CN103402992A - 制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法 - Google Patents
制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103402992A CN103402992A CN2012800113600A CN201280011360A CN103402992A CN 103402992 A CN103402992 A CN 103402992A CN 2012800113600 A CN2012800113600 A CN 2012800113600A CN 201280011360 A CN201280011360 A CN 201280011360A CN 103402992 A CN103402992 A CN 103402992A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- potassium
- sodium
- iii
- malonate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
制备式4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法，所述方法包括使丙二酸酯与氢氧化钾反应生成相应的式(III)的丙二酸酯钾盐，然后再与氯乙酸酯反应生成式(V)的化合物，随后进行环合反应，其中式(V)的化合物与式ZOR1的醇钠或醇钾反应，其中R1、R2、R3和K各自如说明书所定义。
Description
本发明涉及由丙二羧酯起始制备4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法。
已知羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯、其相应的互变异构体或碱金属盐的制备以及其作为合成生物活性化合物的组分的用途(WO2011／018180；WO2009／036899；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1985，第1567至1576页；Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft(1911)，44，1759-1765)。然而，已知方法具有下文所述的缺点。
WO201I／018180描述了羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的制备并且其中描述的合成由丙二酸酯起始。丙二酸酯与卤代乙酰氯在碱的存在下反应(参见反应方案1)。在加入水后，获得所需的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯。选择碱以便能够使丙二酸酯脱质子，由此形成丙二酸酯的烯醇化物，然后再通过卤代乙酰氯化合物乙酰化。合适的碱尤其为通式M(ORa)b的醇盐，其中M为Na+、K+、Mg 2+，b为1或2且Ra为甲基或乙基。甲醇钠是被指出是优选的。一旦环合完成，即获得所需产物以及作为副产物获得的无机盐(例如，如果使用醇钠作为碱，则为NaCl)。
反应方案1
如果真有可能，要从反应混合物中去除无机盐，尤其是当其为NaCl时，只能通过极其高度复杂的技术实现，因为式(P-I)和(P-I’)的化合物有极好的水溶性。蒸馏是不可行的，因为式(P-I)和(P-I’)的化合物在相对高温下分解并释放CO2。因此无机盐无法除去。其引入至后续反应中并且只能在式(P-I)和／或(P-I’)的化合物进一步反应完成后才能除去。
WO2009／036899描述了4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的盐的 合成，其由丙二酸酯钾盐起始并且其中使用氯乙酸酯和醇碱，例如甲醇钠，来制备相应的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的盐(参见反应方案2)。该反应不生成任何必须带入后续反应的无机盐，但是该反应使用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作为溶剂，它们首先是昂贵的，其次难以除去且仅可困难地回收。
反应方案2：
上述反应的步骤1是酯化反应，其中氯化钾作为副产物获得并且随后需从反应混合物中分离。在步骤2中，发生环合反应生成所需化合物(Q-II)，并且其中可发生酯交换反应，使式(Q-II’)的化合物分离。步骤2中的酯交换反应可通过使用含有有位阻的Rf基团的醇盐(例如叔丁基醇盐)得到抑制。式(Q-IV)的化合物是固体，可商购或可通过已知的方法制备(参见J.Am.Chem.Soc.1944，No.66，第1286页；EP-A-950653；WO2008／150487)。
所述反应不利于工业规模使用，因为其由昂贵的以固体形式存在的式(Q-IV)的丙二酸酯钾盐起始。在工业规模制备的情况下，使用固体作为起始物从根本上是不希望的，因为这些固体难以进行技术处理并且常要改变溶剂，总得造成反应进行的技术相当复杂。
由制备4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯或相应的烯醇式互变异构体的盐的已知方法起始，现在产生的问题是要以简单廉价的方式制备这些物质，以使该方法还可用于工业规模制备所需化合物。还希望找到一种方法，其至少部分连续进行并且其中避免复杂地分离中间体。廉价的方法应理解为意指那些由于起始物质是例如廉价和／或无毒害的而不用任何大的财政支出即可进行的方法，所述方法需要较少的方法步骤或者甚至以“一锅反应”的方式进行(即无需分离中间体)， 和／或所需的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐以足够高的产率和纯度获得。还有利的是提供这样一种方法，其具有资源保护性，例如其中消耗更少的能量，和／或具有选择性，这意味着只形成较小程度的副产物。
目前已发现一种制备通式(I)的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法，所述方法避免了上述缺点并可以简单和廉价的方式进行，尤其是因为其不需要复杂的中间体分离和／或纯化。该方法也不使用任何固体作为起始物，可省去昂贵和不便的溶剂。该方法既可连续进行，也可分批进行。
已知羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯还可作为互变异构体存在，即以2，4-二氧代四氢呋喃-3-羧酸酯的形式存在。任何关于羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的描述还包括相应的互变异构体。
因此，本发明提供了下文所述的制备式(I)的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法
其中Z为钠或钾，且R1如下文所定义，并且如已描述的，其可以下列互变异构的形式存在：
因此，本申请涉及一种制备式(I)的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)：
在溶剂，优选醇，尤其是甲醇或乙醇的中，使对称的式(II)的丙二酸酯与氢氧化钾反应，氢氧化钾优选以氢氧化钾水溶液的形式使用，
生成相应的式(III)的丙二酸酯钾盐
其中，在式(II)和式(III)中，
R2为C1-C12-烷基，R2优选C1-C4-烷基，R2更优选甲基或乙基；
步骤(ii)：
使式(III)的丙二酸钾盐与式(IV)的氯乙酸酯反应
其中
R3为C1-C12-烷基，R3优选C1-C4-烷基，R3更优选甲基或乙基，生成式(V)的化合物
其中
R2具有在关于式(III)中列出的定义，且
R3具有在关于式(IV)中列出的定义，
步骤(iii)环合反应：
使式(V)的化合物与式ZOR1的醇钠或醇钾反应，其中
R1为C1-C12-烷基，R1优选C1-C6-烷基，R1更优选乙基或甲基，且
Z为钠或钾，优选钠，
其中在步骤(ii)中加入氯乙酸酯后，反应混合物进行共沸脱水。
在步骤(i)中制备的式(III)的丙二酸酯钾盐可从式(II)的丙二酸酯中直接分离，优选通过相分离，在这种情况下，式(III)的丙二酸酯钾盐留在水相中，而丙二酸酯在有机相中。
丙二酸酯钾盐在步骤(i)中以这样一种纯度获得，所述纯度使得丙二酸酯钾盐在从反应混合物中分离之后不经进一步纯化即可用于步骤(ii)。因此，所述化合物不以固体形式使用，而是以溶解形式使用。根据本发明，来自该式丙二酸酯钾盐的从步骤(i)中仍然存在的水通过对含有式(III)的丙二酸酯钾盐的水相共沸脱水而除去。脱水直至加入式(IV)的氯乙酸酯后才进行。因此，步骤(ii)中的反应本体(in substance)进行。
共沸脱水在此应理解为意指通过共沸蒸馏除去水，优选借助于相分离 器并在与水形成共沸混合物的合适的夹带剂(例如甲苯或二甲苯)的存在下进行。
除去水后，未转化的式(II)的化合物可不经进一步后处理而用于与氢氧化钾的另一反应，这构成了连续操作的一大优点。
本发明的方法相对于WO2009／036899描述的方法的优点在于，反应中可省去难以除去和回收的昂贵溶剂，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，并且丙二酸酯钾盐在任何时候都不以固体形式分离出来。
步骤(ii)优选在少量(催化量)的作为反应介质的水的存在下进行。少量水应理解为意指基于共沸脱水后的反应混合物的总重量计为以下水量：约0.8至约5.0重量％。根据本发明，优选的量为约0.8至约4.0重量％，约0.8至约3.0重量％，约0.8至约2.0重量％，约0.8至约1.5重量％。
由于少量(催化量)的水的存在，步骤(ii)的反应显著加速并且产生了完全转化。
在步骤(ii)中未转化的式(IV)的氯乙酸酯可不经进一步后处理而用于与式(III)的丙二酸酯钾盐的另一反应，这构成了连续操作的一大优点。
在步骤(ii)中获得的式(V)的化合物以这样一种纯度获得，所述纯度使得式(V)的化合物可不经中间体分离而用于步骤(iii)。然而，优选使式(V)的化合物在进一步反应之前进行蒸馏、相分离和共沸干燥。
可用于步骤(i)中的合适的溶剂为醇，尤其是甲醇和乙醇。还可使用其它已知的醇。溶剂的用量使得反应混合物在反应期间维持良好的搅拌能力。有利地，步骤(i)在醇与水的混合物，尤其是甲醇与水或乙醇与水的混合物中进行。通常，通过使用氢氧化钾水溶液将水引入至反应混合物中。如果由此引入的水不足，当然可向反应混合物中加入水。可以改变待加入的水量，并且可由本领域的技术人员容易地确定。
对于步骤(iii)的环合反应，可使用任意的醇钠或醇钾，尤其是甲醇钠或乙醇钠。出于技术和经济原因，优选使用溶解在相应的醇中存在的并还可商购的醇钠或醇钾(例如溶解于甲醇中的甲醇钠)，因为这样不需要使用任何其它溶剂。
步骤(i)和步骤(ii)的反应以及步骤(iii)的环合反应可在标准压 力下进行。还可在减压或加压(超大气压)下进行反应。
步骤(i)、(ii)和(iii)的反应在合适的温度下进行，所述温度取决于所使用的底物。合适的温度可以简单的方式通过常规试验确定。
步骤(i)可例如，在约-20℃至约20℃，优选约-10℃至约10℃的范围内进行。特别优选在约-5℃至约0℃的范围内进行该反应，优选在标准压力下进行。
步骤(ii)可例如，在约20℃至约200℃，优选约60℃至约150℃的范围内进行。特别优选在约80℃至约150℃的范围内进行该反应，优选在标准压力下进行。
步骤(iii)可例如，在约20℃至约120℃，优选约20℃至约100℃的范围内进行。特别优选在约20℃至约80℃的范围内进行该反应，优选在标准压力下进行。
在本发明方法的步骤(i)、(ii)和(iii)中，式(II)的化合物和氢氧化钾的摩尔比、或式(III)的化合物和式(IV)的化合物的摩尔比、或式(V)的化合物和碱金属醇盐ZOR1的摩尔比可以在宽的范围内变化。它们通常没有任何限制。
在步骤(i)中，当式(II)的化合物和氢氧化钾的摩尔比在约1.1至约10的范围内，尤其是在约1.5至约6的范围内时是有利的。优选地，根据本发明，该摩尔比在约1.8至3的范围内。
在步骤(ii)中，当式(IV)的化合物和式(III)的化合物的摩尔比在约10至约1的范围内，尤其是在约8至约1的范围内时是有利的。优选地，根据本发明，该摩尔比在约6至1的范围内。
在步骤(iii)中，当式(V)的化合物和碱金属醇盐的摩尔比在约0.9至约10的范围内，尤其是在约1至约5的范围内时是有利的。优选地，根据本发明，该摩尔比在约1至2的范围内。
关于烷基的描述包括支化或未支化的烷基。C1-C12-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十-烷基和正十二烷基。在这些烷基中，C1-C6-烷基是特别优选的。尤其优选C1-C4-烷基，尤其是甲基和乙基。
通过以下实施例详细描述本发明，但所述实施例不应以限制本发明的方式解释。
制备实施例
买施例1
4-(甲氧基羰基)-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇钠和4-(乙氧基羰基)-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇钠的制备
步骤(i)：首先进料481g(3.00mmol)的丙二酸二乙酯和300g的乙醇并且冷却至-5℃。在-5℃至0℃下，在2小时内向该混合物中计量加入337g(1.50mmol)的25％KOH水溶液。在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后在30℃下蒸馏除去乙醇。在5℃下分离两相，存在未转化的丙二酸二乙酯的上层有机相可直接用于进一步的水解反应。
步骤(ii)：在减压下于30-50℃将水相与458g(3.75mol)的氯乙酸乙酯共沸脱水。在加入另一份458g(3.75mol)的氯乙酸乙酯和9.4g的水(0.8重量％，基于反应混合物的质量)作为反应介质后，即将混合物加热至105℃并在该温度下再搅拌2.5小时。随后，先在60-80℃下蒸馏除去氯乙酸乙酯，然而在加入375g的水后，共沸除去剩余量的氯乙酸乙酯。在冷却至20℃后，除去水相。
步骤(iii)：在减压下于50-70℃将有机相与50g的二甲苯共沸干燥，然后在40-50℃下，在1小时内混入270g(1.50mol)的30％甲醇钠的甲醇溶液。然后加热混合物至65℃，加热2小时，再冷却至20℃，在该温度下搅拌1小时并过滤。残留物用60g作为置换洗涤液的甲醇洗涤并且减压干燥。获得了209g4-(甲氧基羰基)-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇钠与4-(乙氧基羰基)-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇钠为7：3的混合物。基于所使用的氢氧化钾，这相当于76％的分离产率。
1H NMR(D2O，298K)δ：3.73s(3H)，4.42s(2H)[主要组分]；
1.30t(3H)，4.23q(2H)，4.42s(2H)[次要组分]
Claims (7)
1.制备式(I)的4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法
其中
Z为钠或钾，且
R1为C1-C12-烷基，
所述方法包括以下步骤：
步骤(i)：在溶剂中使对称的式(II)的丙二酸酯与氢氧化钾反应，
生成相应的式(III)的丙二酸酯钾盐
其中，在式(II)和式(III)中，
R2为C1-C12-烷基；
步骤(ii)：使式(III)的丙二酸钾盐与式(IV)的氯乙酸酯反应
其中
R3为C1-C12-烷基，
生成式(V)的化合物
其中
R2具有在关于式(III)中列出的定义，且
R3具有在关于式(IV)中列出的定义，
步骤(iii)：使式(V)的化合物与式ZOR1的醇钠或醇钾反应，其中
R1为C1-C12-烷基，且
Z为钠或钾，
其中在步骤(ii)中加入氯乙酸酯后，反应混合物进行共沸脱水。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(i)中使用氢氧化钾水溶液并且其中在步骤(i)中的溶剂为醇。
3.权利要求1或2的方法，其中，步骤(i)的转化一旦完成，将式(III)的丙二酸酯钾盐通过相分离的方式从式(II)的未转化的丙二酸酯中分离，然后用于步骤(ii)。
4.权利要求1的方法，其中，在步骤(ii)中，在进行共沸脱水后再次向反应混合物中加入0.8至5.0重量％的水。
5.权利要求4的方法，其中步骤(ii)本体进行。
6.权利要求1至5任一项的方法，其中，在步骤(iii)中，使用甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
7.权利要求6的方法，其中甲醇钠或甲醇钾溶解在甲醇中存在，乙醇钠或乙醇钾溶解在乙醇中存在。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161448805P | 2011-03-03 | 2011-03-03 | |
| EP11156806 | 2011-03-03 | ||
| US61/448,805 | 2011-03-03 | ||
| EP11156806.9 | 2011-03-03 | ||
| PCT/EP2012/053418 WO2012117015A1 (de) | 2011-03-03 | 2012-02-29 | Verfahren zur herstellung von natrium- oder kaliumsalzen der 4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-carbonsäureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103402992A true CN103402992A (zh) | 2013-11-20 |
| CN103402992B CN103402992B (zh) | 2016-06-15 |
Family
ID=43859672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280011360.0A Active CN103402992B (zh) | 2011-03-03 | 2012-02-29 | 制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9056848B2 (zh) |
| EP (1) | EP2681202B1 (zh) |
| JP (1) | JP5970002B2 (zh) |
| KR (1) | KR101873082B1 (zh) |
| CN (1) | CN103402992B (zh) |
| BR (1) | BR112013022280B8 (zh) |
| DK (1) | DK2681202T3 (zh) |
| ES (1) | ES2525869T3 (zh) |
| IL (1) | IL228208A (zh) |
| MX (1) | MX2013009975A (zh) |
| TW (1) | TWI570114B (zh) |
| WO (1) | WO2012117015A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015002189B1 (pt) * | 2012-08-01 | 2020-07-14 | Bayer Cropscience Ag | Método multiestágio para preparar sais de metal alcalino de ésteres 4-hidroxi-2-oxo-2.5- dihidrofurano-3-carboxílicos específicos |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4636571A (en) * | 1983-06-13 | 1987-01-13 | National Distillers And Chemical Corporation | 4-carbalkoxy-2-ethyl-2,3-dihydrofurans |
| CN101801948A (zh) * | 2007-09-18 | 2010-08-11 | 拜尔农作物科学股份公司 | 4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19817101A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Kaliummonoethylmalonat |
| DE19817935A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-11-04 | Mannesmann Ag | Aufnahmevorrichtung zur Lastaufnahme und Lastabgabe von Ladeeinheiten |
| WO2008150487A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Texas Tech University | Synthesis of half esters |
| BR112012002871B1 (pt) | 2009-08-11 | 2017-04-18 | Bayer Cropscience Ag | método para fabricação de 2,4-dióxo-tetrahidrofurano-3-carboxilatos |
-
2012
- 2012-02-29 ES ES12706057.2T patent/ES2525869T3/es active Active
- 2012-02-29 EP EP12706057.2A patent/EP2681202B1/de active Active
- 2012-02-29 BR BR112013022280A patent/BR112013022280B8/pt active IP Right Grant
- 2012-02-29 KR KR1020137022866A patent/KR101873082B1/ko active Active
- 2012-02-29 CN CN201280011360.0A patent/CN103402992B/zh active Active
- 2012-02-29 WO PCT/EP2012/053418 patent/WO2012117015A1/de not_active Ceased
- 2012-02-29 DK DK12706057.2T patent/DK2681202T3/en active
- 2012-02-29 MX MX2013009975A patent/MX2013009975A/es active IP Right Grant
- 2012-02-29 US US14/002,695 patent/US9056848B2/en active Active
- 2012-02-29 JP JP2013555859A patent/JP5970002B2/ja active Active
- 2012-03-02 TW TW101106862A patent/TWI570114B/zh active
-
2013
- 2013-08-29 IL IL228208A patent/IL228208A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4636571A (en) * | 1983-06-13 | 1987-01-13 | National Distillers And Chemical Corporation | 4-carbalkoxy-2-ethyl-2,3-dihydrofurans |
| CN101801948A (zh) * | 2007-09-18 | 2010-08-11 | 拜尔农作物科学股份公司 | 4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ALEXANDER C. CAMPBELL，等: "Synthesis of (E)- and (Z)-Pulvinones", 《J.CHEM.SOC.》, 1 January 1985 (1985-01-01) * |
| DAVIDS .IBRESLOW，等: "A New Synthesis of β-Keto Esters of the Type RCOCH2COOC2H5", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 66, 31 August 1944 (1944-08-31) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012117015A1 (de) | 2012-09-07 |
| EP2681202B1 (de) | 2014-10-22 |
| KR20140015350A (ko) | 2014-02-06 |
| US9056848B2 (en) | 2015-06-16 |
| KR101873082B1 (ko) | 2018-06-29 |
| MX2013009975A (es) | 2013-09-26 |
| BR112013022280A2 (pt) | 2020-09-01 |
| BR112013022280B8 (pt) | 2021-06-08 |
| CN103402992B (zh) | 2016-06-15 |
| BR112013022280B1 (pt) | 2021-03-23 |
| IL228208A (en) | 2015-11-30 |
| DK2681202T3 (en) | 2015-01-26 |
| EP2681202A1 (de) | 2014-01-08 |
| JP5970002B2 (ja) | 2016-08-17 |
| TWI570114B (zh) | 2017-02-11 |
| TW201247639A (en) | 2012-12-01 |
| ES2525869T3 (es) | 2014-12-30 |
| US20140148604A1 (en) | 2014-05-29 |
| JP2014506906A (ja) | 2014-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3044212B1 (en) | Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole | |
| AU2009218414B2 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| CN102791694B (zh) | 烷基2-烷氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯的制备方法 | |
| CN104892611B (zh) | 一种咖啡因的合成方法 | |
| CN103402992B (zh) | 制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-羧酸酯的钠盐或钾盐的方法 | |
| CN104822655A (zh) | 制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法 | |
| EA027565B1 (ru) | Способ переэтерификации эфиров ретинола | |
| JP6204470B2 (ja) | 特定の４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エステル類のアルカリ金属塩の多段階製造方法 | |
| WO2024007890A1 (zh) | 一种鲁索替尼中间体的制备方法 | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP5574476B2 (ja) | 炭酸エステルの製造方法 | |
| CA2613689A1 (en) | Process for the preparation of 1-[cyano (4-hydroxyphenyl)methyl]cyclohexanol compounds | |
| CN101824010A (zh) | 一种合成4-芳基-4，5-二氢呋喃类衍生物的方法 | |
| CN102617371B (zh) | 4-苯氨基-3-戊烯-2-酮及其衍生物的制备方法 | |
| EP2368883A1 (en) | Process for the preparation of 2-substituted 4-amino-5-cyanopyrimidines | |
| JP2009280545A (ja) | ピリジンアセトニトリルの製造方法 | |
| JP2000327622A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| WO2013050873A1 (en) | Process for the preparation of lersivirine | |
| CN110105354A (zh) | 一种制备丁苯那嗪的方法 | |
| JP2002080465A (ja) | 尿素を用いた２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法 | |
| WO2006108491A1 (en) | Improved process for preparing oxazole nitriles | |
| JP2002128767A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法 | |
| JP2007186475A (ja) | ４，５−ジヒドロキシ−２−イミダゾリジノン化合物の製法 | |
| JPH0798786B2 (ja) | ２−ヒドロキシイミノ−３−ケト酪酸エステル類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789 Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH Address before: Germany Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240110 Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789 Patentee after: BAYER CROPSCIENCE AG Address before: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789 Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH |
|
| TR01 | Transfer of patent right |