵列结果的成功验证。

已知雄激素受体(AR)涉及基因活化与阻遏。因此，检查募集AR的基因的转录状态。使用rtPCR定量来自用运载体、DHT或SARM处理的LNCaP细胞的RNA。图16B显示若干物质(SHC-1、MSX-1、AXIN1、NFkB1E以及GAS7)的转录。

实施例10

化合物III对癌症患者的肌肉萎缩和身体功能的影响

材料和方法

患者

符合条件的患者是非肥胖(定义为体重指数(BMI)≤35kg／m²)的年龄＞45岁的男性和绝经后女性。另外的纳入标准包括在筛选前的6个月内体重减轻≥2％、预期寿命＞6个月，以及东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≤1。患者应诊断患有非小细胞肺癌(2、3或4期)、结肠直肠癌(2、3或4期)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌(3或4期)，并且尚未开始化学疗法或者介于化学疗法周期之间。关键的排除标准包括活动性／不受控制的充血性心力衰竭、高血压、慢性肝炎、肝硬化、或感染人类免疫缺陷病毒或甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的病史。天冬氨酸转氨酶／丙氨酸转氨酶(ALT)水平＞3x正常值上限(ULN)或总胆红素水平＞2mg／dL的患者被排除在外。在过去30天(或如果长期储留的话为6个月)内服用睾酮、氧雄龙或类睾酮试剂(例如，脱氢表雄酮、雄烯二酮以及其他雄激素化合物，包括草药)的患者、服用醋酸甲地孕酮、屈大麻酚或旨在增进食欲或治疗无意识的体重减轻的任何处方药物的患者也排除在外。

研究设计

在癌症患者中进行化合物III的随机化、双盲、安慰剂对照组、多中心功效和安全性研究。符合条件的患者以1：1：1比率被随机分组，每日一次经口接受1或3mg的化合物III或者匹配安慰剂，持续长达113天。通过癌症诊断层化随机分配以平衡治疗组。

结果

患者部署和人口统计

总共159位患者被随机分组并接受≥1次剂量的研究药物(安慰剂，n=52；化合物III1mg，n=53；或化合物III3mg，n=54)。在意向治疗(ITT)／安全性群体中的这些患者(N=159)中，有53位中断治疗。中断的最常见原因是发生AE(n=18；11.3％)。在中断率或中断原因方面，各组间没有显著差异。在安慰剂组(73.1％)和化合物III3mg组(75.9％)之间，具有研究时DXA扫描并包括在改良式ITT(MITT)群体(n=114)中的患者的百分比相似，但在化合物III1mg组(66.0％)中略低。不同治疗组之间的基线人口统计和临床特征一般相似(表17)。在安全性群体中的患者中，平均年龄为65.9岁并且大部分患者为男性(64.8％)和白种人(89.9％)。在基线时，所有治疗组中在筛选前的6个月内平均体重减轻是相当大的(～9％)。在安全性和MITT群体中，化合物III1mg或3mg治疗组与安慰剂组相比，在之前6个月内的体重减轻百分比、总LBM或手握力方面无统计学显著差异(表17)。

表17：患者人口统计和临床特征

缩写：BMI，体重指数；LBM，瘦体重；MITT，改良式意向治疗；NSCLC，非小细胞肺癌；nd，未测定。

^a包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及乳腺癌。

功效

在接受化合物III1mg(P＜0.001)和化合物III3mg(P=0.046)的患者中，从基线到第113天／EOS，总LBM存在统计学显著增加，但在接受安慰剂的患者中没有增加(表18)。化合物III3mg组与安慰剂组之间的差异不具统计学显著性(平均变化，P=0.041；变化百分比，P=0.023)。与接受安慰剂的患者相比，接受化合物III1mg的患者也具有总LBM的增加，但这种差异不具统计学显著性。除了DXA扫描的预先指定局部读取外，也由中央放射科进行DXA扫描的事后分析。这些结果与初步的局部读取的结果一致(资料未示)。

表18.总瘦体重的变化：MITT群体

缩写：EOS，研究结束；MITT，改良式意向治疗。

*P值是来自以癌症类型作为层的精确威尔科克森秩和检验，除单一癌症诊断内的分析以外。

值是来自精确威尔科克森符号秩检验。

在MITT群体中，在所有治疗组中到第113天／EOS时都观察到磅秤体重的增加(～1kg)(相比于基线变化1.2％-1.5％)。与安慰剂组相比，接受化合物III1或3mg的患者的磅秤体重都具有数值上更大的增加，从基线到第29天(分别为0.59kg和0.88kg，对0.49kg)以及到第57天(分别为1.17kg和1.31kg，对0.5kg)。这些数据与在这些治疗组中可见的总LBM变化一致。

在接受化合物III1或3mg的患者中，从基线到第113天／EOS时的爬楼梯动力显著增加(P≤0.002，楼梯1-12)，但在接受安慰剂的那些患者中并非如此(图17)。在化合物III1mg组中的这种增加与安慰剂组相比有显著差异(P=0.034)，但在化合物III3mg组中并非如此(P=0.058)。对于各组楼梯观察到类似的趋势，化合物III1mg组与安慰剂组之间对于楼梯1-4、楼梯4-8以及楼梯8-12都具有显著差异(P≤0.036，对于所有比较)。在接受安慰剂的患者中从基线到第113天／EOS时爬全部12级楼梯所需的时间略有增加，但在两个化合物III治疗组中都显著减少(P≤0.008)(图18)。在化合物III1mg(P=0.007)和化合物III3mg(P=0.028)治疗组中，与安慰剂组相比，这些变化都差异显著。

在两个化合物III治疗组中从基线到第113天／EOS时手握力(双手)的变化百分比都增加(1mg，15.06％；3mg，4.93％)。安慰剂组中的患者经历手握力的降低(从基线到第113天／EOS时，-1.07％)。与安慰剂组相比，化合物III1mg组中相比于基线的变化百分比存在显著差异(P=0.05)。

事后分析表明，在显示爬楼梯时间改善≥1秒的患者中，与未显示这种改善的患者相比，QoL参数存在显著且临床上有意义的改善(P≤0.028)。在爬楼梯动力增加＞9.8瓦特的患者中，与不具有这种变化的患者相比，可见从基线到第113天／EOS时的QoL测量结果存在类似的统计学显著改善(P≤0.016)。

化合物III在癌症恶病质患者中具良好耐受性和安全性并且导致LBM显著增加以及身体功能改善。重要的是，本研究提供了在用化合物III治疗而经历身体功能改善(如由爬楼梯动力评价)的患者中QoL的临床上有意义的改善的证据。在疾病的较早阶段使用化合物III(可能作为第一线治疗)可能提供更大的临床益处。

实施例11

化合物III对非小细胞肺癌(NSCLC)患者的身体功能的影响

这种随机化、双盲、安慰剂对照组、多中心的II阶段试验评价化合物III(选择性雄激素受体调节剂)在具有肌肉萎缩的癌症患者中的功效和安全性。

患者和方法：符合条件的患者是患有癌症(结肠直肠癌、NSCLC、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及乳腺癌)并且之前6个月内的体重减轻≥2％的年龄＞45岁的非肥胖男性或绝经后女性。患者(N=159)每日一次经口接受化合物III1mg、3mg或安慰剂，持续长达113天。使用双能量x射线吸收测定法评价总LBM作为主要终点。该主要终点是利用双能量x射线吸收测定法测量的瘦体重变化。次要终点包括QoL和具有临床益处的身体功能，其定义为由爬楼梯动力评价的身体功能提高10％(应答者分析)。在NSCLC受试者的子集(N=61)中进一步评价LBM、身体功能以及QoL。

结果：在NSCLC受试者中，身体功能分析中包括28位受试者(MITT)。在用化合物III治疗的受试者中，相比于基线的总LBM和爬楼梯动力增加(表19)。化合物III组中从基线到第113天／研究结束时的LBM增加中位值为0.99％(N=21，MITT；P=0.272)，而在安慰剂组中降低0.83％(N=10，MITT)。在用化合物III治疗的受试者中，爬楼梯动力相比于基线增加中位值为15.15％(N=18，MITT；P=0.076)，而在安慰剂受试者中增加1.14％(N=10，MITT)。

用化合物III治疗的NSCLC患者中78％应答，如由爬楼梯动力提高10％来定义，相比之下用安慰剂治疗的患者中为30％(P=0.02)。如由厌食症／恶病质治疗功能评价(FAACT)调查问卷所评价，身体功能与QoL呈正相关，进一步证实了临床益处(Spearman相关系数=0.60，P=0.001)(图19)。

表19：

实施例12

化合物III对癌症恶病质患者的总存活率的影响

将受试者(n=159)随机分组来每日接受口服化合物III(1或3mg)或安慰剂(pbo)，持续16周。受试者为年龄＞45岁的男性和绝经后女性，在随机分组之前的6个月内经历体重减轻≥2％，体重指数(BMI)＜35并且患有NSCLC、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或乳腺癌。

在意向性(ITT)群体中的安慰剂(pbo)受试者中，体重减轻＞8％的受试者相比于体重减轻≤8％的受试者的总存活率显著降低(P=0.003，对数秩)。在NSCLC受试者(n=61)中，体重减轻＞8％的安慰剂受试者显示出相似的存活率劣势(P=0.04)；4个月Kaplan-Meier估算值，100％对49％±14.8％。在ITT群体与NSCLC群体中的用化合物III治疗的受试者中，体重减轻的增加不会负面地影响存活率。

未用化合物III治疗的NSCLC患者中的前述体重减轻预示着总存活率降低。在这项16周的研究中，被随机分组来接受安慰剂的NSCLC受试者中，相比于基线的体重减轻＞8％的受试者的可能死亡率是体重减轻≤8％的受试者的2倍。在化合物III组中，体重减轻不会预示总存活率。这些数据表明化合物III治疗可克服体重减轻＞8％的负面预兆作用。

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