CN103601776A - 一种甲维盐中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲维盐中间体的制备方法，采用价格低廉的固体光气来代替二氯磷酸苯酯，其采用固体光气的操作环境温和，能耗低，降低了生产成本，提高了甲维盐的中间体氧化物的含量和收率，收率在95%以上，含量均在92%以上，其最终产品的样色趋于无色晶状，为制备高纯度的甲维盐奠定了良好的基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种甲维盐的中间体氧化物的制备方法。
背景技术
甲维盐，全称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，化学名称：4'-表-甲胺基-4'-脱氧阿维菌素B1苯甲酸盐，是一种杀虫杀螨剂，从发酵产品阿维菌素B1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它具有超高效，低毒（制剂近无毒），低残留，无公害等生物农药的特点，与阿维菌素B1比较首先杀虫活性提高了3个数量级，对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫的活性极高，既有胃毒作用又兼触杀作用，在非常低的剂量（0.084～2g/ha）下具有很好的效果，而且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，有利于对害虫的综合防治，另外扩大了杀虫谱，降低了对人畜的毒性。
现有生产工艺是通过阿维菌素B1与氯甲酸酯类化合物反应生成5位有氯甲酸酯类保护基的阿维菌素B1，然后加入四甲基乙二胺、二甲基亚砜，再滴加二氯磷酸苯酯的二氯甲烷溶液，反应得到4"-OH被氧化生成4"位羰基即甲维盐的中间体氧化物4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。其不足之处在于：（1）反应温度均在-15℃以下，其能耗高；（2）采用的二氯磷酸苯酯价格昂贵，极易被氧化，造成甲维盐的生产成本偏高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种甲维盐中间体的制备方法，采用成本更低的固体光气代替成本昂贵的二氯磷酸苯酯，来生产甲维盐的中间体氧化物4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。该方法工艺条件温和，生产成本低，提高了甲维盐的中间体氧化物的含量和收率，为制备高纯度的甲维盐奠定了良好的基础。
一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，其化学结构式如下：
所述甲维盐中间体的制备方法，反应路线如下：
其中，上述反应方程式中化合物Ⅰ的名称为阿维菌素B1，是由阿维菌素B1a和阿维菌素B1b混合而成，其中阿维菌素B1a不低于90%，阿维菌素B1b不超过5%；化合物Ⅱ的名称为4"-表-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，化合物Ⅱ是阿维菌素B1的5位OH的取代物；化合物Ⅲ的名称为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。
本发明所述的甲维盐中间体的制备方法，具体步骤如下：
（1）将阿维菌素B1和二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-15℃以下，再分别滴加氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-5℃～-15℃，分别加入二甲基亚砜和四甲基乙二胺，再滴加溶有固体光气的二氯甲烷溶液；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至-5℃～5℃进行保温反应；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入碳酸钠水溶液调节pH值，分层取油相，脱溶干燥，即得产品4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。
本发明采用冷盐，即液体氯化钙来降温，其目的是阿维菌素B1中的5-OH被氯甲酸烯丙酯保护生成5-OCOA。
步骤（1）中所述阿维菌素B1与二氯甲烷的重量比1:5-7，这是最佳重量比范围。若重量比过大，则会影响反应的正常进行，若重量比过小，则会浪费溶剂，增加生产成本。
步骤（1）中所述阿维菌素B1、氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺的摩尔比为阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺=1:1-3:2-6。氯甲酸烯丙酯作为保护剂，将阿维菌素B1中的5位-OH保护起来形成5位-OCOA，同时产生HCl；四甲基乙二胺作为缚酸剂，吸附HCl形成四甲基乙二胺盐酸盐，促使反应正向进行，生成化合物Ⅱ4"-表-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。
步骤（2）中所述固体光气与二氯甲烷的重量比为0.2-0.25:1。由于二氯甲烷的沸点为39.8℃，温度超过30℃时容易挥发，所以配置含有固体光气的二氯甲烷溶液时控制温度为10℃-30℃。
步骤（1）所述的阿维菌素B1与步骤（2）中所述的二甲基亚砜、四甲基乙二胺和固体光气的摩尔比为阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：固体光气=1:2-3:1.5-4:0.6-3。所述步骤（2）是将固体光气与二甲基亚砜反应生成
从而对阿维菌素B1的4"-OH进行氧化。
步骤（2）所述的四甲基乙二胺不仅作为缚酸剂，吸附HCl形成四甲基乙二胺盐酸盐，促使反应正向进行，而且将固体光气解聚成ClCOCl，进一步促使反应正向进行。
步骤（3）所述保温反应的时间为1.5h-5h。
步骤（4）所述碳酸钠水溶液的质量分数为2%-10%。若质量分数过大，则会破坏产品的结构，影响产品的质量；若质量分数过小，则会造成用水量过大，使得产生的废水过多，不仅不利于环境，而且造成后期处理成本过大。
步骤（4）所述pH值为6-8。之所以采用碳酸钠水溶液调节pH值，其目的是最大限度的除去剩余的固体光气，提高产品的质量。
与现有技术相比，本发明采用成本更低的固体光气代替成本昂贵的二氯磷酸苯酯，来生产甲维盐的中间体氧化物4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。该方法工艺条件温和，生产成本低，提高了甲维盐的中间体氧化物的含量和收率，收率在95%以上，含量均在92%以上，其最终产品的样色趋于无色晶状，为制备高纯度的甲维盐奠定了良好的基础。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明。
实施例1
一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，具体步骤如下：
（1）将20g（0.023mol）阿维菌素B1和100g二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-20℃，再分别滴加5.5g（0.046mol）氯甲酸烯丙酯和13.0g（0.092mol）四甲基乙二胺0.5h；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-15℃，分别加入3.6g（0.046mol）二甲基亚砜和9.7g（0.069mol）四甲基乙二胺，再滴加溶有6.8g（0.023mol）固体光气的二氯甲烷溶液34g；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至5℃进行保温反应3h；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入质量分数为6%的碳酸钠水溶液调节pH值至6，分层取油相，68℃脱溶干燥，即得产品4〞-表-4〞-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，收率为95.0%，采用液相色谱归一法测定其含量（质量分数）为92.5%。
实施例2
一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，具体步骤如下：
（1）将20g（0.023mol）阿维菌素B1和120g二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-17℃，再分别滴加2.8g（0.023mol）氯甲酸烯丙酯和16.2g（0.115mol）四甲基乙二胺1h；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-10℃，分别加入5.4g（0.069mol）二甲基亚砜和13.0g（0.092mol）四甲基乙二胺，再滴加溶有20.5g（0.069mol）固体光气的二氯甲烷溶液82g；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至3℃进行保温反应5h；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入质量分数为4%的碳酸钠水溶液调节pH值至8，分层取油相，68℃脱溶干燥，即得产品4〞-表-4〞-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，收率为95.3%，采用液相色谱归一法测定其含量（质量分数）为93%。
实施例3
一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，具体步骤如下：
（1）将20g（0.023mol）阿维菌素B1和140g二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-18℃，再分别滴加8.3g（0.069mol）氯甲酸烯丙酯和6.5g（0.046mol）四甲基乙二胺1.5h；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-8℃，分别加入4.5g（0.058mol）二甲基亚砜和9.7g（0.069mol）四甲基乙二胺，再滴加溶有4.1g（0.014mol）固体光气的二氯甲烷溶液18.6g；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至-5℃进行保温反应1.5h；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入质量分数为2%的碳酸钠水溶液调节pH值至7，分层取油相，65℃脱溶干燥，即得产品4〞-表-4〞-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，收率为95.5%，采用液相色谱归一法测定其含量（质量分数）为92.6%。
实施例4
一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，具体步骤如下：
（1）将100kg（0.115kmol）阿维菌素B1和550kg二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-16℃，再分别滴加27.7kg（0.230kmol）氯甲酸烯丙酯和97.3kg（0.690kmol）四甲基乙二胺1.2h；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-12℃，分别加入17.9kg（0.23kmol）二甲基亚砜和24.3kg（0.173kmol）四甲基乙二胺，再滴加溶有68.3kg（0.23kmol）固体光气的二氯甲烷溶液325.2kg；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至0℃进行保温反应2h；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入质量分数为10%的碳酸钠水溶液调节pH值至6.5，分层取油相，65℃脱溶干燥，即得产品4〞-表-4〞-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，收率为95.1%，采用液相色谱归一法测定其含量（质量分数）为93.1%。
实施例5
一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，具体步骤如下：
（1）将125kg（0.143kmol）阿维菌素B1和812.5kg二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-15℃，再分别滴加17.2kg（0.143kmol）氯甲酸烯丙酯和60.5（0.429kmol）四甲基乙二胺0.8h；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-5℃，分别加入33.5kg（0.429kmol）二甲基亚砜和40.3kg（0.286kmol）四甲基乙二胺，再滴加溶有42.4kg（0.143kmol）固体光气的二氯甲烷溶液184.5kg；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至1℃进行保温反应4h；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入质量分数为8%的碳酸钠水溶液调节pH值至7.5，分层取油相，66℃脱溶干燥，即得产品4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，收率为95.4%，采用液相色谱归一法测定其含量（质量分数）为93.5%。
从实施例1-5可以看出，采用本发明所述方法制备甲维盐的中间体氧化物，采用价格低廉的固体光气来代替二氯磷酸苯酯，其采用固体光气的操作环境温和，能耗低，降低了生产成本，提高了甲维盐的中间体氧化物的含量和收率，收率在95%以上，含量均在92%以上，其最终产品的样色趋于无色晶状，为制备高纯度的甲维盐奠定了良好的基础。
Claims (8)
1.一种甲维盐中间体的制备方法，所述甲维盐中间体为4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，其特征在于：具体步骤如下：
（1）将阿维菌素B1和二氯甲烷加入反应器中，搅拌溶解后，降温至-15℃以下，再分别滴加氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺；
（2）步骤（1）滴加完成后，升温至-5℃～-15℃，分别加入二甲基亚砜和四甲基乙二胺，再滴加溶有固体光气的二氯甲烷溶液；
（3）步骤（2）滴加完成后，升温至-5℃～5℃进行保温反应；
（4）步骤（3）所述保温反应完成后，向反应液中加入碳酸钠水溶液调节pH值，分层取油相，脱溶干燥，即得产品4〞-表-4〞-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。
2.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述阿维菌素B1与二氯甲烷的重量比1:5-7。
3.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述阿维菌素B1、氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺的摩尔比为阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺=1:1-3:2-6。
4.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述固体光气与二氯甲烷的重量比为0.2-0.25:1。
5.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的阿维菌素B1与步骤（2）中所述的二甲基亚砜、四甲基乙二胺和固体光气的摩尔比为阿维菌素B1：二甲基亚砜：四甲基乙二胺：固体光气=1:2-3:1.5-4:0.6-3。
6.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述保温反应的时间为1.5h-5h。
7.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述碳酸钠水溶液的质量分数为2%-10%。
8.根据权利要求1所述的甲维盐中间体的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述pH值为6-8。
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