CN103462899B - 一种五味子乙素固体分散体及其制备方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种五味子乙素固体分散体及其制备方法，以及含有该固体分散体的药物制剂。所述五味子乙素固体分散体，以质量之比为1：2～8的五味子乙素和聚维酮为主要原料按照溶剂法或者研磨法制得。对本发明获得的五味子乙素固体分散体及其制剂进行体外溶出度、DSC、XRD检查和稳定性试验结果表明五味子乙素在本发明公开制备的固体分散体中以无定形或是分子状态存在，大大提高了其体外溶出度，制备成的制剂稳定，提高了五味子乙素口服的生物利用度。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种五味子乙素固体分散体及其制备方法，以及含有该固体分散体的药物制剂。
（二）背景技术
五味子乙素（SchisandrinB，SchB）主要来自于木兰科植物，如木兰科五味子(Schisandrachinensis(Turcz.)Baill)、木兰科华中五味子（SchisandrasphenantheraRehd.etWils.）、木兰科北五味子（SchisandrachinensisBaill）,也可以人工合成。木脂素类成分是五味子的主要药用成分，主要具有抗肿瘤、抗病毒、保肝、抗衰老等作用。五味子乙素作为五味子木脂素的主要活性成分之一，伴随着人们对木脂素的研究而备受关注。近年来研究表明，五味子乙素具有保肝、抗癌、抗溃疡等药理作用。近年来还有文献报道五味子乙素可以逆转P一gP介导的耐药从而可以用于肿瘤的治疗（李玲等，五味子乙素对MRP介导的肿瘤多药耐药逆转作用的研究）；CN200410059607也公开了五味子乙素在肿瘤治疗中的应用。而且五味子乙素提取液对自由基清除效果明显并且对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、沙门氏菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌均有一定的抑制作用（李斌等，北五味子乙素清除自由基及体外抑菌作用的研究）。
但是研究中发现五味子乙素易溶于氯仿、乙醇、甲醇、丙酮等有机溶剂中，难于溶于水，口服利用度很低，导致患者实际服用剂量大，潜在地增加副作用。提高五味子乙素的溶解度或者是溶出度可以提高药物在体内的生物利用度，从而达到减毒增效的目的，但至今尚无文献报道增加五味子乙素溶解度或溶出度的措施。
（三）发明内容
为了提高五味子乙素的溶出度、生物利用度，本发明提供了一种五味子乙素固体分散体及其制备方法，以及含有该固体分散体的药物制剂。
本发明采用的技术方案是：
一种五味子乙素固体分散体，以质量之比为1：2～8的五味子乙素和聚维酮为主要原料制得。上述组分为制备固体分散体所用的主要原料，不包括制备过程中所用的其他辅料，如溶剂法制备时所用的溶剂，或者研磨法制备时所用的协同剂。
固体分散体是提高难溶性药物溶出度和生物利用度的一种技术手段。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的载体材料中。但对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固体分散体载体材料包括蔗糖、枸橼酸、尿素、聚乙二醇、聚维酮等多种，这些载体材料在不同药物的固体分散体中的分散效果区别很大。本发明中选用聚维酮作为载体，大大提高了其体外溶出度，制备成的制剂稳定，提高了五味子乙素口服的生物利用度。
优选的，五味子乙素与聚维酮质量之比为1：3～4。
本发明中聚维酮优选为聚维酮K30（PVP-K30）。
五味子乙素固体分散体的制备方法包括溶剂法和研磨法。为了避免大量有机溶剂的使用，本发明优选研磨法，所用的研磨方法不受限制，工业上常用的研磨方法均可用于本发明。
一种制备所述固体分散体的方法，所述方法包括：将五味子乙素和聚维酮充分溶解于有机溶剂中，回收有机溶剂，干燥，即得所述五味子乙素固体分散体；所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯。上述溶解过程中，为了加快溶解速度可以加热，加热的温度在30～85℃。在该制备方法中，所采用的溶剂干燥方法不受限制，工业上常用的干燥方法比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥均可用于本发明的制备方法。
优选的，所述有机溶剂为乙醇，用量为100～200mL/g五味子乙素。
一种制备所述固体分散体的方法，所述方法包括：将五味子乙素、聚维酮混合均匀，置于球磨机中研磨，回收粉末，即得所述五味子乙素固体分散体。研磨法可以大量减少有机溶剂的应用，大大降低生产成本，提高生产安全性，而达到与溶剂法相同的增溶效果。
优选的，研磨过程中还添加有协同剂，少量的研磨协同剂可以避免有机溶剂的大量使用，所述协同剂为下列之一：丙二醇、丙三醇、聚乙二醇，添加量为0.2～1.0mL/g五味子乙素。试验表明，一元醇、酮和醚等有机溶剂在研磨过程中迅速挥发，不能起到长时间的分散润湿作用，不能得到理想的固体分散体，而水因为对药物的润湿性差和溶解性差，在研磨中也不能发挥理想的分散效果，因此，在研磨法中优选丙三醇等多元醇。本发明所述溶剂法和优选的研磨法制备的五味子乙素固体分散体溶出效果明显改善。
更为优选的，所述协同剂为丙三醇，添加量为0.5mL/g五味子乙素。
本发明还涉及一种五味子乙素口服药物制剂，由权利要求1所述的五味子乙素固体分散体添加药学上可接受的载体，制成下列之一的剂型：胶囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、滴丸剂。
优选的剂型是片剂和胶囊剂，片剂优选粉末直接压片制备。
本发明的有益效果主要体现在：对本发明获得的五味子乙素固体分散体及其制剂进行体外溶出度、DSC、XRD检查和稳定性试验结果表明五味子乙素在本发明公开制备的固体分散体中以无定形或是分子状态存在，大大提高了其体外溶出度，制备成的制剂稳定，提高了五味子乙素口服的生物利用度。
（四）附图说明
图1为溶剂法制备的不同药载比的固体分散体和药物以及物理混合物的体外溶出度对比；
图2为研磨法制备药载比为1:3的固体分散体与和药物以及物理混合物的体外溶出度对比；
图3为研磨法制备不同载体的药载比为1：3的固体分散体的体外溶出比较；
图4为不同方法制备的固体分散体压片后体外溶出度的比较；
图5为样品DSC图谱；
图6为样品XRD图谱。
（五）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：溶剂法制备五味子乙素/PVP固体分散体
量取500ml乙醇，在其中加入15g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入五味子乙素5g，加入旋蒸仪，浓缩至溶剂基本挥发，骤冷，干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明固体分散体。
实施例2：溶剂法制备五味子乙素/PVP固体分散体
量取500ml乙醇，在其中加入20g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入五味子乙素5g，加入旋蒸仪，浓缩至溶剂基本挥发，骤冷，干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明固体分散体。
实施例3：溶剂法制备五味子乙素/PVP固体分散体
量取500ml乙醇，在其中加入30g聚维酮K90充分振荡溶解。然后加入五味子乙素5g，加入旋蒸仪，浓缩至溶剂基本挥发，骤冷，干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得本发明固体分散体。
实施例4：研磨法制备五味子乙素/PVP固体分散体
称取五味子乙素5g，PVP-K3015g，等量递增法过80目筛混合均匀，加入球磨机中，研磨约2小时，取样，所得粉末过80目筛，即得本发明固体分散体。
实施例5：以丙三醇为协同剂研磨法制备五味子乙素/PVP固体分散体
称取五味子乙素5g，PVP-K3015g，等量递增法过80目筛混合均匀，加入丙三醇2.5ml，加入球磨机中，研磨2小时，取样，所得粉末过80目筛，即得本发明固体分散体。
实施例6（对比例）：以水为协同剂研磨法制备五味子乙素/PVP固体分散体
称取五味子乙素5g，PVP-K3015g，等量递增法过80目筛混合均匀，加入水2.5ml，加入球磨机中，研磨一定时间，取样，烘箱干燥，所得粉末过80目筛，即得固体分散体。
实施例7（对比例）：五味子乙素/PVP物理混合物的制备
称取五味子乙素5g，PVP-k3015g等量递增法过80目筛混合均匀即得。
实施例8：五味子乙素/PVP固体分散体片剂的制备
分别按照处方称取实施例1、5、7的固体分散体、与过80目筛的MCC102、CCNa、微粉硅胶混合均匀，按每片50mg五味子乙素直接压片，即得本发明片剂。
实施例9（对比例）：研磨法制备五味子乙素/PEG固体分散体
称取五味子乙素5g，PEG600015g，等量递增法过80目筛混合均匀，加入球磨机中，研磨约2小时，取样，所得粉末过80目筛，即得固体分散体。
实施例10：
（1）体外溶出实验
分别测定实施例1～9以及五味子乙素药物粉末等各样品的体外溶出。
体外溶出度实验按照《中国药典》（2010版二部）附录中规定的桨法测定。转速为50r/min，温度恒温在37±0.5℃，溶出介质为0.25%SLS900ml。精密称取固体分散体（相当于50mg五味子乙素）或者取固体分散体片剂，直接置于溶出杯中，即开始计时，分别于一定时间取样10ml，立即补充等温等体积溶出介质，滤液经0.45um微孔滤膜过滤后，稀释到适宜浓度，于波长254nm测定吸光度A，计算累积释放度（%）。结果见图1～图4。
结果显示，溶剂法和研磨法制备的固体分散体的体外释放明显快于物理混合物，且溶剂法制备的固体分散体，药载比为1:3或者1:4时比较稳定，更多的PVP不能提高固体分散剂的稳定性（图1～图2）；加协同剂研磨制备的固体分散体释放好于不加的固体分散体（图3）；PVP-k30作为载体研磨法制备的固体分散体释放好于PEG6000（图4）。
（2）DSC试验
实验样品：实施例1、4、5、6、7、8，以及五味子乙素粉末和PVP-k30。
取适量样品粉末，用热分析仪进行热分析，记录其DSC图谱，对比溶剂法、研磨法、物理混合物、药物、载体的DSC曲线，结果见图5。
结果显示五味子乙素在120℃左右有药物的熔融峰，物理混合物亦在120℃左右观察到药物的熔融峰。实施例1溶剂法制备的固体分散体和实施例5研磨法加入协同剂的图谱中发现熔融峰消失，初步可以断定药物以无定形或是分子形态分散于载体中，形成了较好的固体分散体。实施例8物理混合物中可以观察到药物的熔融峰变小，但是没有消失，可以说明还是有结晶型的药物存在于固体分散体中。
（3）XRD试验
实验样品：实施例1、4、5、6、7、8，以及五味子乙素粉末和PVP-k30。
取适量样品粉末，记录X射线衍射图谱，对比溶剂法、研磨法、物理混合物、药物、载体的DSC曲线，结果见图6。
结果显示五味子乙素有明显的结晶峰，物理混合物亦然。实施例1溶剂法制备的固体分散体和实施例5研磨法加入协同剂的图谱中发现结晶峰消失，结合DSC结果可以说明药物以无定形或是分子形态分散于载体中，形成了较好的固体分散体。实施例8物理混合物中可以观察到药物的结晶峰变小，但是没有消失，可以说明还是有结晶型的药物存在于固体分散体中。
（4）片剂稳定性试验
实验样品：实施例8所得片剂。
取片剂若干片，放在洁净的玻璃容器中，分别在60℃，25℃、RH90％±5％，光照箱（照度4500Lx±500Lx）的条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测溶出度，和0天比较，溶出试验方法同（1）。
结果见下表：
表1：稳定性试验溶出结果
结果可见实施例8所得片剂在三种剧烈条件下放置后，片剂的外观没有改变，30min的溶出都保持在100%左右，因此本发明的固体分散体片剂对高温，高湿，强光稳定。
（5）片剂生物生物利用度比较实验
1.研究目的
考察Beagle犬口服两种五味子乙素片剂后，血浆药代动力学参数，计算并比较两者生物利用度。
2.仪器和材料
2.1主要仪器
美国热电公司Finnigan高效液相色谱—四级杆串联质谱联用仪（含FinniganSurveyor高效液相色谱系统、FinniganTSQQuantumDiscoverymax质谱系统、电喷雾离子源、Xcalibur1.2工作站及LCQuan数据处理软件）。
GENIEVORTEX-2涡旋混合装置；EPPENDORF高速冷冻离心机；Milli-QGradientA1超纯水机(MilliporeInc,USA)。
2.2试剂
乙腈为色谱纯，由Fisher公司提供；叔丁基甲醚为色谱纯；其余试剂均为国产分析纯。
片剂一（Tablet1）：实施例8所得片剂；
片剂二（Tablet2）：将五味子乙素固体分散体替换为五味子乙素，按照实施例8方法制得的片剂。
3.血浆中五味子乙素LC-MS/MS方法重现
3.1色谱及质谱条件
液相色谱条件：色谱柱：AgilentZORBAXExtend-C18（3.5μm，50mm×2.1mmI.D.）；流动相：梯度洗脱，见表2，运行时间3.5min；流速：0.2ml/min；进样量：5μl；柱温：室温。
表2：液相色谱梯度洗脱表
| 时间(min) | 水% | 乙腈% |
| 0 | 20 | 80 |
| 2.2 | 20 | 80 |
| 2.3 | 0 | 100 |
| 3.0 | 0 | 100 |
| 3.1 | 20 | 80 |
| 3.5 | 20 | 80 |
质谱条件：离子化方式：电喷雾离子化（ESI）；采集方式：选择性反应监测（SRM）；SprayVoltage（喷雾电压）4600V；Capillarytemperature(毛细管温度)300℃，鞘气（N2）流速30Arb，辅助气（N2）流速10Arb。检测离子：五味子乙素401.1－300.0m/z，内标（五味子甲素）417.2－316.0m/z，碰撞电压分别为21和27v。
3.2对照溶液的配制
五味子乙素对照溶液的配制：精密称取五味子乙素精制品5.0mg，至10ml量瓶中，以色谱甲醇溶解并定容，得0.5mg/mL的五味子乙素贮备液，临用前用乙腈稀释至所需浓度。
内标对照溶液的配制：精密称取五味子甲素对照品5.0mg，置10ml量瓶中，以色谱甲醇溶解定容，配制成相当于五味子甲素约0.5mg/mL的贮备液，临用时以乙腈稀释至所需浓度。
3.3血浆样品处理
精密移取Beagle犬血浆100μL，置dorf管中，加入2.5μg/ml内标溶液10ul。加入提取溶剂叔丁基甲醚1.0mL，旋涡振荡3min，混匀，13000rpm离心1min，精密移取上层清液0.9mL置另一dorf管中，真空抽干，残渣加乙腈100μL，旋涡混旋溶解，13000rpm离心10min后，取上清液进行LC-MS/MS分析，记录色谱图。用待测物峰面积与内标峰面积比值进行定量分析。
3.4标准曲线制备
血浆浓度选择：5，10,20,50,100,200,500,1000,2000,5000ng/ml。配制方法：精密移取空白Beagle犬血浆90μL，置EP管中，加入一系列浓度工作液10μl和内标溶液10μl（IS血浆终浓度0.25ug/ml），余下步骤同“3.3”项。
3.5质控样品制备
质控样品浓度选择：10,100,1000,4000ng/ml。处理方法同“3.4”项。
4.两种制剂在Beagle犬体内的生物利用度研究
4.1实验设计方案
采用两周期双交叉方案，共三只Beagle犬，两种片剂，每只犬给一片相应的片剂。采血时间点如下：20min，40min，1，2，3，4，6，8，12，24h。给药前采集空白血，犬上肢静脉采血，肝素抗凝，血精4000rpm离心10min后转移全部上层血浆至备存管，-40℃保存。第一、二周期实验日期分别为2011年9月27日和2011年10月8日。
4.2血浆样品处理方式同3.3项
5．结果
经过测定两周期五味子乙素在Beagle犬体内的血药浓度，整理数据及药代动力学参数如表3和4。通过比较发现片剂一生物利用度明显高于片剂二，约3-4倍。
:表3：Beagle犬给予Tablet1后测得的经时血浆药物浓度(ng/ml)及药代动力学参数
ND：低于最低检测浓度
表4：Beagle犬给予Tablet2后测得的经时血浆药物浓度(ng/ml)及药代动力学参数
通过比较两种处方片剂的AUC值可以计算出此两种片剂的生物利用度差异，片剂一的生物利用度分别是片剂二的9倍。
Claims (1)
1.一种制备五味子乙素固体分散体的方法，其特征在于所述方法包括：将五味子乙素、聚维酮K30混合均匀，置于球磨机中研磨，回收粉末，即得所述五味子乙素固体分散体，所述五味子乙素与聚维酮质量之比为1：3～4，在研磨过程中还添加有协同剂，所述协同剂为丙三醇，添加量为0.5mL/g五味子乙素。
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