CN1035508A

CN1035508A - 新的取代的喹啉衍生物的制备方法

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Publication number: CN1035508A
Application number: CN89100950A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·约翰·艾菲; 托马斯·亨利·布朗; 科林·安德鲁·利奇
Original assignee: SmithKline Beecham Intercredit BV
Current assignee: SmithKline Beecham Intercredit BV
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-24
Publication date: 1989-09-13
Also published as: AU3181689A; GB8804448D0; WO1989008112A1; JPH02503317A; IL89347A0; PT89793A; ZW2089A1; DK528689D0; HU891461D0; ZA891440B; US4935431A; EP0334491A1; NO894228L; FI895047A0; NO894228D0; FI895047A7; DK528689A; KR900700485A

Abstract

本发明公开了一系列式(I)所示的新化合物的制备及其应用。它们在治疗中用作抗溃疡剂。

Description

本发明涉及新的取代喹啉衍生物及其制备方法，用于该制备中的中间体，含有该衍生物的药用组合物及其在治疗中的应用。

具有胃酸分泌抑制剂活性的取代喹啉衍生物是本领域公知的。特别是美国专利4343804和欧洲专利259174-A中公开了一系列苯环和喹啉环上任意取代的4-苯基氨基喹啉化合物。本发明涉及新的具有胃酸分泌抑制剂活性的化合物，这类化合物包括连有任意取代苯基氨基的噻吩吡啶核。

因此，首先本发明提供式（Ⅰ）化合物或其盐。式（Ⅰ）为：

其中：

R¹是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、其中苯基是任意取代的苯基;

R²是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、被1-3个基团任意取代的苯基或苯基C_1-6烷基（所述基团为：C_1-6烷基，C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷硫基、囟素、氰基、羟基、氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷酰基或三氟甲基）;

R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或COC_1-6烷基;

n是1或2，和

A是-SCH＝CH-或-CH＝CHS-;

一般R¹为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、任意取代的苯基或苯基C_1-6烷基;优选的R¹为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基C_1-6烷基;R¹最好为C_1-6烷基，特别是乙基，异丙基或正丙基。

R²较好为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、任意取代的苯基或苯基C_1-6烷基;R²更好为任意取代的苯基或苯基C_1-6烷基;R²最好为取代苯基，2位被C_1-6烷基或C_1-6烷氧基（如甲基或甲氧基）取代的苯基;4位被囟素（特别是氟）取代和2位被C_1-6烷基取代的苯基。

n一般为1或2;最好为1。

R³一般为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或COC_1-6烷基;最好R³为氢或C_1-6烷基。

C_1-6烷基（单独或作为另一基团的一部分）可是直链或支链。

苯基C_1-6烷基包括如苯甲基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，还包括烷基部分是支链的基团如1-甲基苯甲基。

取代苯基和苯基C_1-6烷基R¹包括例如，如前述取代苯基R²一样，被1-3个取代基取代的苯基。

可想而知：式（Ⅰ）的化合物，如果其中R¹-R³中有一个或多个取代基为C_3-6烷基（单独或作为另一基团的一部分如苯甲基或苯乙基）时，由于C_3-6烷基的存在，可含有一个不对称中心，这样的化合物将有旋光异构体（对映体）存在。纯的对映体，外消旋混合物（两种对映体各50%）和两种对映体的不等量混合物均属于本发明的范围内。而且所有可能的非对映体（纯对映体和它们的混合物）也属于本发明的范围。

式（Ⅰ）化合物能与适合的有机酸和无机酸形成药用盐，其性质对本领域普通工作人员来说是显而易见的。例如，通过与下述酸反应可制得药用盐，这些酸是盐酸，硫酸或磷酸;脂肪族、芳香族或杂环磺酸或羧酸，如柠檬酸，马来酸或富马酸。

其次，本发明提供式（Ⅰ）化合物的制备方法，它包括：

（a）将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，式（Ⅱ）和式（Ⅲ）分别为

其中R¹、R²、R³、n和A的定义同式（Ⅰ）;X是一个可被胺取代的基团;

（b）将式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物反应，可制得式（Ⅰ）中R²是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基或苯基C_1-6烷基的化合物。式（Ⅳ）和式（Ⅴ）分别为

其中R¹、R³、n和A的定义同式（Ⅰ）;R^2′是C_1-6烷基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷基C_1-6烷基或苯基C_1-6烷基;X¹是离去基团;

（c）式（Ⅵ）化合物的还原，式（Ⅵ）为

其中R¹、R²、R³、n和A的定义同式（Ⅰ）;R⁴是氢或氮的保护基;

（d）式（Ⅶ）化合物的氧化可制得式（Ⅰ）中R¹不是C_1-6烷氧基的化合物，式（Ⅶ）为

其中R²、R³、n和A的定义同式（Ⅰ）;R^1′是除C_1-6烷氧基外R¹代表的基团;R⁴是氢或氮保护基;

如有必要，可进行下列反应：

·除去任何保护基;

·转变R¹的一个基团成另一R¹基团;

·转变R³的一个基团成另一R³基团;

·成盐。

可被胺取代的适合的基团X包括如囟素，芳香基或烷基磺酸酯（如对甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯），烷硫基，烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基或芳氧基。X最好是囟素原子（如氯或溴），或芳氧基（如苯氧基）。

适合的离去基团X¹对专业人员来讲是显而易见的，它包括例如囟素原子，最好是氯或溴。

合适的氮保护基R⁴对专业人员而言也是显而易见的，例如，《有机合成中的保护基》中所述的基团，参见T.W.Greene，1981（Wiley）。

式（Ⅱ）与式（Ⅲ）化合物的反应于有机溶剂中在室温至所用溶剂的回流温度下进行。合适的溶剂包括例如四氢呋喃、二噁烷或苯甲醚。最好反应以二噁烷为溶剂在回流温度下进行。

式（Ⅳ）和式（Ⅴ）化合物的反应于惰性溶剂中在室温至所用溶剂的回流温度下进行。最好在强碱的存在下进行。适合的溶剂包括例如二甲亚砜或四氢呋喃。适合的碱包括例如二异丙基酰胺锂或二甲基亚砜钠（dimsyl sodium）。

式（Ⅵ）化合物的还原可通过如在适合的溶剂中用贵金属催化剂进行的氢化来实现。最好是以乙醇为溶剂，用钯-碳作催化剂进行反应。

用相应的式（Ⅷ）化合物与例如磷酰氯反应而制得式（Ⅵ）的化合物。式（Ⅷ）为：

其中R¹、R²、R³、R⁴、n和A的定义如前。

在合适的溶剂中，在氧化剂存在下进行式（Ⅶ）化合物的氧化。合适的氧化剂包括如二氧化锰或三氧化铬。

对专业人员而言，R¹基团间适合的相互转变是显而易见的，例如，通过式（ⅠA）化合物的烷化可制备式中R¹是C_2-6烷基、C_3-6环烷基C_2-6烷基或任意取代的苯基C_2-6烷基的式（Ⅰ）化合物。式（ⅠA）为：

其中R²、R³、n和A-的定义同式（Ⅰ），R⁴是氢或保护基。

式（ⅠA）化合物的烷化是在烷化剂和强碱存在下，于适合的有机溶剂中在室温至所用溶剂的回流温度下进行的。适合的烷化剂包括如烷基或芳烷基囟化物（如碘甲烷或碘代苯甲烷）及二烷基硫酸酯（如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯）。适合的强碱包括如氢化钠、二异丙基酰胺锂或二甲基亚砜钠（dimsyl sodium）。然后除去存在的保护基可制得希望的式（Ⅰ）化合物。

通过标准技术或本专业公知的方法可制得式（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）和（Ⅷ）的中间体。例如按“J.Het.Chem.14，807（1977）和J.Chem.Res.1726（1982）的方法可分别制得式（Ⅱ）化合物，其中X是Cl，n是0，R¹是-OEt，A是-CH＝CHS-或-SCH＝CH-。按照图解Ⅰ给出的合成路线可制得式（Ⅱ）化合物，其中X是Cl，n是1，R³是噻吩环3位上的CH₃O-，R¹是-OEt，A是-SCH＝CH-，图解1如下：

＊按“J.Org.Chem.，44，3292，1979”所述方法制备。

同样用2-丁酰基-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯代替前文图解1中的乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯，可制得式（Ⅱ）化合物，其中R¹是酰基即丁酰基。

式（Ⅲ）和（Ⅴ）的中间体是商售的化合物，也可通过标准技术制备。

式（Ⅰ）化合物及其药用盐是通过抑制胃肠道H⁺K⁺三磷酸腺苷酶而起到抗分泌作用（Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，Wallmark，B.，1981，Nature，290，156-61）。

另一方面，本发明提供了式（Ⅰ）化合物及其药用盐在治疗中的应用。式（Ⅰ）化合物及其药用盐能抑制外源性和内源性刺激引起的胃酸分泌，因而用于哺乳动物，特别是人类胃肠道疾病的治疗中。这些疾病包括如胃及十二指肠溃疡，吸入性肺炎和佐林格-埃利森综合症。

此外，式（Ⅰ）化合物还可用于希望抗分泌的其它疾病的治疗，例如，用于胃炎，NSAID诱发的胃炎、急性上部肠出血病人;有慢性和过量乙醇消耗史的病人和有胃食管回流病（GERD）的病人。

在治疗应用中，本发明的化合物通常以标准药用组合物给予病人。因此，另一方面，本发明提供包括式（Ⅰ）化合物或其药用盐及药用载体的药用组合物。

口服具有活性的式（Ⅰ）化合物及其药用盐可制剂成液体如糖浆，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊和锭剂。

液体制剂一般由置于适当液体载体中的式（Ⅰ）化合物或其药用盐的混悬液或溶液，和混悬剂，防腐剂，调味剂或着色剂组成。其中所述合适的液体载体包括如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇，油或水。

用常规制备固体制剂的适合药用载体可制备本发明的片剂。这些载体的例子包括硬脂酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖和纤维素。

用常规的胶囊填充程序可制得本发明的胶囊。例如，用标准的载体先制备含活性成分的颗粒，然后填充入硬明胶胶囊;而且还可用任何合适的药用载体（水胶，维维素，硅酸盐或油）先制成分散剂或混悬剂，然后将其填入软明胶胶囊中。

典型的非肠道组合物包括式（Ⅰ）化合物或其药用盐的溶液或混悬液，其中含有灭菌水载体或药用油如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。而且可将溶液冰冻干燥，给药前用合适的溶剂重新配制。

典型的栓剂含有以此种形式给药具有活性的式（Ⅰ）化合物或其药用盐，粘合剂和/或润滑剂如聚乙二醇，明胶或可可脂或其它低熔点植物油或合成的蜡或脂肪。

本发明的组合物最好是单位剂量形式如片剂或胶囊。

每一口服的剂量单位最好含1-25mg式（Ⅰ）化合物或其药用盐（按游离碱计），非肠道给药时，每一剂量单位最好含0.1-25mg。

本发明还提供了一种抑制胃酸分泌的方法，它包括将有效量的式（Ⅰ）化合物或其药用盐给予需要它们的哺乳动物;本发明还提供了一种因酸分泌过多导致的胃肠疾病的治疗方法，该方法包括将有效量的式（Ⅰ）化合物或其药用盐给予需要治疗的哺乳动物。

一般将本发明的药用化合物给予病人，以治疗胃酸引起的或加重的胃肠道疾病和其它疾病。对成年病人而言，日剂量，例如口服为1-500mg，最好是1-250mg式（Ⅰ）化合物或其药用盐（按游离碱计）;肌肉注射为0.1-100mg，最好是0.1-25mg。分1-4次给予病人。最好是续给药一段时间，如一周或更长的时间。

此外，本发明的化合物可与其它活性成分复合给药。这些活性成分包括：如抗酸药（如碳酸镁或氢氧化镁和氢氧化铝），非类固醇抗炎药（如消炎痛，阿司匹林或萘普生），类固醇，或亚硝酸盐清除剂（如维生素C或氨基磺酸），或其它用于治疗胃溃疡的药物（如哌吡二氮

），前列腺素（如16，16-二甲基PGE）或组胺H₂-拮抗剂（如甲氰咪胍）。

下述实施例解释本发明。温度的单位是摄氏温度。

实施例1

4-（2-甲基苯氨基）噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯

将4-氯噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯（4.3g，0.0178mol）和邻-甲苯胺（3.8g，0.0356mol）溶于苯甲醚中，加热回流24小时，冷至室温，减压蒸发溶剂，油状残留物溶于氯仿，用2N HCl（3×50ml）提取，用碳酸钠溶液、水洗涤氯仿提取物，干燥，蒸发后得油状物，用柱层析（硅胶，氯仿洗脱）纯化，得白色固体2.81g。

从乙酸乙酯中结晶得标题化合物1.77g，m.p.136-138°。

C₁₇H₁₆N₂O₂S

测定值：C 65.35，H 5.12，N 8.94，S 10.13%

计算值：C 65.36，H 5.16，N 8.97，S 10.26%

实施例2

4-苯甲基氨基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯

将4-氯噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯（4.3g，0.0178mol）和苯甲基胺（3.8g，0.0356mol）于140°油浴中加热90分钟，将反应混合物冷却，溶于氯仿，先用2N HCl，后用碳酸钠水溶液洗涤，氯仿层用水洗，干燥，蒸干，得到油状物，摸擦时固化，用石油醚（b.p.40-60°）充分研磨固体，滤出沉淀，干燥，得量4.3g于乙酸乙酯中重结晶（2次），得到1.29g标题化合物，奶油色细结晶，m.p.84-86°。

C₁₇H₁₆N₂O₂S

测定值：C 65.40，H 5.19，N 8.98，S 9.98%

计算值：C 65.36，H 5.16，N 8.97，S 10.26%

实施例3

7-（2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

将7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（2.1g，0.00869mol）和邻-甲基苯胺（1.86g，0.0173mol）溶于苯甲醚（30ml）中，加热回流3小时，冷却后减压蒸除溶剂，得到的油溶于氯仿中，用2N NaOH液洗涤氯仿层，水相用氯仿提取（3次），合并的氯仿提取液，用水洗涤，干燥，蒸发，得到油状物，通过闪层析（硅胶）纯化，二氯甲烷作洗脱剂，得到粉色固体0.76g。

从乙酸乙酯中重结晶得到0.45g标题化合物，m.p.152-154°，米色结晶。

C₁₇H₁₆N₂O₂S

测定值：C 65.32，H 5.21，N 8.91，S 10.26%

计算值：C 65.36，H 5.16，N 8.97，S 10.26%

实施例4

7-苯甲基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

将7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（2.1g，0.00869mol）和苄胺（1.86g，0.0138mol）于160°油浴中加热1小时，冷却后将该固体残留物溶于氯仿，用2N NaOH洗涤，水相用氯仿提取两次，合并氯仿液，水洗，干燥，蒸发，得油状物，通过闪层析（硅胶）纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到米色固体2.2g。

于乙醚中结晶得0.71g标题化合物，m.p.113-115°，白色针状结晶。

C₁₇H₁₆N₂O₂S

测定值：C 65.32，H 5.02，N 8.91，S 10.33%

计算值：C 65.36，H 5.16，N 8.97，S 10.26%

实施例5

3-甲基-7-（2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

a）将4-甲基-3-氨基噻吩-2-羧酸钠（10.4g，0.058mol）和乙氧甲叉基丙二酸二乙酯（12.5g，0.058mol）的甲苯（100ml）溶液和冰醋酸（3ml）加热回流9小时，冷却后减压蒸除溶剂，残留物溶于水，用碳酸钠中和，用氯仿提取，水洗氯仿提取液，干燥，蒸发得红色油，用硅胶（40-60目）闪层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得2-乙氧基羰基-3-（4-甲基-3-噻吩基氨基）丙-2-烯酸乙酯10.4g，m.p.68-70°（从石油醚b.p.40-60°中结晶，得无色针状物）。

b）将2-乙氧基羰基-3-（4-甲基-3-噻吩基氨基）丙-2-烯酸乙酯（10.4g，0.036mol）加入新蒸二苯醚（110ml）的沸腾溶液中，回流30分钟，冷却，加入石油醚（b.p.40-60°，100ml），搅拌此混合物。过滤收集结晶固体，用石油醚（b.p.40-60°）洗涤，干燥得3-甲基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-7（4H）-酮7.23g，m.p.238-242°。

c）将3-甲基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮（7.0g，0.0295mol）和磷酰氯（35ml）加热回流2小时，减压蒸除过量的磷酰氯，残留物倒在冰上，用2N NaOH碱化，氯仿（3×100ml）提取，合并提取液，水洗，干燥，蒸干得浅黄色固体，收集，用石油醚（b.p.40-60°）洗涤，干燥得3-甲基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯6.8g，m.p.113-115°。

d）将3-甲基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（3.0g，0.0117mol）和邻-甲基苯胺（2.51g，0.0234mol）溶于苯甲醚中，加热回流3小时，减压蒸除溶剂，残留物溶于氯仿，依次用2N HCl，H₂O，Na₂CO₃水溶液，H₂O，和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到油状物，通过闪层析（硅胶，40-60目）纯化，二氯甲烷洗脱，得到浅黄色固体。在甲醇中结晶，得到2.3g标题化合物，m.p.132-134°。

C₁₈H₁₈N₂O₂S

测定值：C 66.50，H 5.44，N 8.56，S 9.70%

计算值：C 66.23，H 5.56，N 8.58，S 9.82%

实施例6

3-甲基-7-苄氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

将3-甲基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（3.0g，0.0117mol）和苄胺（2.5g，0.0234mol）搅拌下于油浴（温度达200℃）中加热30分钟，冷却后，残留物溶于氯仿，用稀NaOH液洗，水相用氯仿反提取，合并氯仿液，水洗，干燥，蒸发，得到油状物，静置后结晶，在甲醇中重结晶，得到3.0g标题化合物，淡黄色，m.p.99-100°。

C₁₈H₁₈N₂O₂S

测定值：C 66.22，H 5.37，N 8.53，S 9.86%

计算值：C 66.23，H 5.56，N 8.58，S 9.82%

实施例7

3-甲氧基-7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

a）4-甲氧基-3-噻吩羧酸甲酯＊

将4-乙酸基-3-噻吩羧酸甲酯（81g，0.40mol）和浓硫酸（5ml）于甲醇（1.25l）中加热回流3天，蒸除溶剂，残留物用水（300ml）稀释，用乙醚提取（5次），合并醚液，用1N NaOH洗（3次），用Na₂SO₄干燥，蒸除溶剂得到标题化合物52g，m.p.66-68°（文献m.p.68-70°）。

＊J.B.Press，C.M.Hofmann S.R.Safir，J.Org.chem.44，3292，1979。

b）4-甲氧基-3-噻吩甲酰肼

将4-甲氧基-3-噻吩羧酸甲酯（50.8g，0.295mol）与水合肼（30ml）于甲醇（250ml）中回流过夜，蒸除溶剂，残留物用水（300ml）稀释，用二氯甲烷（5×100ml）提取，用Na₂SO₄干燥二氯甲烷提取液，过滤，减压蒸去溶剂，得标题化合物，米色固体，49.5g，m.p.91-92°。

c）4-甲氧基-3-噻吩羰基叠氮化物

把4-甲氧基-3-噻吩甲酰肼（20g，0.116mol）溶于3N HCl（200ml）中，加入乙酸（200ml）和氯仿（300ml），冷至0°，滴入亚硝酸钠（8g，0.116mol）的水（25ml）溶液，保持反应液温度在0°，滴加完成后将反应混合物升至室温，分出有机层，用NaHCO₃洗洗（3次），用Na₂SO₄干燥，自然热挥发溶剂，得标题化合物，浅黄色固体21.2g。

d）N-（4-甲氧基-3-噻吩基）甲酰胺

将4-甲氧基-3-噻吩羰基叠氮化物（21g，0.114mol）分批加入沸腾的甲酸（97%，60ml）中，加完后蒸除溶剂，得暗红色油，冷却后固化，用Kugelrohr装置蒸馏纯化，得标题化合物，14g，b.p.170°（0.05mmHg），m.p.95-97°。

e）4-甲氧基-3-噻吩胺

将N-（4-甲氧基-3-噻吩基）甲酰胺（15g，0.095mol）溶于HCl饱和的乙醇（50ml）和乙醇（250ml）中，加热回流一小时，减压蒸除溶剂得浅黄色固体，将其溶于水（200ml）中，经2N NaOH碱化后，用二氯甲烷（5×100ml）提取，合并提取液，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，得暗棕色油12.8g，通过Kugelrohr装置蒸馏样品，得淡黄色油，冷却后固化，b.p.100°（0.02mmHg），m.p.41°-43°。

f）2-乙氧基羰基-3-（4-甲氧基-3-噻吩基氨基）丙-2-烯酸乙酯

将4-甲氧基-3-噻吩胺（11.8g，0.091mol）和乙氧甲叉基丙二酸二乙酯（19.75g，0.091mol）溶于300ml甲苯中，充氮下加热回流18小时，减压蒸发溶剂得浅黄色固体，用石油醚（b.p.40°-60°）洗涤，过滤得到标题化合物25.23g，m.p.100-102°。

g）3-甲氧基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮

将2-乙氧基羰基-3-（4-甲氧基-3-噻吩基氨基）丙-2-烯酸乙酯（25g，0.0836mol）慢慢地加入沸腾的二苯醚（250ml）中，加完后再回流20分钟，冷却，用石油醚（b.p.40°-60°）（400ml）稀释，得暗棕色固体，过滤收集，用石油醚（b.p.40°-60°）（100ml）洗得标题化合物12.7g，淡紫色固体，m.p.244°-247°。

h）3-甲氧基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

将3-甲氧基-6-乙氧基羰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮（3g，0.0118mol）和磷酰氯（10ml）加热回流一小时，将反应混合物倒在冰（200g）上，搅拌30分钟，用40%NaOH碱化，氯仿（3×100ml）提取，合并氯仿提取液，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸发，得标题化合物3.2g，浅黄色固体，m.p.135-137°。

i）3-甲氧基-7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

将3-甲氧基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（1.5g，0.0055mol）和邻甲苯胺（1.18g，0.011mol）溶于苯甲醚中，于惰性气体中加热回流20小时，减压蒸除溶剂，残留物溶于氯仿1（200ml）中，用2N HCl（3×100ml）洗，有机相分别用NaHCO₃液（2×100ml）和水洗，MgSO₄干燥，过滤，蒸发，得油，闪层析纯化，用二氯甲烷洗脱，将含产品馏分合并，蒸发，得无色产品，1.12g，在乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物0.63g，m.p.141-143°。

C₁₈H₁₈N₂O₃S

测定值：C 63.07，H 5.11，N 8.18，S 9.31%

计算值：C 63.14，H 5.30，N 8.18，S 9.36%

实施例8

3-甲氧基-7-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯盐酸盐

将3-甲氧基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯（1.5g，0.0055mol）和4-羟基-2-甲基苯胺（1.36g，0.011mol）溶于苯甲醚中（30ml），于惰性气体中加热回流30小时，冷却后，过滤收集生成的固体在乙醇中重结量得棕色结晶1.09g，用活性炭过滤后在乙醇中重结晶得标题化合物0.63g，m.p.286-288°。

C₁₈H₁₈N₂O₄S.0.1H₂O

测定值：C 59.87，H 5.01，N 7.72，S 8.95%

计算值：C 60.02，H 5.09，N 7.78，S 8.90%

实施例9

6-丁酰基-7-（2-甲基苯基氨基）-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶

a）2-丁酰基-3-（4-甲氧基-3-噻吩基氨基）-丙-2-烯酸乙酯

将4-甲氧基-3-噻吩胺（11g，0.085mol）和2-丁酰基-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯（20g，0.093mol）于惰性气体中加热至120°30分钟。加入200ml石油醚（b.p.40°-60°），过滤收集生成的固体，干燥得17.58g，产物，m.p.89°-91°。

b）3-甲氧基-6-丁酰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮

将2-丁酰基-3-（4-甲氧基-3-噻吩基氨基）-丙-2-烯酸乙酯（16g，0.0539mol）分次加入沸腾的二苯醚（200ml）中，加完后再回流20分钟，冷却，用石油醚稀释，得淡黄色固体11.85g，m.p.222°-225°。

c）6-丁酰基-7-氯-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶

将3-甲氧基-6-丁酰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮（3g）和磷酰氯（10ml）加热回流一小时，将反应混合物倒入冰水（100g）中搅拌30分钟，用冰冷却的40%NaOH液碱化，氯仿（3×100ml）提取，合并氯仿提取液，MgSO₄干燥，过滤，减压蒸发，得棕色干体3.1g，m.p.76°-78°。

d）6-丁酰基-7-（2-甲基苯基氨基）-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶

将6-丁酰基-7-氯-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶（1.5g，0.0056mol）和2-甲基苯胺（1.18g，0.011mol）溶于苯甲醚（30ml）中，加热回流20小时，再加入2当量的2-甲基苯胺，并再加热回流20小时，减压蒸除溶剂，残留物溶于氯仿，用Na₂CO₃液（2×100ml）洗涤，用MgSO₄干燥氧仿层，过滤，减压蒸发，得到油状物，通过闪层析纯化，用二氯甲烷洗脱。色层析后得的产品在乙醚中重结晶，得到标题化合物0.36g，m.p.128-130°。

C₁₉H₂₀N₂O₂S

测定值：C 66.83，H 5.78，N 8.22，S 9.41%

计算值：C 67.03，H 5.92，N 8.23，S 9.42%

实施例10

6-丁酰基-7-（4-羟基苯氨基）-3-甲氧基-噻吩并〔3，2-b〕吡啶

将6-丁酰基-7-氯-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶（1.5g，0.0056mol）和4-羟基-2-甲基苯胺（1.37g，0.011mol）溶于苯甲醚（30ml）中，于充氮下加热回流36小时，减压蒸除溶剂，残留物分配于氯仿和NaHCO液中，滤除不溶物，由NaHCO₃液（2×100ml）洗氯仿层后，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，得棕色固体，通过闪层析纯化，用氯仿洗脱，得到的固体在乙醇中重结晶，得到标题化合物，0.81g，m.p.255°-257°。

C₁₉H₂₀N₂O₃S

测定值：C 64.15，H 5.64，N 8.00，S 9.02%

计算值：C 64.02，H 5.65，N 7.86，S 9.00%

实施例11

6-丁酰基-7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

a）将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（30g，0.18mol）和1M NaOH液（200ml）加热回流一小时，冷却后蒸干溶剂，加入2-丁酰基-3-乙氧基丙-2-烯酸乙酯（38.5g，0.18mol），乙酸（12g，0.18mol）和甲苯（500ml），加热回流20分钟，滤除固体，滤液用Na₂CO₃液洗涤，MgSO₄干燥，过滤，蒸发得2-丁酰基-3-噻吩基氨基丙-2-烯酸乙酯，暗红色油34.4g，不用纯化，直接用于下一步反应。

b）将2-丁酰基-3-噻吩基氨基丙-2-烯酸乙酯（18.5g，0.69mol）于充氮气下加入沸腾的二苯醚（185ml）中，回流30分钟，冷却，加入石油醚（b.p.40-60°，200ml），搅拌，滤出生成的固体用石油醚（b.p.40-60°）洗涤固体，干燥得6-丁酰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮8.4g，在乙醇中重结晶，得分析纯样品，m.p.244-247°。

C₁₁H₁₁NO₂S

测定值：C 59.80，H 5.00，N 6.40，S 14.42%

计算值：C 59.71，H 5.01，N 6.33，S 14.49%

c）将6-丁酰基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-7（4H）-酮（7.9g，0.0357mol）和磷酰氯（30ml）加热回流1小时，冷却后，将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用二氯甲烷（3×150ml）提取，合并提取液，干燥，过滤，蒸发溶剂得6-丁酰基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶5.5g，在己烷中重结晶，得分析纯样品，m.p.78-80°。

C₁₁H₁₀ClNOS

测定值：C 55.37，H 4.20，N 5.86，S 13.34，Cl 14.66%

计算值：C 55.11，H 4.20，N 5.84，S 13.38，Cl 14.79%

d）将6-丁酰基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶（2.5g，0.0104mol）和邻-甲苯胺（2.23g，0.0208mol）溶于1，4-二噁烷中，加热回流3小时，减压蒸除溶剂，残留物溶于二氯甲烷（100ml）中，先用2N HCl（4×100ml）洗，再用Na₂CO₃液（100ml）洗，将二氯甲烷提取液干燥，过滤，减压蒸发，得到油状物，加入石油醚（b.p.40-60°）后结晶，过滤、干燥得-丁酰基-7-（2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶2.25g，m.p.114-116°，将1g样品在己烷中重结晶得分析纯样品0.7g，m.p.118-120°。

C₁₈H₁₈NOS

测定值：C 69.97，H 5.76，N 9.04，S 10.00%

计算值：C 69.65，H 5.84，N 9.03，S 10.33%

用实施例11d）的方法，将6-丁酰基-7-氯噻吩并〔3，2-b〕吡啶与适当的胺反应可制得下列化合物。

实施例12

6-丁酰基-7-（4-氟-2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

m.p.153-155°（乙醇）

C₁₈H₁₇FN₂OS

测定值：C 65.97，H 5.21，N 8.58，S 9.87%

计算值：C 65.83，H 5.22，N 8.53，S 9.76%

实施例13

6-丁酰基-7-（2-乙基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕-吡啶

m.p.80-82°（乙醚/石油醚b.p.40-60°）

C₁₉H₂₀N₂OS

测定值：C 70.22，H 6.17，N 8.59，S 9.96%

计算值：C 70.34，H 6.21，N 8.63，S 9.88%

实施例14

6-丁酰基-7-（2-丙基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶盐酸盐

m.p.163-165°（乙醇/乙醚）

C₂₀H₂₂N₂OS·HCl

测定值：C 64.05，H 6.19，N 7.25，S 8.43，Cl 9.20%

计算值：C 64.07，H 6.18，N 7.47，S 8.55，Cl 9.46%

实施例15

6-丁酰基-7-（2-异丙基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

m.p.118-120°（己烷）

C₂₀H₂₂N₂OS

测定值：C 70.99，H 6.76，N 8.03，S 9.41%

计算值：C 70.97，H 6.55，N 8.28，S 9.47%

实施例16

6-丁酰基-（4-羟基-2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶m.p.228-230°（乙酸乙酯）

C₁₈H₁₈N₂O₂S

测定值：C 66.26，H 5.57，N 8.55，S 10.04%

计算值：C 66.23，H 5.56，N 8.58，S 9.82%

实施例A

混合下列成分并压制成9mm的口服片剂：

mg/片

式（Ⅰ）化合物 100

乳糖 153

淀粉 33

Crospovidone 12

微晶纤维素 30

硬脂酸镁 2

330mg

实施例B

用下列成分可制备非肠道给药的注射剂：

式（Ⅰ）化合物 0.50%（W∶V）

1M柠檬酸 30%（V∶V）

NaOH水溶液调pH至3.2

注射用水（EP）加至100ml

将式（Ⅰ）化合物溶于柠檬酸液中，用NaOH液慢慢调pH至3.2，加水至100ml，过滤除去细菌消毒，密封于适合容积的安瓶和小瓶中。

A.H⁺K⁺ATP酶活性

式（Ⅰ）化合物的单一高浓度（100μM）对冻干胃囊中K⁺-刺激的ATP酶活性的影响进行了测定，在一定的浓度范围内还测定了优选式（Ⅰ）化合物的IC₅₀值。

（ⅰ）冻干胃囊的制备（H/K-ATP酶）

按Keeling等人的方法（Biochem.Pharmacol.，34，2967，1985），从猪胃底粘膜制备冻干胃囊。

（ⅱ）K-刺激的ATP酶活性

在下述物质存在下于37℃测定K⁺-刺激的ATP酶活性、这些物质是：10mM Pipes/Tris缓冲液pH7.0，2mM MgSO₄，1mM KCl，2mM Na₂ATP和3μg蛋白/ml冻干胃囊。保温30分钟后，按Yoda和Hokin的方法（Biochem.Biophys.Res，Commun.40，880，1970）测定从ATP上水解下来的无机磷酸盐。

将式（Ⅰ）化合物溶于二甲基亚砜中，直至测定的最高浓度，化合物对K⁺-刺激的ATP酶活性无影响。

同时还测定了式（Ⅰ）化合物的最高浓度对标准量无机磷酸盐恢复的影响。

结果示下表中：

实施号 IC₅₀（μM）

1 3.0

2 9.71

3 0.62

4 4.3

5 52%@10μM

6 51%@10μM

7 21

8 37%@100μM

9 13

10 39%@100μM

11 0.88

12 4.3

13 1.1

14 1.2

15 0.86

16 0.33

B.大鼠管腔灌注的胃（五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌）

用Ghosh和Schild（Br.J.Pharmacology，13，54，1958）所述的改良方法，观察了下列化合物静脉注射后对五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌产生的抑制作用，结果如下表所示（结果是以10μmol/kg的百分抑制率或ED（μM/kg）的形式给出）：

RAT GS

化合物 @% 抑制率 10μmol/kg）

or ED₅₀（μM/kg）

1 32%

2 13%

3 9.7

4 19%

5 11.2

6 31%

11 55%

12 38%

13 3.32

15 62%

16 4.03

Claims

1、式(Ⅰ)化合物及其盐的制备方法，式(Ⅰ)是

其中：

R¹是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、苯基、苯基C_1-6烷基、任意取代的苯基；

R²是氢C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基、被1-3个基团任意取代的苯基或苯基C_1-6烷基(所述基团为：C_1-6烷基，C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷硫基、囟素、氰基、羟基、氨基甲酰基、羧基、C_1-6烷酰基或三氟甲基)；

R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或COC_1-6烷基；

n是1或2，和

A是-SCH=CH-或-CH=CHS-；

该制备方法包括：

(a)将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分别为

其中R¹、R²、R³、n和A的定义同式(Ⅰ)；X是一个可被胺取代的基团；

(b)将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，可制得式(Ⅰ)中R²是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基C_1-6烷基或苯基C_1-6烷基的化合物。式(Ⅳ)和式(Ⅴ)分别为

其中R¹、R³、n和A的定义同式(Ⅰ)；R²′是C_1-6烷基或苯基C_1-6烷基；X¹是离去基团；

(c)式(Ⅵ)化合物的还原，式(Ⅵ)为

其中R¹、R²、R³、n和A的定义同式(Ⅰ)；R⁴是氢或氮保护基；

(d)式(Ⅶ)化合物的氧化可制得式(Ⅰ)中R¹不是C_1-6烷氧基的化合物，式(Ⅶ)为

其中R²、R³、n和A的定义同式(Ⅰ)；R¹′是除C_1-6烷氧基外R¹代表的基团；R⁴是氢或氮保护基；和如有必要，可进行下列反应：

·除去任何保护基；

·转变R¹的一个基团成另一个R¹基团；

·转变R³的一个基团成另一R³基团；

·成盐。

2、按权利要求1（a）的方法，其中反应在一种溶剂存在下和加温下进行。

3、按权利要求2的方法，其中溶剂选自甲苯和苯甲醚。

4、按权利要求3的方法，其中式（Ⅰ）化合物的R²是取代苯基。

5、按权利要求4的方法，其中式（Ⅰ）化合物选自

4-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯

4-苯基氨基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯

7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

7-苄基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

3-甲基-7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔2，3-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

3-甲基-7-苄基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

3-甲氧基-7-（4-羟基-2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯盐酸盐

6-丁酰基-7-（2-甲基苯氨基）-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（4-羟基-2-甲基苯氨基）-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（4-氟-2甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（2-丙基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶盐酸盐

6-丁酰基-7-（2-异丙基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-（4-羟基-2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶，或它们的盐。

6、制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1中所述的式（Ⅰ）化合物或其药用盐与药用载体结合。

7、按权利要求6的方法，其中式（Ⅰ）化合物选自

4-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯

4-苯基氨基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯

7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

7-苄基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

3-甲基-7-苄基氨基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯

6-丁酰基-7-（2-甲基苯氨基）-3-甲氧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（2-甲基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕-吡啶

6-丁酰基-7-（4-氟-2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-7-（2-丙基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶盐酸盐

6-丁酰基-7-（2-异丙基苯基氨基）噻吩并〔3，2-b〕吡啶

6-丁酰基-（4-羟基-2-甲基苯氨基）噻吩并〔3，2-b〕-吡啶，或它们的药用盐。