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CN103384595A - 具有高消光系数的纳米晶体以及这种纳米晶体的制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种明亮而稳定的纳米晶体群。该纳米晶体包括半导体核和厚的半导体壳，并且可以表现出高消光系数、高量子产率以及受限或不可检测的闪烁。

Description

具有高消光系数的纳米晶体以及这种纳米晶体的制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求2010年12月28日提交的美国临时申请序列号No.61/427,760和2011年2月10日提交的美国临时申请序列号No.61/441,579的权益，这两篇临时申请的公开内容在此通过引用并入，就如全文记载在此一样。
技术领域
本申请涉及具有高消光系数的纳米晶体及其制备和使用方法，该纳米晶体适合用在包括生物、分析和组合化学、医疗诊断、基因分析、太阳能转化、显示器、防伪和单分子光谱学在内的各种领域中。
背景技术
直径小的半导体纳米晶体可以具有在分子和大块形式的物质之间的中间性质。小直径半导体材料可以表现出电子和空穴的三维量子局限。量子局限在决定半导体纳米晶体的尺寸依赖性光学性质中起着关键作用。量子局限的一种效应是材料的有效带隙随纳米晶体尺寸减小而增加。随着半导体纳米晶体的尺寸减小，纳米晶体的光学吸收和发射向更高能(即向蓝)偏移。消光系数也是尺寸依赖性的。随着纳米晶体的尺寸增加，粒子的消光系数成比例增大。因此，对于给定材料，较大的半导体纳米晶体(例如在红色或IR光谱区发射的纳米晶体)通常比较小纳米晶体(例如以低于红色光谱区的波长发射的纳米晶体)亮。
纳米晶体通常包括半导体核和钝化半导体壳。其带隙高于核材料的壳材料可以使深陷阱发射位点最少，并且可以提高纳米晶体粒子的量子产率(QY)和稳定性。纳米晶体的光学性质(例如亮度)和稳定性可以通过使用非常厚的壳来进一步改进。但是，使用厚的壳来增强纳米晶体的亮度的普遍缺点是发射带向更长波长的相关偏移(即红移)。这可以是其中需要跨越可见光谱(例如蓝至红)的多种颜色和光亮材料的应用中的问题。而且，当前可得的纳米晶体，尤其是具有较低发射波长的那些往往不够亮，通常表现出显著水平的间歇闪烁，并且在长期辐射下往往不是光稳定的。
因此，需要开发方法以提供具有高QY和/或高消光系数的明亮而稳定的纳米晶体。还需要在电磁波谱的可见光或UV区(例如蓝、绿、黄和橙)具有高能量发射的明亮而稳定的半导体纳米晶体。还需要提供小(使得它们适用在荧光共振能量转移或细胞核染色应用中)而稳定的纳米晶体，其解决了纳米晶体荧光间歇性所带来的问题(因为该间歇性使将“闪烁的”纳米晶体可靠地用作量子信息学用的单一光子光源和实时监测单一生物分子用的生物标志复杂化)。
发明内容
本文提供纳米晶体，包含这种纳米晶体的试剂盒和组合物，以及这种纳米晶体的制备方法和使用方法，该纳米晶体在UV、可见光和IR光谱区表现出窄的荧光发射带。所述纳米晶体可以格外地明亮，呈现受调制的、减小的或非间歇性(例如连续、不闪烁)荧光，并且是化学和光化学稳定的。因此，所述纳米晶体克服了与常规荧光半导体纳米晶体有关的许多缺陷。由于它们特别的光学性质，这些纳米晶体可以在从细胞和组织染色(例如FISH)、细胞跟踪、蛋白质的西部吸印(Western blot)检测、细胞迁移可视化、单分子检测、流式细胞分析至体内成像的各种生命科学应用中用作有效的检测工具。此外，这些纳米晶体可以构成LED、太阳能电池、晶体管和二极管激光器中的基础构件，并且具有许多非生物应用如防伪。
本文所述的纳米晶体通常包含至少一种半导体材料。因此一方面，提供纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括a)半导体核，和b)设置在半导体核上的半导体壳，其中群中的每个纳米晶体的纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)为10∶1或更大。
另一方面，提供纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括a)半导体核，和b)设置在半导体核上的半导体壳，其中每个纳米晶体的纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)大于约5∶1，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
另一方面，提供纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括a)半导体核，和b)设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与在能带边缘吸收波长测量的吸收强度之比(A405nm/A能带边缘)为20或更大。
另一方面，提供纳米晶体群，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与在能带边缘吸收波长测量的吸收强度之比(A405nm/A能带边缘)为约10或更大，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。在某些实施方案中，A405nm/A能带边缘为约15或更大，或约25或更大，或约15至约50。
另一方面，提供纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括a)半导体核，和b)设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与所述群在小于能带边缘发射波长25nm的激发波长测量的吸收强度之比(A405nm/A(λem-25nm))为约20或更大。
另一方面，提供纳米晶体群，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与所述群在小于能带边缘发射波长25nm的激发波长测量的吸收强度之比(A405nm/A(λem-25nm))为10或更大，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。在某些实施方案中，A405nm/A(λem-25nm)为15或更大，或25或更大，或约15至约50。
另一方面，提供纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括a)半导体核，和b)设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群在405nm激发波长测量的消光系数为约3,000,000cm-1M-1或更大(例如3,000,000cm-1M-1至约30,000,000cm-1M-1，或约5,000,000cm-1M-1至约20,000,000cm-1M-1，或约8,000,000cm-1M-1至约15,000,000cm-1M-1)，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
对于本文所述的任何纳米晶体群，纳米晶体体积与核体积之比可以小于100∶1，或小于99∶1，或小于98∶1，或小于97∶1，96∶1，或小于约95∶1。在某些实施方案中，纳米晶体体积与核体积之比为约10∶1至约25∶1，或约25∶1至约75∶1，或约75∶1至约95∶1。在某些实施方案中，群中大于75％的纳米晶体可以具有10∶1或更大的纳米晶体体积与核体积之比。在某些实施方案中，群中大于80％，或大于85％，或大于90％的纳米晶体具有10∶1或更大的纳米晶体体积与核体积之比。在某些实施方案中，群中大于75％的纳米晶体可以具有5∶1或更大的纳米晶体体积与核体积之比。在某些实施方案中，群中大于80％，或大于85％，或大于90％的纳米晶体具有5∶1或更大的纳米晶体体积与核体积之比。在某些实施方案中，纳米晶体群的纳米晶体体积与核体积之比可以为9.1∶1或更大，9.2或更大，9.3或更大，9.4或更大，9.5或更大，9.6或更大，9.7或更大，9.8或更大，或9.9或更大。
对于本文所述的任何纳米晶体群，A405nm/A能带边缘和/或A405nm/A(λem-25nm)可以为约150或更小，或约30-50，或约50-70，或约70-90，或约90-110，或约110-130，或约130-150。
对于本文所述的任何纳米晶体群，纳米晶体群中的每个纳米晶体的平均直径可以小于约15nm。在某些实施方案中，纳米晶体群的大于约75％可以具有小于约15nm的平均直径。在某些实施方案中，平均直径可以为约3nm至约10nm，或约4nm至约9nm。在某些实施方案中，群的大于80％，或大于85％，或大于90％可以具有小于约15nm(或约3nm至约10nm，或约4nm至约9nm)的平均直径。
对于本文所述的任何纳米晶体群，每个纳米晶体的平均核体积可以为约或约50nm3或更小，约100nm3或更小，或小于约150nm3，或约5nm3至约50nm3，或约50nm3至约100nm3和/或平均纳米晶体体积可以为约150nm3或更大，或约150nm3至约350nm3，或约150nm3至约200nm3，或约200nm3至约250nm3，或约250nm3至约300nm3。
对于本文所述的任何纳米晶体群，所述群在405nm激发波长测量的消光系数可以为约3,000,000cm-1M-1或更大，或约30,000,000cm-1M-1或更小，或约3,000,000cm-1M-1至约10,000,000cm-1M-1，或约10,000,000cm-1M-1至约15,000,000cm-1M-1，或约15,000,000cm-1M-1至约20,000,000cm-1M-1，或约20,000,000cm-1M-1至约25,000,000cm-1M-1，和/或约25,000,000cm-1M-1至约30,000,000cm-1M-1。
本文所述的纳米晶体群的最大荧光发射波长可以在红色光谱区以下，或小于约620nm，或在红色光谱区，或在橙色光谱区，或在黄色光谱区，或在绿色光谱区，或在蓝色光谱区，或在近IR光谱区。本文所述的这些纳米晶体群在辐射时可以发射在不大于约40nm半峰全宽(FWHM)，或不大于约30nm半峰全宽(FWHM)，或不大于约25nm半峰全宽(FWHM)的光谱范围的光。本文所述的这些纳米晶体群表现出最小的间歇闪烁。例如，群的α闪值可以小于1.7，或α闪值可以小于1.5。本文所述的这些纳米晶体群能够以给体结构部分和受体结构部分经历FRET，其中纳米晶体群的FRET效率大于20％。这些纳米晶体群在有机介质或水性介质中测量时可以表现出的QY为约40％或更大，或约60％或更大，或约80％或更大，或约90％或更大。在某些实施方案中，群中的纳米晶体包括在半导体壳上的亲水性外覆层，这使得纳米晶体可分散在水性介质中，并且群表现出约40％或更大的QY和/或在405nm激发波长测量时约3,000,000cm-1M-1的消光系数。
在本文所述的任何纳米晶体群中，半导体壳可以是设置在半导体核上的外层，并且可以包括一个或多个半导体材料单层。本文所述的任何纳米晶体可以进一步包括中间半导体壳。中间半导体壳层可以设置在半导体核上和在核和外壳层之间，其中中间壳层和外壳层不同，并且可以包括一个或多个半导体材料单层。如果存在，外壳和中间壳可以呈包围核的基本同心外覆层的形式。如果存在，外壳和/或中间壳可以包含第II-VI族、第II-II-VI族或第II-VI-VI族半导体材料。例如，外和/或中间半导体壳可以包含CdS、ZnS、ZnCdS、ZnSeS或ZnCdSe。
至少部分的外壳或中间壳(如果存在)可以包括3个单层至约16个单层的半导体材料，或约3个单层至约6个单层的半导体材料，或约6个单层至约10个单层的半导体材料，或约10个单层至约16个单层的半导体材料。在某些实施方案中，至少部分的外壳层包括约11个单层，或约12个单层，或约13个单层，或约14个单层，或15个单层，或16个单层，或17个单层，或18个单层，或19个单层的半导体材料。
本文所述任何群中的纳米晶体的半导体核可以包含至少一种第II族和至少一种第VI族元素。例如，核可以包含第II-VI族、第II-VI-VI族或第II-II-VI族的半导体材料。核可以包含第II-VI族的半导体材料，中间壳包含第II-II-VI族或第II-VI-VI族的半导体材料，外壳包含第II-VI族的半导体材料(例如CdSe、CdTe、CdSeTe)。核可以包含选自MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、CdSe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdZnSSe、MgS、MgSe、MgTe、CdTe、HgS、HgSe和HgTe的半导体材料。核可以包含至少一种第III族元素和至少一种第V族元素(例如GaAs、InGaAs、InP、InAs和InGaP)。
本文所述的任何群中的纳米晶体可以进一步包括在半导体壳上的亲水性(例如有机)外覆层，这使得纳米晶体可分散在水性介质中。该亲水性外覆层可以包含例如一种或多种两性聚合物或配体，其包含一个或多个硫醇、胺或膦酸酯官能基。而且，本文所述的任何群中的纳米晶体可以包含能够使纳米晶体连接到亲和分子的连接剂或被连接到亲和分子。亲和分子可以是生物分子如蛋白质、抗体、核酸(例如DNA、RNA、低聚核苷酸或核苷酸)、肽、多肽、碳水化合物等。
本文还提供包含本文所述的新半导体纳米晶体的组合物，以及使用这种组合物的方法。组合物可以是纳米晶体的分散体。该分散体包含本文所述的纳米晶体群和水性或有机介质。有机介质可以包括有机溶剂或聚合物。水性介质可以包括水、缓冲液、盐水或任何类型的生物相容流体。由于本文提供的纳米晶体在分散于水性介质(例如去离子水、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液)中时，即使以低浓度或长期暴露于水性溶剂中时不会明显暗淡，因此这些纳米晶体也可以用在各种生物应用中。本文提供的纳米晶体也可以用在非生物应用中。例如，如本文提供的纳米晶体可以作为构件包括在光电或发光(例如电致发光)器件如发光二极管(LED)和太阳能板中。在一个实施方案中，纳米晶体悬浮在介质(例如水性或非水性载体)中并可以用作荧光油墨。
本文还提供使用纳米晶体群的试剂盒和方法。因此，又一方面，提供一种用纳米晶体群标记细胞的试剂盒，其包括：a)如上述的纳米晶体群的水性分散体；和任选b)用纳米晶体群标记细胞的说明书。
又一方面，提供检测样品中的目标物质的方法，包括：将疑似包含目标物质的样品与如本文所述的纳米晶体群接触足以使目标物质结合到群中的至少一个纳米晶体上的时间，并监测荧光发射以检测该至少一个纳米晶体的存在。目标物质可以是生物分子如核酸、抗体、蛋白质、肽、碳水化合物等。
又一方面，提供一种用纳米晶体群使细胞或组织成像的方法，包括：使细胞或组织与如本文所述的纳米晶体群接触足以用纳米晶体标记细胞或组织的时间，并检测纳米晶体的荧光发射。这种方法可以用于检测纳米晶体在细胞或组织内的存在和位置，或可以用于量化细胞或组织中存在的纳米晶体。
上述方法还可以包括使样品、细胞或组织成像以检测纳米晶体的存在和位置。该方法可以包括通过流式细胞术检测纳米晶体的荧光发射。该方法还可以进一步包括量化样品、细胞或组织中的纳米晶体。
另一方面，提供纳米晶体群的制备方法。所提供的代表性方法包括：
提供包含多个半导体纳米晶体核和至少一种溶剂的反应混合物；
向反应混合物中加入第一半导体壳前体和第二半导体壳前体，其中第一和第二半导体壳前体不同；以及
在加入第一和第二壳前体的过程中将反应混合物加热足以诱导在多个纳米晶体核中的每一个上形成第一半导体壳的时间，其中壳的厚度要使得纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)为10∶1或更大.。
该方法还可以包括在纳米晶体体积与核体积之比达到100∶1之前暂停反应。在某些方法中，在纳米晶体体积与核体积之比达到99∶1，或98∶1，或97∶1，或96∶1：或95∶1之前或在纳米晶体群的大于约75％超过15nm的直径之前暂停反应。在某些实施方案中，在平均直径超过约3nm至约10nm，或约4nm至约9nm之前暂停反应。在某些实施方案中，在纳米晶体群的大于80％，或大于85％，或大于90％超过约15nm(或约3nm至约10nm，或约4nm至约9nm)直径之前暂停反应。
该方法在溶剂(例如配位溶剂)中进行。如本文公开的，可以将反应混合物加热足以在半导体核的至少部分上沉积约3个至约16个单层半导体壳材料的时间。通过该方法制备的每个纳米晶体的平均纳米晶体体积可以为约150nm3或更大，或约150nm3至约350nm3。
该方法可以包括在加入壳前体的过程中将反应混合物从第一温度加热到第二温度，其中第二温度高于第一温度。该方法还可以包括按层添加交替加入第一壳前体和第二壳前体，以在多个纳米晶体核的每一个上形成第一半导体壳层。该方法还可以包括向反应混合物中加入第三壳前体，其中按层添加将第一、第二和第三壳前体加入反应混合物中以在多个纳米晶体核的每一个上形成第一半导体壳层，其中第一、第二和第三半导体壳前体不同。该方法还可以包括在第一半导体壳层上添加第二半导体壳层，其中第一和第二半导体壳层具有不同的组成。在某些方法中，将第一壳前体与第二壳前体按层添加同时或交替地加入以形成第二壳层。在本文所述的任何方法中，第一和第二壳前体同时加入。
可以在反应过程中监测纳米晶体群的最大发射波长，并且在纳米晶体群表现出620nm的最大荧光发射波长之前可以暂停反应。
该方法可以使用最大发射波长为约450nm至约550nm，或约460nm至约540nm，或约470nm至约530nm的半导体纳米晶体核。纳米晶体核的平均核体积可以小于约150nm3，或约100nm3或更小，或约50nm3或更小，或约5nm3至约50nm3，或约50nm3至约100nm3。半导体核可以包含至少一种第II族和至少一种第VI族元素(例如第II-VI族、第II-VI-VI族或第II-II-VI族的半导体材料)。核可以包含选自MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、CdSe、ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdZnSSe、MgS、MgSe、MgTe、CdTe、HgS、HgSe和HgTe的半导体材料。核可以包含CdSe、CdTe或CdSeTe。核可以包含至少一种第III族元素和至少一种第V族元素(例如GaAs、InGaAs、InP、InAs和InGaP)。
第一半导体壳前体和第二半导体壳前体可以包含选自第12族和第16族元素的元素。例如，第一半导体壳前体和第二半导体壳前体可以包含Cd、Zn、S、Se或其混合物。该方法可以制备第II-VI族、第II-II-VI族或第II-VI-VI族的半导体壳(例如CdS、ZnS、ZnCdS、ZnSeS或ZnCdSe)。如果该方法使用第三半导体壳前体，该第三半导体壳前体可以包含第16族元素。在某些方法中，第三半导体壳前体包含S、Se、O、Te、卤素(例如F)或磷族元素(例如N、P、As、Sb)。该方法还可以包括在半导体壳上添加氧化锆、氧化钛、二氧化硅、ZnS、ZnO或MgO壳层。
在某些方法中，在加入第一和第二半导体壳前体之前可以向反应混合物中加入添加剂。该添加剂可以包含半导体纳米晶体核中存在的元素(例如第2族元素、第12族元素、第13族元素、第14族元素、第15族元素或第16族元素)。在某些实施方案中，添加剂可以是Fe、Nb、Cr、Mn、Co、Cu、Ni、Ti、Zr或稀土金属。
本文还提供纳米晶体群，其中纳米晶体根据本文所述的任何方法制备。通过本文所述方法制备的纳米晶体可以具有上述任何结构和性质。
本文描述这些和其它特征、方面和实施方案。
附图说明
图1是本文所述的多种纳米晶体制备的的归一化吸收光谱的图。
图2本文所述的多种纳米晶体制备的消光系数的图。
具体实施方式
参照下面实施方案的详述和本文所包括的实施例可以更容易地理解本文所述的实施方案。要理解本文所用术语仅用于描述具体实施方案，而并非旨在限制。
本公开内容所提及的每一专利、专利申请、出版物和文献的全文都在此通过引用整体并入，包括所有的表、附图(drawing)和图形(figure)。
除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员惯常理解的相同意义。
如本文所用的，″一个″或″一种″表示″至少一个″或″一个或多个″、″至少一种″或″一种或多种″。
如本文所用，″约″指数值是近似的，并且小变化不会明显影响本文所提供的组合物和方法的使用和实施。如果使用数值限制范围，除非上下文另外指明，否则″约″表示该数值可以变化±10％，并且保持在所公开实施方案的范围内。
如本文所用的“纳米晶体”或“纳米晶体粒子”指具有纳米尺寸范围的至少一个主尺寸(其最大尺寸为约1nm至约1000nm)并且由无机物质制成的具有有序晶体结构的粒子。纳米晶体可以由本体是半导体或绝缘材料并且具有在近紫外(UV)至远红外(IR)范围的可调光物理性质的材料制备。由这种材料制备的纳米晶体本文称作“半导体纳米晶体”或“半导体性纳米晶体”。纳米晶体可以包含由晶体材料如半导体材料制备的核，并且纳米晶体核可以被由一种或多种类型的绝缘或半导体材料形成的一个或多个外壳层包围。没有施加壳的半导体纳米晶体本文称作“核纳米晶体”或“半导体核纳米晶体”，而具有半导体壳的半导体纳米晶体核本文称作“核/壳纳米晶体”或“半导体核/壳纳米晶体”。纳米晶体如核或核/壳纳米晶体可以与粒子表面上的有机覆层或配体或其它材料缔合，例如三辛基膦(TOP)、三辛基氧化膦(TOPO)、油酸、辛基膦酸(OPA)、乙基膦酸(EPA)、十四烷基膦酸(TDPA)或通过普通溶剂化没有从表面除去的其它材料。在某些实施方案中，粒子表面上的有机覆层或配体层是交联的。这些表面覆层或层可以改变粒子性质，例如增加或减小在水或其它溶剂中的溶解性。
″水溶性″或“水分散性”本文用来表示物质在水性条件下可以溶解或不会附聚，例如在水或水基溶液或缓冲液中，包括本领域技术人员已知的在生物或分子检测系统中使用的那些。虽然按该术语用于描述单个溶剂化小分子的意义而言，水溶性纳米晶体并没有真正溶解，但它们溶剂化(经由氢键、静电或其它合适的物理/化学结合)和悬浮在与其外表面层相容的溶剂中，因此容易分散在水中的纳米晶体视为水溶性或水分散性。水溶性纳米晶体也可以视为亲水性的，因为它的表面与水相容和具有水溶性。
如本文所用的“亲水性”指固体的表面性质和液体的本体性质，其中固体或液体在极性介质(例如水)中表现出的混溶性或溶解性比在非极性介质中的大。例如，认为在甲醇中比在烃溶剂如癸烷中更具溶解性的材料是亲水的。
如本文所用的“配位溶剂”指有效配合到纳米晶体表面的溶剂。“配位溶剂”通常包含杂原子如O、S、N或P以配合到纳米晶体表面，包括膦、氧化膦、膦酸、次膦酸、胺和羧酸，其通常用在纳米晶体用的生长介质中并且在纳米晶体表面上形成覆层或层。配位溶剂不包括烃溶剂如己烷、甲苯、十六烷、十八碳烯等，它们不具有杂原子以提供电子结合对与纳米晶体表面配合。不包含杂原子如O、S、N或P以配合到纳米晶体表面的烃溶剂本文称作非配位溶剂。注意术语“溶剂”在这些术语中按其通常方式使用：它指支持、溶解或分散材料和在它们之间反应的介质，但是其通常不参与反应物材料的反应或被反应物材料的反应改性。但是，在某些情况下，溶剂可以被反应条件改性。例如，TOP可以氧化成TOPO，或者羧酸可以还原成醇。
如本文所用的“群”指具有类似物理和/或光学性质的多个纳米晶体或纳米晶体。“群”可以指具有多于一个纳米晶体或纳米晶体且其浓度适合单一分子分析的溶液或结构。在一些实施方案中，群可以是单分散的，并且纳米晶体直径和在不大于约75nm半峰全宽(FWHM)的窄范围的光谱发射可以表现出小于至少15％rms偏差。
如本文所用，“FRET”或“荧光(或
Figure BDA00003387389900111
)共振能量转移”指激发态的荧光团(给体)通过非辐射偶极子-偶极子相互作用将其能量转移到最邻近分子(受体)的过程(
Figure BDA00003387389900112
，T.“Intermolecular Energy Migration和Fluorescence”，Ann.Phys.，2：55-75，1948；Lakowicz，J.R.，Principles of Fluorescence Spectroscopy，2nd ed.Plenum，New York.367-394.，1999)。FRET是允许通过评估两个分子或物质彼此之间的相互作用来检测它们邻近状态的各种荧光测量技术的基础。
如本文所用的“FRET效率(E)”指能量转移跃迁的量子产率，即每个给体激发事件中出现的能量转移事件的分率。因此，给体(例如纳米晶体)的FRET效率描述被给体(即纳米晶体)吸收并且接着可以转移给典型有机染料(例如荧光素、若丹明、菁等)的光子能量的最大理论分率。
如本文所用的“亮度”指粒子的量子产率(QY)与其消光系数的积，并且根据下面方程式决定：
亮度＝(量子产率)×(消光系数)
如本文所用的“量子产率”或“QY”指通过次数评估的给定荧光团的发射效率，其中次数是每个被系统吸收的光子发生规定事件如光发射的次数。除非另外指出，量子产率在室温测量。换句话说，较高的量子产率表示所述纳米晶体或其群的较大效率和因此的较大亮度。
如本文所用的“消光系数”指摩尔消光系数(也称作“摩尔吸光系数”或“摩尔吸光率”)，并且是按摩尔计的化学物质在给定波长下如何强地吸光的量度。根据Beer-Lambert定律A＝εcl，消光系数(ε)与样品的吸光度成比例，其中样品的吸光度A取决于物质浓度c和路径长度l。消光系数可以通过测量已知浓度(在线性限度内)的样品的吸光度并采用用以计算消光系数的Beer定律来计算。纳米晶体核或纳米晶体核-壳样品的消光系数可以采用类似于Yu等人(Chem.Mater.15：2854-2860(2003)中所述的方法来测定。
本文公开了明亮的荧光纳米晶体及其制备方法。提供可以在UV、可见光和IR光谱区发射的纳米晶体。这些纳米晶体具有相对厚的外壳，这赋予纳米晶体优异的光学性质。这些纳米晶体出乎意料地同时高度光稳定和明亮。该纳米晶体即使长时间暴露于大量光子(即中等至高强度激发)仍可以保持一致的光谱发射图(即保持发荧光的能力)。这些纳米晶体的光稳定性通过在长期(例如至少约20分钟)经历中等至高强度激发(例如用大致强度为1W/cm2的405nm激光连续辐射)时看到的光漂白(即褪色)行为减小或消除得到证实。此外，在高强度激发后，粒子可以保持基本没有光诱导的颜色偏移。所述纳米晶体也可以表现出极高的消光系数、一致高量子产率以及受限或不可检测的闪烁(即纳米晶体在经历激发时非间歇性地发光)，并且小(例如≤15nm)到足以用在需要非常小粒子的应用(例如细胞核染色或FRET)中。这种独特的特性组合使得本文所公开的纳米晶体是用于单一分子分析和其它灵敏高处理和复合应用的灵敏工具。优异的光学性质还使得所公开的纳米晶体特别恰好适合用作能量转移反应如FRET反应中的高效给体荧光团。而且，本文所提供的纳米晶体可以调节成在当前可得材料以前不可达到的新光谱区(例如以低于约620nm的波长)明亮发射。
所公开材料的新光谱发射性质允许它们与宽范围的染料受体组合用于FRET应用，包括在短于红色光谱区的波长发射并且比传统近IR发射染料更稳定且更容易检测的染料。
本文提供的制备方法解决了通常与制备小而亮的高品质半导体纳米晶体，尤其是在低于红色光谱范围的波长发射(例如低于约620nm发射)的那些有关的若干挑战。制备能够在低于红色光谱范围的波长发射的小而亮的纳米晶体(即“偏蓝(bluer)”发射的纳米晶体)的一个挑战与在半导体纳米晶体激发后核的受限激子漏进壳材料内有关。公知半导体纳米晶体的发射波长是纳米晶体核直径的函数。还已知较小的核导致电子更加受限并且电子波函数更加漏进壳内。激子受限损失一般导致偏红的粒子。解决激子受限问题通常采取的方案是使用具有足够高带隙并确保少量泄漏的壳材料。但是，较高带隙材料通常比较小带隙材料具有更小的晶格参数。当较高带隙材料(例如ZnS)用作较低带隙材料(例如CdSe)的壳时，晶格参数差异可以导致更高程度的晶格不匹配。晶格不匹配可以导致具有差光学性质的富缺陷、低品质的壳。制备小而亮的纳米晶体的另一挑战与称作Ostwald熟化的现象有关。Ostwald熟化是在半导体纳米晶体制备过程中发生的过程，其中较小粒子在反应过程中溶解，并且所溶解的成分变得被更大粒子吸收。结果，该过程使群中粒子尺寸分布随时间变宽。在给定荧光纳米晶体样品的情况下，尺寸不均一性可以使整体发射的线宽变宽。由于Ostwald熟化增加群中较大(即偏红)粒子的数量而损失较小(即偏蓝)粒子，因此群的整体发射波长向更长波长(即更低能量)偏移。当较小纳米晶体核材料用于制备更高能量的可见光或UV发射的纳米晶体时，该过程尤其突出。
本公开内容解决与制备在短于红色光谱区的波长(即偏蓝)发射的半导体纳米晶体有关的各种障碍。如上提到的，本文所述的纳米晶体具有相对厚的外壳。这些壳可以起到使核和壳之间的晶格不匹配最小的作用，并且可以有效减少激子漏进壳内。已发现本文所公开的某些壳材料可以提供具有显著高消光系数(即约3,000,000cm-1M-1或更大)的小纳米晶体。当与相对小的半导体核一起使用时，产生具有极大消光系数的亮纳米晶体，其具有相对小的直径(例如小于约15nm)并且能够在电磁波谱的紫、蓝、绿、黄、橙或UV区发射。当施加到较大核上时，所公开的壳材料可以产生明亮而稳定的纳米晶体，它们在更长波长，例如在光谱的红色(例如大于约620nm)或IR区发射，并且具有极高的量子产率(例如在有机或水性介质中测量时80％或更大)。除了它们特别的亮度外，本文提供的纳米晶体相对于具有类似组成或尺寸的典型闪烁纳米晶体证实闪烁受到抑制，并且也没有经受从其它类型的厚壳纳米晶体观察到的突出红移或线变宽(例如参见Chen等人，J.Am.Chem.Soc.2008，130，5026-5027)。
因此一方面，提供包括光学活性的纳米晶态半导体核和一个或多个半导体壳层的荧光核/壳纳米晶体或其群。半导体壳层通常是包围核的基本同心(洋葱状)的外覆层。半导体壳可以在光学活性核与周围介质之间提供物理阻碍。壳基本均匀地覆盖在核周围，并且基本没有缺陷。外壳的存在可以减小纳米晶体对环境变化的敏感性，减少光氧化，并且可以帮助钝化表面陷阱态以显著提高荧光量子产率。
纳米晶体核和壳可以由已知用于形成半导体纳米晶体的任何合适的金属和非金属原子制备。用于核和/或壳的合适半导体材料包括但不限于包括基于第2-16、12-16、13-15和14族元素的半导体的那些ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe、MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、GaN、GaP、GaAs、GaSb、InP、InAs、InSb、AlAs、AlP、AlSb、PbS、PbSe、Ge和Si及其混合物。在一些实施方案中，核/壳纳米晶体的核和壳由不同半导体材料组成，这意味着核/壳的核的半导体材料的至少一种原子类型不同于核/壳纳米晶体的壳中的原子类型。
在某些实施方案中，核包含至少一种第II族元素和至少一种第VI族元素的混合物(例如CdSe或CdTe或其混合物)或第II-VI-VI族或第II-II-VI族半导体材料。在其它实施方案中，核包含至少一种第III族元素和至少一种第V族元素的混合物(例如GaAs、InGaAs、InP、InAs或InGaP或其混合物)。
用于壳的合适材料通常包括带隙能比半导体纳米晶体核高的半导体材料，但是其它设置也可以。除了具有比半导体纳米晶体核高的带隙能以外，在某些实施方案中，用于壳的合适材料相对于核半导体纳米晶体可以具有良好的导带和价带偏移。因此，导带如期望地高于核半导体纳米晶体，而价带如期望地低于核半导体纳米晶体。通常选择壳材料和核材料以使晶格不匹配最小。对于在可见光(例如CdS、CdSe、CdTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、GaP、GaAs、GaN)或近IR(例如InP、InAs、InSb、PbS、PbSe)发射能量的半导体纳米晶体核，可以使用在紫外区具有带隙能的材料。示例性材料包括CdS、CdSe、InP、InAs、ZnS、ZnSe、ZnTe、GaP、GaN以及镁硫属化物如MgS、MgSe和MgTe。对于在近IR发射的半导体纳米晶体核，也可以使用在可见光具有带隙能的材料，例如CdS或CdSe。本领域还理解特定纳米晶体核的实际荧光波长取决于核尺寸及其组成，因此以上分类是大概性的，描述为在可见光或近IR发射的纳米晶体核实际可以根据核尺寸以更长或更短波长发射。
壳可以采取多种形式，并且可以是多层壳或成合金的壳。在一种结构中，纳米晶体或其群包含核和成层的壳，其中壳包括包含第一壳材料(M1X)m的m个内壳单层和包含第二壳材料(M2X)n的n个外壳单层，其中M可以是金属原子，X可以是非金属原子，m和n各自独立地为1至10的整数。在特定实施方案中，m+n之和为3-20、或5-14、或6-12、或7-10。在某些实施方案中，一个或多个额外的壳层可以处在至少一个内壳层和至少一个外壳层之间。
在某些实施方案中，核包含CdSe，至少一个内壳层包含CdS，并且至少一个外壳层包含ZnS。在一个特定实施方案中，纳米晶体具有CdSe核和包括多个CdS层和多个ZnS层的成层壳。在一些实施方案中，用第一组CdS层外覆CdSe核，接着用第二组ZnS层外覆。
在其它实施方案中，所提供的成合金壳可以减小晶格不匹配，并由此提高纳米晶体的光学性质。这些效果可以在核-壳纳米晶体发射带没有显著红移下实现。“成合金壳”指包含两种或更多种半导体材料混合物的壳材料。成合金壳可以包含存在于核中的一种或多种原子，或者可以包含不同于核中所用那些的材料。在某些实施方案中，壳材料包含第II-VI族或第II-VI-VI族半导体材料的合金如CdS、ZnS、ZnCdS、ZnCdSe。成合金壳的原子可以均匀分布在整个壳中。或者，成合金壳中的某些材料在核和壳之间形成组成梯度。例如，如果壳包含Cd/Zn/S合金，Cd的浓度可以在核附近较高，在表面附近较低。因此，随着距半导体核的距离增加，Cd浓度形成在这些极限之间大致平稳的组成梯度。本文提供梯度成合金壳，这使因核和壳材料的某些组合所致的晶格不匹配最小。在某些实施方案中，纳米晶体还包括设置在成合金(中间)壳材料上的由ZnS或另一类型的半导体壳材料形成的另一外壳层。
在另一结构中，提供具有成层壳的纳米晶体，其中壳包括含M1 xM2 yX形式的成合金多组分壳材料的顺序单层，其中M1和M2可以是金属原子，X可以是非金属原子，并且随着壳材料单层沉积，该组合物变成依次富含M2，x和y表示壳材料中M1和M2之比。
在某些实施方案中，成层壳可以工程化，使得选择顺序单层以提供自纳米晶体核至纳米晶体壳外表面的受限梯度势能。受限势能梯度的陡度可以根据为每个单层或每组单层选择的壳材料性质而变化。例如，包括相同壳材料的若干个顺序单层的纳米晶体可以减小通过一系列步骤的势能，而更连续的梯度可以通过使用多组分成合金壳材料的顺序单层来实现。在一些实施方案中，可以施用单组分和多组分壳材料作为纳米晶体上多层壳的不同单层。
纳米晶体的颜色(即所发射的光)可以通过改变粒子的尺寸和组成来″调节″。如本文公开的纳米晶体可以吸收宽光谱范围的波长，并发射相对窄波长的光。激发和发射波长通常不同，并且不重叠。根据纳米晶体核的尺寸，这些纳米晶体可以在电磁波谱的UV、可见光或IR部分发射。所公开的纳米晶体及其群的发射峰可以一般在约200nm至约2500nm的任何波长处。在某些实施方案中，所提供的纳米晶体在低于约620nm的电磁波谱(即落在低于红色光谱区的波长)的UV或可见光范围发射。例如，在低于红色光谱区发射的纳米晶体可以在低于约620nm，或约610nm或更小、或约600nm或更小、或约590nm或更小、或约580nm或更小、或约570nm或更小、或约560nm或更小，或约540nm或更小发射。在某些实施方案中，纳米晶体群发射紫色或靛色(例如约380nm至约450nm)。在其它实施方案中，群发射蓝光(例如约450nm至约495nm)。在其它实施方案中，群发射绿光(例如约495nm至约565nm)。在其它实施方案中，群发射黄光(例如约565nm至约590nm)。在其它实施方案中，群发射橙光(例如约590nm至约620nm)。在其它实施方案中，群发射红光(例如约620nm至约700nm)。在其它实施方案中，群在光谱的近IR区(例如约700nm至约1000nm)发射。
纳米晶体可以具有任何直径，其中直径沿纳米晶体的最短轴测量。通常纳米晶体为约1nm至约100nm，或约1nm至约20nm，或约1nm至约15nm，或约1nm至约10nm，或1nm至约5nm，或约5nm至约10nm。在一些这样的实施方案中，纳米晶体的最小尺寸可以为约0.5nm、约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约11nm、约12nm、约13nm、约14nm、约15nm、约16nm、约17nm、约18nm、约19nm、约20nm、约25nm、约30nm、约35nm、约40nm、约45nm、约50nm或在这些值的任意两个之间的直径。
在某些实施方案中，本文所公开的纳米晶体单色制备可以具有基本相同尺寸和形状的单个纳米晶体。通常，筛选纳米晶体的尺寸以在电磁波谱的UV-IR部分提供荧光，因为该范围适合用于监测相关介质中的生物事件。这种粒子集合有时称作″单分散的″群。本领域技术人员将认识到可以获得纳米晶体的特定尺寸作为粒子尺寸分布。因此，本文还提供纳米晶体群或纳米晶体，其中大于75％(例如大于80％，或大于85％，或大于90％，或大于95％)的纳米晶体或群中的纳米晶体具有基本相同的直径。在这种实施方案中，大于75％的纳米晶体或群中的纳米晶体的直径可以为约20nm或更小。在其它实施方案中，大于75％的纳米晶体或群中的纳米晶体的直径可以为约15nm或更小。在某些实施方案中，大于80％，或大于85％，或大于90％，或大于95％的纳米晶体或群中的纳米晶体的直径可以为约15nm或更小。在其它实施方案中，大于75％的纳米晶体或群中的纳米晶体的直径可以为约10nm或更小(例如9nm、8nm、7nm、6nm或5nm)。
在一些实施方案中，纳米晶体群中的各个纳米晶体的尺寸和形状应该就至少一个测量尺寸而言变化不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％、不大于约8％、不大于约6％、不大于约5％、不大于约4％、不大于约3％或更小。在一些实施方案中，本文公开纳米晶体群，其中至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％和理想地约100％粒子具有相同尺寸。尺寸偏差可以测量为直径的均方根(“rms”)，并且群具有小于约30％rms、优选小于约20％rms、更优选小于约10％rms。尺寸偏差可以小于约10％rms、小于约9％rms、小于约8％rms、小于约7％rms、小于约6％rms、小于约5％rms、小于约3％rms或这些值的任意两个之间的范围。
本文所述的纳米晶体群的特征可以在于它们产生具有相对窄波长带的荧光发射，这表明群具有类似尺寸的(即单分散的)纳米晶体。整体发射带的宽度在室温测量时通常小于约60nm半峰全宽(FWHM)、或小于约50nmFWHM、或小于约40nm FWHM、或小于约30nm FWHM或小于约20nmFWHM。所发射的光优选具有对称(例如高斯的)的单峰发射带。本文提供的某些材料即使在低于红色光谱区的发射波长仍表现出高度单分散群标志的令人惊奇的颜色纯度(例如小于约30nm FWHM)，以及有利的光学性质(例如最小的间歇闪烁、高消光系数、高量子产率、光稳定性或两种或更多种这些性质的组合)。
本文所述的纳米晶体可以具有极高的消光系数。在某些实施方案中，提供具有高消光系数并且在低于红色光谱范围(例如小于620nm)发射的纳米晶体。消光系数可以在各种波长测量，但一般最实用的是采用405nm激发波长(许多商用激光器中所用的波长)。在该激发波长，所公开的纳米晶体的消光系数通常为约3,000,000cm-1M-1至约30,000,000cm-1M-1。例如，本文所述的纳米晶体在405nm激发波长测量表现出的消光系数可以为约3,000,000cm-1M-1至约10,000,000cm-1M-1，或约10,000,000cm-1M-1至约15,000,000cm-1M-1，或约15,000,000cm-1M-1至约20,000,000cm-1M-1，或约20,000,000cm-1M-1至约25,000,000cm-1M-1，和/或约25,000,000cm-1M-1至约30,000,000cm-1M。出乎意料地，对于某些纳米晶体组合物，尽管它们的小尺寸仍可以实现这些高的消光系数，并且在荧光发射带没有预期的红移。
所公开的纳米晶体还表现出高量子产率(即发射光子与吸收光子之比)。高量子产率可以表明所取样的半导体纳米晶体集合中(例如由于表面陷阱态或晶体缺陷)不存在一些或所有的潜在非辐射路径。因此，量子产率是确定任何给定荧光半导体纳米晶体群品质的重要量度。所公开的纳米晶体的量子产率可以为至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％。在一些实施方案中，本文提供纳米晶体群，其中群中至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多的纳米晶体的QY为至少约25％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更大。
量子产率可以在水性或有机介质中测量。本文提供的某些纳米晶体(或其群)在水性或有机介质中测量时表现出约60％或更大，或约70％或更大，或约80％或更大，或约85％或更大的QY。
由于它们的高消光系数和高量子产率，本文提供格外亮的纳米晶体。在某些实施方案中，纳米晶体在405nm激发波长测量时的量子产率大于约80％，消光系数为约3,000,000cm-1M-1至约30,000,000cm-1M-1。在其它实施方案中，纳米晶体在405nm激发时的量子产率大于约75％，消光系数为约5,000,000cm-1M-1至约20,000,000cm-1M-1。在其它实施方案中，纳米晶体在405nm激发时的量子产率大于约60％，消光系数为约5,000,000cm-1M-1至约15,000,000cm-1M-1。在其它实施方案中，纳米晶体在405nm激发时的量子产率大于约40％，消光系数为约10,000,000cm-1M-1至约15,000,000cm-1M-1。
纳米晶体亮度往往在溶剂中长期储存过程中或者由于淬灭而受损。此外，荧光纳米晶体可以经受间歇荧光或在纳米晶体激发时它们的荧光随机一闪一灭。该一闪一灭限制了信号的稳健性，因为一闪/一灭时段的计时和持续都是不可预测的。对于单一粒子或单一分子分析，闪烁性质限制了荧光纳米晶体的适用性。类似地，闪烁导致在使用纳米晶体群的超高通量的应用中出现显著障碍，这是因为由于纳米晶体在闪/灭态之间间歇转换导致信号强度不可预期地变化。本文提供的荧光纳米晶体或其群可以呈现受调制的、减小的或非间歇的(例如连续不闪烁)荧光。
本文所述纳米晶体的闪烁行为可以采用合适方法通过任何合适数目的参数分析和表征。在一些实施方案中，可以采用逆幂定律确定″闪″和″灭″闪烁时间持续(即闪烁行为)的概率分布函数。可以计算值α，其中α代表幂次定律的指数。随着群中不闪烁的百分比增加，α闪值理论上接近0。在前述的常规纳米晶体群中，α闪在中等至高激发能下通常为约1.5至约2.5。
大部分α计算可以使用预定阈值来确定″闪″和″灭″的α-闪和α-灭值(即α闪和α灭)。在一些实施方案中，可以采用单独计算每个点的闪/灭阈值的α估计器。这些数据可以通过信号与频率的关系图表示，并且在“灭态”和一个或多个“闪态”的周围通常看起来是一系列高斯分布。频率与点在“闪”的每段时间的log-log关系图提供斜率为α闪的直线。类似可以确定α-灭(α灭)值。
在特定例子中，可以使用配有60x油浸物镜的全内反射荧光(TIRF)显微镜进行荧光间歇性测量。使用该TIRF装置，将纳米晶体在62Hz(16ms)通常成像5分钟，以产生表示在16ms长的帧内每个单独的点(对应于单一粒子)所发光的时间和强度的影片。可以人工逐点分析每个数据组，并排除聚集体和其它人为现象。由编辑结果可以计算下面参数：α-闪(“α闪”)、α-灭(“α灭”)、闪的百分比、最长闪/最长灭、重叠得分以及这些参数中每一个的中值。
粒子可以归成3类：测定α闪低于约1.1的低闪烁子、测定α闪低于约1.3的中等闪烁子和测定α闪为1.3和1.5或更高的高闪烁子。在一些实施方案中，本文提供在中等至高激发能的α闪小于约1.7，或α闪小于约1.6，或α闪小于约1.5，或α闪小于约1.4，或α闪小于约1.3，或α闪小于约1.2，或α闪小于约1.1的纳米晶体或其群。还提供多于一个纳米晶体的群，其中群的至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多在中等至高激发能下所观测时间的α闪小于约1.7，或α闪小于约1.6，或α闪小于约1.5，或α闪小于约1.4，或α闪小于约1.3，或α闪小于约1.2，或α闪小于约1.1。对于常规核-壳纳米晶体，以150,000个光子/秒的激发速率，低-中-高闪烁分布通常为30％-50％。对于本文公开的纳米晶体，以300,000个吸收光子/秒的增加激发速率，低-中-高闪烁分布可以为约25％-50％。在中等至高激发能的观测时间可以至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟、至少约120分钟或更长。
本文还提供在所观测的时间量程具有不可检测或稀少(例如在探询时段不超过1-2个事件)的随机闪烁分布的纳米晶体或其群。在该情况下，“不可检测”包括其中在比储存时间量程快的时间量程(例如储存之间变暗和变亮)可能存在超快闪烁的迹象，但是没有“灭”事件持续长于储存时间的情形。因此，在一些实施方案中，纳米晶体或其群具有对于在中等至高激发能观测的至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更长的时间不可检测的随机闪烁分布。还提供纳米晶体群，其中群中至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多的单个纳米晶体在对于在中等至高激发能观测的时间不可检测的时间量程具有随机闪烁。该时间量程在中等至高激发能可以为至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟、至少约120分钟或更长。
在一些实施方案中，最长闪和最长灭的值可以涉及所观测的纳米晶体在“闪”或“灭”态的最长时段。特别地，最长闪值可以对于确定可以在特定试验中测量的时间长度和数据量可能是重要的。
因此，本文纳米晶体的闪烁特性也可以通过其闪-时间分率表征，该闪-时间分率表示(总闪-时间)/(总实验时间)。参照本文公开的TIRF例子，总闪时间可以通过“闪”帧总数乘以16ms来确定，并且总实验时间为5分钟。例如，所公开的纳米晶体或其群的闪烁性质可以在至少5分钟的实验窗期间使用405nm激光器以约30W/cm2的强度在连续辐射条件下测定。
闪-时间分率可以用于表征单一纳米晶体或纳米晶体群的闪烁行为。重要的是注意特定纳米晶体或纳米晶体群的闪-时间分率是在此测定闪烁或“非闪烁”纳米晶体百分数的特定条件的函数。例如，本文所述的纳米晶体或群在中等至高激发能下的闪-时间分率可以为至少约0.50、至少约0.60、至少约0.70、至少约0.75、至少约0.80、至少约0.85、至少约0.90、至少约0.95、至少约0.96、至少约0.97、至少约0.98、或至少约0.99或更大。在一些实施方案中，在中等至高激发能下的闪-时间百分比为约98％、约99％(即闪-时间分率为约0.99)的纳米晶体或其群可以认为是“不闪烁”(例如闪烁是受调制的)。纳米晶体群中至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多的单个纳米晶体在中等至高激发能下可以具有至少约0.50、至少约0.60、至少约0.70、至少约0.75、至少约0.80、至少约0.85、至少约0.90、至少约0.95、至少约0.96、至少约0.97、至少约0.98、或至少约0.99或更大的闪-时间分率。纳米晶体的闪-时间在中等至高强度激发纳米晶体或纳米晶体群下通常为至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约70分钟、至少约80分钟、至少约90分钟、至少约120分钟。在一组条件下，使用405nm激光器以30W/cm2的大致强度的连续辐射来测定随机闪烁分布。
在一些实施方案中，纳米晶体可以在按用于研究该行为的方法太快而无法检测的时间量程一闪一灭。因此，某些纳米晶体在它们实际上以过快或过慢以致于无法检测的速率一闪一灭时，可以有效看起来“总在闪”或具有约0.99的闪-时间分率。这种闪烁对系统性能影响相对少，并且对于实用这种纳米晶体可以认为是不闪烁的。
在一些情形下，在分析条件下没有观察到所公开的纳米晶体及其群灭，这种粒子可以评价为“总在闪”(例如不闪烁)。“总在闪”的可用点百分比可以是比较纳米晶体或纳米晶体群的有用方式。但是，“总在闪”的测定结果可能表示“灭”时间不足以提供足够的信号间隔进行准确测定，因此在该范围的粒子值不够计算。甚至这些“不闪烁的”纳米晶体在没有检测的时间量程在用于评估闪烁的条件下可以一闪一灭。例如，某些粒子可能在过快而无法检测的时间量程闪烁，或者它们可能闪烁非常少；在一些实施方案中，这种粒子也可以认为是“总在闪”或不闪烁，如这些术语在本文使用的那样。
在一些实施方案中，纳米晶体或其群的荧光强度可以表现出一些波动。通常在中等至高激发能下，纳米晶体的荧光强度变化小于纳米晶体或其群在其最大强度的约5％、小于约10％、小于约20％、或小于约25％。类似地，在纳米晶体群中，在中等至高激发能下，荧光强度小于最高强度的约5％、小于约10％、小于约20％、或小于约25％的这种变化可以发生在群中至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％的纳米晶体中。
本文提供的纳米晶体(及其群)可以充当FRET反应中的给体或受体。可以与受体或给体结构部分经历可测量的FRET能量转移事件的纳米晶体本文称作“FRET能(capable)”。在FRET反应中，给体结构部分可以非辐射地转移能量给受体结构部分。受体可以是接着可以发射光子的发色团或荧光团。在一些应用中，受体还可以是淬灭子。选择给体-受体对以使给体的发射光谱和受体的激发光谱之间存在重叠。在某些实施方案中，纳米晶体特别恰好适合用作与合适的受体结构部分(例如荧光染料等)经历FRET的给体。
本文提供的纳米晶体表现出高FRET效率，因此是FRET反应中优异的配合体(例如给体)。FRET效率可以严格取决于作为1/R6的给体-受体距离R。FRET效率为50％处的距离记为R0，也称作
Figure BDA00003387389900231
距离。R0对于每个给体-受体组合可以是唯一的，可以为约5nm至约10nm。在生物应用中，FRET可以提供闪-灭型信号，这指明给体和受体何时在彼此的R0内。因此，纳米晶体的整体尺寸(直径)可以显著影响其与受体结构部分的FRET效率的最大理论限度(即FRET效率)。如此，一般而言，大多数FRET能的纳米晶体的直径小于约40nm、小于约30nm、小于约20nm、优选小于约15nm或小于约10nm(包括任何表面处理或包覆纳米晶体外部的覆层)。影响FRET效率的其它因素可以包括给体的量子产率、受体的消光系数、给体和受体之间光谱重叠程度以及核/壳材料和外覆层的特性。
本文提供的纳米晶体或其群的FRET效率为至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或更大直至100％。FRET能的纳米晶体通常在FRET反应中具有至少约20％的效率。
如上讨论的，本文提供的纳米晶体出乎意料地可以光稳定。特别地，这些纳米晶体可以长期光稳定，同时保持有效参与能量转移(即FRET)反应的能力。如此，在一些实施方案中，所提供的光稳定纳米晶体具有至少约20％的FRET效率。所公开的纳米晶体可以在高强度条件下稳定，该高强度条件包括中等至高激发源长期的延长或连续辐射。光稳定的FRET能纳米晶体特别适用于涉及实时监测单一分子的许多应用。
存在各种其它的纳米晶体光稳定性的客观征象。例如，当纳米晶体在中等至高激发下变成不发射(即被漂白)之前发射约1,000,000至约100,000,000个光子，或更优选约100,000,001至约100,000,000,00个光子，或甚至更优选多于约100,000,000,000个光子时，纳米晶体可以归类为光稳定的。
所公开的纳米晶体和这种纳米晶体的群可以具有本文所述性质的任意组合。因此，本文还提供包含纳米晶体群的组合物，其中至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％和至少约95％的纳米晶体具有至少一种本文公开的性质或特性。
本文所述纳米晶体包括相比于核尺寸和/或纳米晶体整体尺寸相对厚的壳。壳厚度可以根据半导体材料类型和所得纳米晶体的所需光学性质变化。外壳在整个粒子中可以具有相同厚度，或者它的厚度可以变化。例如，对于杆状粒子，沿短轴的壳厚度可以小于粒子任一端的壳厚度。
半导体壳的厚度可以采用本领域公知技术如透射电子显微术(TEM)直接测量。或者，可以基于合成程序中所用试剂的量估计壳厚度。在某些实施方案中，外壳厚度为约5nm至约40nm，通常为约5nm至约20nm。壳厚度可以根据半导体材料单层表示。一般而言，调节壳材料单层的数目以避免纳米晶体发射波长发生任何不必要的红移。根据核和/或壳材料的类型以及壳结构，外壳通常包括多于5个单层半导体材料。通常壳包括少于20个单层半导体壳材料，或少于19个单层壳材料，或少于18个单层壳材料，或少于17个单层壳材料，或少于16个单层壳材料。在某些实施方案中，所提供的壳具有多于5个单层，通常约6-18个单层，或约7-17个单层，或约8-16个单层，或约9-15个单层的半导体壳材料。
在另一方法中，壳厚度可以根据体积表示。可以采用纳米晶体体积(这包括核和壳的贡献)与核体积之比描述纳米晶体(例如核/壳纳米晶体)：
(V核+壳/V核)
该体积比(本文也称作“壳∶核”体积比)提供有关设置在核上的壳外覆层材料的总量和厚度的信息，无需假定壳外覆层的厚度在粒子核周围是均匀的。
针对核-壳纳米晶体计算的体积取决于粒子的整体形状。当纳米晶体包括壳时，纳米晶体的总体积由上覆在核材料上的壳的最终形状决定。本文所述的半导体纳米晶体可以采取任何形状，但是通常呈球形或椭圆形。因此，杆状核可以外覆壳，形成球形的核/壳纳米晶体。相反，球形核可以外覆壳，形成杆状核/壳纳米晶体。当纳米晶体具有一般球形时，可以采用球体积方程容易地计算其体积。可以采用椭圆球体积方程近似计算具有细长结构的粒子体积。计算球、椭圆球和其它三维形状的体积的公式和技术是本领域公知的。核-壳纳米晶体的体积(即总体积)一般小于约300nm3(例如小于250nm3，或小于200nm3，或小于约150nm3，或小于约100nm3或小于约50nm3)。本文所述的某些核-壳纳米晶体的体积为约100nm3至约350nm3，或约100nm3至约150nm3，或约150nm3至约200nm3，或约200nm3至约250nm3，或约250nm3至约300nm3，或约300nm3至约350nm3。
该体积比还取决于半导体核的体积。本文所述纳米晶体的特征还在于相对于核-壳纳米晶体的整体尺寸相对小的核。已知具有相对小的核(例如CdSe)的半导体纳米晶体在电磁波谱的可见光或UV部分表现出荧光发射，而较大的核往往在光谱的近IR至IR区发射。典型的核尺寸根据所需发射颜色确定范围，并且通常直径为约1-10nm(沿最短尺寸)。对于在低于红色光谱范围发射的纳米晶体，核尺寸通常为约1至约5nm。在某些实施方案中，这种纳米晶体核可以发射在约440nm至约550nm之间的光。对于在红色或近IR光谱范围发射的纳米晶体核，核尺寸可以为约4-10nm(沿最短尺寸)。
半导体核可以具有任何形状。核通常呈球形。但是，非球形核也普遍。非球形核具有可以用长径比表征的细长外形，其中非球形核的长径比大于1∶1(例如10∶1或更小)。这种非球形核可以呈例如椭圆形或杆状。当核具有一般球形时，可以采用球体积方程容易地计算其体积。可以采用椭圆球体积方程近似计算具有细长结构的核体积。核纳米晶体的体积一般小于约150nm3，或小于约100nm3，或小于约50nm3，或小于约25nm3。在某些实施方案中，核体积为约5nm3至约25nm3，或约5nm3至约20nm3。
纳米晶体体积与核体积之比通常具有大于约5∶1且小于约100∶1(例如99∶1，或98∶1，或96∶1，或95∶1)的值。在某些实施方案中，纳米晶体与核的体积比为约5∶1至约10∶1。在其它实施方案中，如果核具有如上述的体积比，纳米晶体与核的体积比为约10∶1至约20∶1，或约20∶1至约50∶1，或约50∶1至约80∶1，或约80∶1至约95∶1。本文提供的纳米晶体的体积比为约10∶1至约95∶1，并且在低于红色光谱范围(例如小于620nm，或小于610nm，或小于600nm，或小于590nm，或小于580nm)发射。
采用许多核/壳组合可以制备具有这种体积的核-壳纳米晶体。在某些实施方案中，核的直径可以为约1-10nm，以使核纳米晶体体积一般小于约150nm3，或小于约100nm3，或小于约50nm3，或小于约25nm3，或小于约10nm3。在某些实施方案中，核体积为约5nm3至约25nm3。具有这种尺寸的核可以外覆相对厚的壳，以实现纳米晶体体积小于约300nm3(例如小于250nm3，或小于200nm3，或小于约150nm3，或小于约100nm3或小于约50nm3)。本文所述某些核-壳纳米晶体的体积为约100nm3至约350nm3，或约100nm3至约150nm3，或约150nm3至约200nm3，或约200nm3至约250nm3，或约250nm3至约300nm3，或约300nm3至约350nm3。
具有如上述总体积的核-壳纳米晶体可以通过如本文所述用多个壳材料单层外覆相对小的核(例如1-10nm)。用多个壳单层外覆核可以产生总体积大于约50nm3，或大于约100nm3，或大于约150nm3，或大于约200nm3的核/壳粒子。在某些实施方案中，可以用相对厚的壳外覆相对小的核(例如直径2-4nm)以产生总体积为约100nm3至约270nm3的纳米晶体。前述核/壳组合仅提供用于举例说明，并且许多其它组合可以产生本文所述的体积比。
在某些实施方案中，用厚度足以产生总体积大于约80nm3(例如约80nm3至约400nm3)的核/壳纳米晶体的壳外覆体积为约5nm3至约30nm3的核，以使壳∶核体积比为约10∶1至95∶1。在某些实施方案中，用厚度足以产生体积大于约100nm3(例如约100nm3至约350nm3)的核/壳纳米晶体的壳外覆体积为约5nm3至约30nm3的核，以使壳∶核体积比为约10∶1至80∶1。在某些实施方案中，用厚度足以产生体积大于约150nm3(例如约150nm3至约300nm3)的核/壳纳米晶体的壳外覆体积为约5nm3至约30nm3的核，以使壳∶核体积比为约10∶1至30∶1。在某些实施方案中，用厚度足以产生体积为约100nm3至约270nm3的核/壳纳米晶体的壳外覆体积为约5nm3至约20nm3的核，以使壳∶核体积比为约10∶1至25∶1。
可以构造具有这种尺寸的纳米晶体以在整个可见光光谱范围，并且通常在620nm或更小，或小于610nm，或小于600nm，或小于590nm，或小于580nm，或小于560nm，或小于540nm的波长发射。而且，这些材料可以发射这些相对短的波长，同时还表现出极高的消光系数(例如在405nm波长激发时大于约3,000,000cm-1M-1，或大于约c，或大于约10,000,000ccm-1M-1，或大于约15,000,000cm-1M-1)。例如，本文公开的某些核/壳纳米晶体群具有约10∶1至约30∶1的壳∶核体积比，并以约570nm至约620nm的最大波长发射。这些群如最大发射线宽为约20至约40nm FWHM所证实的是相对单分散的。而且，这些纳米晶体群极其明亮，并且具有约4,000,000cm-1M-1至约15,000,000cm-1M-1的高消光系数和在有机或水性介质中测量时的高量子产率(QY)(例如大于约40％、或大于60％，或大于80％，或大于85％)。
纳米晶体的壳材料相对于核材料的相对量也可以采用纳米晶体的横截面积(这包括核和壳的贡献)与核的横截面积之比(A核+壳/A核)来描述，其中横截面积可以采用标准成像技术如TEM测量。该方法在不容易得到体积比时可能有利。
如本文所述纳米晶体的壳材料相对于核材料的相对量还可以通过比较吸收光谱的某些特征来确定。公知不同的半导体核和壳材料吸收优选不同波长的光。因此，可以通过计算核-壳纳米晶体的吸收光谱中表示核和壳材料的特定波长下的吸收强度比来获得核-壳纳米晶体中存在的核和壳材料量的方便量度。对于本文所提供的某些纳米晶体，可以方便地比较由壳材料决定的在405nm激发波长(即常用激光器的波长)的吸收强度和由核材料决定的能带边缘吸收强度。
因此一方面，可以计算在405nm激发波长测量的吸收强度与能带边缘吸收强度之比(A405nm/A能带边缘)来提供有关核-壳纳米晶体的壳的相对厚度信息。一般而言，较高的A405nm/A能带边缘比意味着较厚的壳。本文所述在405nm激发波长测量的群的吸收强度与在能带边缘吸收波长测量的吸收强度之比(A405nm/A能带边缘)通常大于约6且小于约100。例如，本文提供的纳米晶体的A405nm/A能带边缘为约6至约80，或约6至约60，或约6至约40，或约6至约30，或约6至约20，或在这些范围之间的任意值。
对于某些类型的纳米晶体，能带边缘吸收不能准确限定。在这些情况下，可能更适合的是估计能带边缘吸收。可以基于核-壳纳米晶体的最大发射波长(λem)确定能带边缘吸收估计值。通常在核-壳纳米晶体的最大发射波长与能带边缘吸收波长之间存在适度的波长偏移。例如，在可见光范围发射的典型CdSe/ZnS纳米晶体表现出最大发射波长相对于能带边缘吸收波长偏移，该偏移通常小于约25nm。可以在通过核-壳纳米晶体的最大发射波长减去25nm(A(λem-25nm))计算的波长测量估计的能带边缘吸收值。A405nm/A(λem-25nm)之比可以提供有关核-壳纳米晶体的壳的相对厚度信息。一般而言，较高的A405 nm/A(λem-25nm)比意味着较厚的壳。本文提供的纳米晶体的A405nm/A(λem-25nm)比大于约6且小于约150。在某些实施方案中，A405nm/A(λem-25nm)比大于8，或大于10，或大于20，或大于30，或大于40，或大于50，或大于约100，或大于约125，或这些值之间的任意值。
所公开的纳米晶体还可以包括直接接触外壳的表面覆层，其可以赋予纳米晶体某些物理/化学特性，保护纳米晶体以免分解，和/或允许纳米晶体结合到生物分子上。在一些实施方案中，所公开的纳米晶体具有添加各种官能基的表面覆层(直接接触外层)，这些官能基有利于纳米晶体水分散或溶于水溶液中。
存在可以施用到所公开纳米晶体上的许多合适表面有机包覆材料(例如小的亲水性配体)。通常这些包覆材料包含用以附着到纳米晶体表面上的基体和亲水性基团如羧酸、羟基、胺等。许多合适的表面包覆材料可以用于允许所述纳米晶体具有水分散性，包括但不限于两性聚合物(AMP)、脂质、磷脂、脂肪酸、聚核酸和聚乙二醇(PEG)。其它包覆材料包括含硫醇的化合物(例如巯基羧酸如MUA)、二齿硫醇(即DHLA)、三齿硫醇、寡肽(例如二肽)、胺或含羧酸的有机分子(例如HDA)、官能化的有机磷化合物(例如膦酸、次膦酸)、亲水性膦酸、或具有膦酸酯、亚膦酸酯、胺、羧酸酯、硫醇、咪唑、膦、腈或异腈官能基的亲水性低聚物。在某些实施方案中，无机(非半导体)壳层如氧化锆、氧化钛、二氧化硅、ZnS、ZnO或MgO可以施用到半导体壳上以赋予纳米晶体有益的表面性质。各种配体和包覆材料还描述在例如美国专利No.6,048,616、5,990,479、5,690,807、5,505,928和5,262,357以及国际专利申请No.WO99/26299和共同待审的PCT申请序列号No.PCT/US09/59117、PCT/US09/59409、PCT/US09/53018、PCT/US09/59456、PCT/US09/61941和PCT/US09/61953，它们的全文内容通过引用明确并入本文。
对于某些应用，可能期望使亲和分子附着到纳米晶体表面上。例如，纳米晶体可以包括能够连接亲合性分子如生物分子的表面覆层。生物亲和分子包括例如核酸、低聚核苷酸、核苷酸、蛋白质、抗体、肽、碳水化合物等)。因此另一方面，纳米晶体或其群还包含能够使纳米晶体连接亲和分子的多种连接剂。在一些实施方案中，纳米晶体可以缀合到用以通过FRET检测的分子或物质上。缀合物的例子包括但不限于二肽、二肽-BSA、二肽-BSA-生物素、二肽-BSA-链酶亲和素、二肽-BSA-生物素-聚合酶和二肽-BSA-HIS-聚合酶缀合物。在特定的实施方案中，缀合物包括Klenow(1x、5x、&15x聚合酶/纳米晶体)。在另一特定的实施方案中，缀合物可以包括phi-29(1x、5x和15x聚合酶/纳米晶体)。例如，覆有DHLA的纳米晶体可以缀合到His6-改性的聚合酶上，任选包含包覆蛋白质如BSA或惰性His6-改性的蛋白质。
本文还提供包含如本文所述纳米晶体或其群的组合物。这种组合物可以是纳米晶体在水性(例如水或缓冲液)或有机介质(例如有机溶剂或聚合物)中的水性或有机分散体(例如胶态分散体)。在某些实施方案中，提供在聚合物介质或基体中，或在载体中的纳米晶体，其中该组合物适合用作荧光油墨，或用作光电或发光设备的部分。在其它实施方案中，提供包含与底物缔合的纳米晶体的组合物。在一些实施方案中，纳米晶体包埋在聚合物基体或膜中。这种构造可以也在各种应用中，例如太阳能电池或面板中的构件。
本文所述的纳米晶体和组合物可以构成试剂盒的部分。本文提供用于多种生物应用的试剂盒(例如细胞标记)。因此，另一方面提供用纳米晶体群标志细胞的试剂盒，包括：纳米晶体的水性分散体；和任选用纳米晶体群标志细胞的说明书。
本文还公开制备明亮、光稳定和FRET效率的纳米晶体及其群的方法，该纳米晶体及其群具有高的消光系数和调制、减小或没有荧光间歇或“闪烁”。这些纳米晶体可以包括通过壳材料顺序沉积工艺制备的相对厚的壳，由此一次添加一种壳材料，以提供具有所需厚度的壳且基本没有缺陷的纳米晶体。
本文所述方法能够克服与制备明亮的小半导体纳米晶体有关的各种问题，包括核和壳材料之间的不匹配和Ostwald熟化。这些晶格不匹配的壳材料即使使用相对厚的壳(例如多于5个单层)仍可以有效减少激子泄漏进壳内，同时使核-壳纳米晶体发射带的红移最小。
本文提供的方法还提供调节纳米晶体亮度而不损害其它有利光学性质(例如光稳定性、颜色纯度或受抑制的间歇闪烁)的途径。纳米晶体的亮度可以通过调节半导体壳的组成和/或厚度来调节。该方法可以使用任何类型的半导体核来实现，但是当相对小的核与相对厚的壳一起使用时实现某些独特的光学性质(例如高消光系数)。通过本文所述方法制备的纳米晶体包括在核周围基本覆盖均匀且基本没有缺陷的壳。壳质量可以从纳米晶体的量子产率看出。因此，本文提供高品质的纳米晶体，其在有机或水性介质中室温测量时的量子产率大于约40％、优选大于约50％。
可以通过顺序、受控地加入两种或更多种半导体材料在核上形成壳材料单层和/或向核上施加壳材料单层，将纳米晶体合成至所需尺寸。可以使用本文所述的任何类型纳米晶体核实施本文所述的壳生长方法。本方法不同于常规添加外壳的方法，其中材料(例如二乙基锌和二(三甲基甲硅烷基)硫醚)在合成过程中同时加入。而且顺序加入允许在核上形成相对厚(例如＞2nm)的均匀壳(例如均一尺寸和深度)。加入适合量的壳前体以在每个纳米晶体核上形成单一的单层。每次单层添加需要加入的壳前体的量基于底下核的初始尺寸。由于底下核尺寸通常在反应过程中增加，所以每次添加需要通过获取之前的“核”体积并使其加上刚加入的壳单层厚度来确定新的“核”尺寸。
每个壳材料单层可以独立选择，并且可以由单一组分制成，或者可以包含多组分(例如成合金的)壳材料。在一些实施方案中，适合施加一个或多个第一壳材料的顺序单层，接着施加一个或多个第二壳材料的顺序单层。该方法允许沉积至少一个其带隙和晶格尺寸与核相容的材料内壳层，接着沉积至少一个其带隙和晶格尺寸与该内壳层相容的材料外壳层。在一些实施方案中，可以施加单一壳材料的多个顺序单层以提供具有所需数量的单一壳材料单层的均匀壳；在这些实施方案中，第一和第二壳材料相同。在其它实施方案中，施加合金壳材料的顺序单层，其中变化组分比例，使得随着沉积壳材料的顺序单层，该组合物变成顺序富含该多组分混合物中的一种组分。各种壳沉积方法描述在例如PCT/US09/61951和PCT/US09/61953中，其全文内容通过引用并入本文。
因此，一方面提供一种制备包括核和成层壳的纳米晶体的方法，其中壳可以包括至少一个内壳层和至少一个外壳层。该方法包括提供包含核和至少一种配位溶剂的混合物；按层添加交替加入第一内壳前体和第二内壳前体，以形成所需数目层厚的内壳层；以及按层添加交替加入第一外壳前体和第二外壳前体，以形成所需数目层厚的外壳层。如果配位溶剂不是胺，则该方法还可以包括胺。在每一次顺序加入壳前体之前和/或之后，可以将反应混合物加热到适合壳形成的温度。
一种代表性结构可以包括在CdSe核上的CdS-ZnS壳。这些材料壳可以具有不同层数的CdS和ZnS。如本文提供的实施例中所述制备包含CdSe核与多个CdS单层和多个ZnS单层的示例性材料。
还提供制备包括核和成层梯度壳的纳米晶体的方法，其中壳包含通式M1 xM2 yX的多组分(例如合金等)壳材料，其中x和y表示壳材料中的M1 和M2的比例。该方法可以包括：(a)提供包含核、至少一种配位溶剂的混合物；(b)将混合物加热至适合形成壳层的温度；和(c)按层添加交替加入包含M1 x和M2 y的第一内壳前体和包含X的第二内壳前体，其中y与x之比按顺序层添加逐步增大，以使壳层变成依次富含M2，以形成所需数目单层厚的成层梯度壳。如果配位溶剂不是胺，则步骤(a)中可以包含至少一种胺。
代表性方法制备具有成层梯度壳的纳米晶体，其中核包含CdSe，壳包括CdxZnyS的顺序层，其中y与x的比自最内壳层至最外壳层逐渐增大，以提供具有精细分级势能的成层梯度壳。在一些这样的实施方案中，最外壳层基本是纯ZnS。在一些实施方案中，梯度壳中的Zn百分比从最内壳层的小于约10％变化至最外壳层的大于约80％。
本文提供用于制备包括半导体核和合金壳的纳米晶体或其群的方法。包括必需厚度的合金壳的纳米晶体可以采用任何数量的常规工序制备。本文提供的可替换方法允许精细、受控地添加半导体壳前体以在壳生长反应过程中形成自组装合金。如本文所用的，“自组装合金”指其中组分自发组装直至达到具有最小能量的稳定、有序的结构的合金，例如半导体材料合金。自组装合金可以在具有相同反应性的两种或更多种半导体前体同时存在于纳米晶体生长溶液(例如包含多个纳米晶体核的溶液)中时形成。半导体前体通常例如通过基于它们的物理和化学性质扩散通过溶液找到它们的适合位置。一般而言，自组装合金可以在半导体前体相对于纳米晶体量过量加入溶液中时形成。一种制备自组装合金的方法包括向纳米晶体核施加壳材料的顺序单层，其中半导体前体的比例在单层沉积过程中变化。随着壳材料的顺序单层沉积，壳组合物变成顺序富含一种组分。一旦已经沉积所需数量的单层，壳前体可以自组装形成合金。由于前体相对于生长的纳米晶体过量使用，在加入其它前体材料后这些前体在反应混合物中保持未反应。这不同于其中将化学计量或接近化学计量量的半导体前体加入包含纳米晶体的反应混合物中，并且在加入其它前体材料之前使其完全或接近完全反应的方法。
在一种方法中，向半导体核(例如CdSe)顺序添加壳前体(例如镉、硫、硒和/或锌前体)溶液，以在核上形成相对厚的均匀合金壳。在另一方法中，以交替方式向核溶液中加入恒定浓度的不同壳前体。例如，可以以交替方式每次一种加入壳前体溶液，接着允许溶液反应(即自组装)给定时段以形成合金壳。在另一方法中，可以将第一壳前体(例如镉前体)溶液与包含第二壳前体或两种或更多种壳前体(例如硫和锌前体)的混合物的溶液交替加入核溶液中。加入第一和第二前体溶液后，合金壳可以在纳米晶体上自组装。可以向纳米晶体施用顺序、交替添加壳前体，以形成所需厚度的壳材料。
因此一方面，提供一种制备纳米晶体或其群的方法。纳米晶体可以包括核和自组装的成合金壳。该方法可以包括：a)提供包含多个半导体纳米晶体核和至少一种配位溶剂的第一混合物；b)向第一混合物中加入第一半导体壳前体和第二半导体壳前体，其中第一和第二半导体壳前体不同；c)在加入第一和第二壳前体过程中将反应混合物加热足以诱导在核上形成半导体壳层的时间。可以将第一半导体壳前体和第二混合物交替加入第一混合物中，所述第二混合物包含两种或更多种壳前体的组合，并且每种半导体壳前体不同。在某些实施方案中，在交替加入第一半导体壳前体和第二混合物之前，向第一混合物中加入额外的壳前体。该添加剂可以包含半导体核中所用的元素。例如，如果使用CdSe核，可以在用第一和/或第二壳前体处理之前首先用镉前体处理核。或者，添加剂可以与第一和/或第二混合物一起加入。
在某些实施方案中，纳米晶体包括由Cd、S、Se和/或Zn的合金或混合物形成的半导体合金壳层。例如，壳可以由ZnS、CdS、CdZnS、CdSeZn、ZnSeS或CdSeZnS形成。在一些实施方案中，成合金壳可以包含选自Cd、Zn、Ga和Mg的金属原子。这些半导体壳层中的第二元素通常选自S、Se、Te、P、As、N和Sb。本文提供的某些方法制备具有相对厚的成合金ZnSSe壳的纳米晶体。成合金壳可以以在核与一种或多种壳材料的壳之间产生组成梯度的方式形成。例如，根据壳前体加入顺序以及成壳反应过程中所用的时间和温度，可以制成Cd浓度在核附近较高而在表面附近较低的壳。本文提供制备具有相对厚、成合金CdZnS壳的纳米晶体的方法，其中随着距半导体核的距离增加，Cd浓度形成在这些极限之间大致平稳的组成梯度。
本文所提供方法制备的纳米晶体可以包括多个壳单层。这些单层可以不总是完全不同的，因为它们在一些实施方案中可以是在接触单层表面之间的晶格(1atticing)。在一些实施方案中，如本文所述，成层壳可以是约3-20个单层，但是通常19个或更少个单层壳材料厚。在具有内壳和外壳的一些实施方案中，至少一个内壳层可以由约3-5个单层，有时约3-7个单层的第一壳材料构成。在其它实施方案中，至少一个外壳层可以由约3-5个单层，有时约3-7个单层的第二壳材料构成。在一些实施方案中，内壳层可以是至少3个单层厚；在其它实施方案中，外壳层可以是至少3个单层厚。
在其它实施方案中，对于内层和/或外层，可以交替加入不足完整层的合适第一壳前体和不足完整层的合适第二壳前体，因此所需总量的第一和第二壳前体以两个或更多个部分加入。有时，该部分是约0.25个单层的壳材料，由此将4个部分的0.25个单层的第一壳前体与4个部分的0.25个单层的第二壳前体交替加入；有时，该部分是约0.5个单层壳材料，有时是约0.75个单层壳材料。
在本文所提供的方法中适合作″第一″前体的前体包括包含元素周期表的第2和12族元素(例如Zn、Cd、Hg、Mg、Ca、Sr、Ba等)的化合物、包含元素周期表的第13族元素(Al、Ga、In等)的化合物和包含元素周期表的第14族元素(Si、Ge、Pb等)的化合物。许多形式的前体可以用在所公开的方法中。
适合作第一前体的化合物的例子可以包括但不限于：有机金属化合物如烷基金属物质，盐如金属卤化物、金属乙酸盐、金属羧酸盐、金属膦酸盐、金属亚膦酸盐、金属氧化物或其它盐。在一些实施方案中，第一前体提供溶液中的中性物质。例如，烷基金属物质如二乙基锌(Et2Zn)或二甲基镉通常视为溶液中的中性锌原子(Zn0)的来源。在其它实施方案中，第一前体提供溶液中的离子物质(即金属阳离子)。例如，氯化锌(ZnCl2)和其它卤化锌、乙酸锌(Zn(OAc)2)和羧酸锌通常视为溶液中Zn2+阳离子的来源。
仅作为例子，提供中性金属物质的合适第一前体包括二烷基金属源如二甲基镉(Me2Cd)、二乙基锌(Et2Zn)等。提供溶液中的金属阳离子的合适第一前体包括例如镉盐如乙酸镉(Cd(OAc)2)、硝酸镉(Cd(NO3)2)、氧化镉(CdO)和其它镉盐，以及锌盐如氯化锌(ZnCl2)、乙酸锌(Zn(OAc)2)、油酸锌(Zn(油酸根)2)、氯(油酸)锌、十一烯酸锌、水杨酸锌和其它锌盐。在一些实施方案中，第一前体是Cd或Zn的盐。在一些实施方案中，它是Cd或Zn的卤化物、乙酸盐、羧酸盐或氧化物盐。在其它实施方案中，第一前体是M(O2CR)X形式的盐，其中M是Cd或Zn，X是卤离子或O2CR，R是任选不饱和的C4-C24烷基。本领域已知适合作第一前体的第2、12、13和14族元素的其它合适形式。
在所公开方法中适合作″第二″前体的前体包括包含元素周期表的第16族元素(例如S、Se、Te等)的化合物、包含元素周期表的第15族元素(N、P、As、Sb等)的化合物和包含元素周期表的第14族元素(Ge、Si等)的化合物。许多形式的前体可以用在所公开的方法中。要理解，在一些实施方案中，第二前体提供溶液中的中性物质，而在其它实施方案中，第二前体提供溶液中的离子物质。
当第一前体包含金属阳离子时，第二前体可以提供溶液中不带电(即中性)的非金属原子。在常见的实施方案中，当第一前体包含金属阳离子时，第二前体提供中性硫属原子，最通常是S0、Se0或Te0。
提供中性硫属原子的合适第二前体包括例如元素硫(通常作为在胺如癸胺、油胺或二辛胺，或烯烃如十八碳烯中的溶液)，以及S、Se和Te的三烷基膦加合物。这种三烷基膦加合物本文有时描述为R3P＝X，其中X是S、Se或Te，各个R独立地为H或可以是直链、支化、环状或这些组合且可以是不饱和的C1-C24烃基。示例性的该类型第二前体包括硒化三(正丁基膦)(TBP＝Se)、硒化三正(辛基膦)(TOP＝Se)和相应的硫和碲试剂，TBP＝S、TOP＝S、TBP＝Te和TOP＝Te。这些试剂通常通过将所需元素如Se、S或Te与适合的配位溶剂如TOP或TBP结合而形成。在反应条件下提供阴离子物质的前体通常与提供中性金属原子的第一前体如烷基金属化合物和上述或本领域已知的其它一起使用。
在一些实施方案中，第二前体提供溶液中的带负电非金属离子(例如S-2、Se-2或Te-2)。提供离子物质的合适第二前体的例子包括甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)硒((TMS)2Se)、二(三甲基甲硅烷基)硫((TMS)2S)和二(三甲基甲硅烷基)碲((TMS)2Te)。还包括氢化化合物如H2Se、H2S、H2Te；和金属盐如NaHSe、NaSH或NaHTe。在该情况下，可以使用氧化剂将中性金属物质氧化成可以在“匹配”反应中与阴离子前体反应的阳离子物质，或者氧化剂可以用于提高阴离子前体的氧化态以提供可以与中性金属物质发生“匹配”反应的中性物质。
其它示例性的有机前体描述在Bawendi等人的美国专利No.6,207,299和6,322,901中，并且Qu等人，(2001)，Nano Lett.，1(6)：333-337公开了使用弱酸作为前体材料的合成方法，每一篇文献的公开内容全文通过引用并入本文。
在某些实施方案中，第一和第二半导体壳前体包含第12族元素，例如Cd或Zn。在其它实施方案中，使用三种或更多种壳前体。例如，第一和第二半导体壳前体包含第12族元素，例如Cd或Zn，第三半导体壳前体包含第16族元素(例如S、Se、O、Te、卤素(例如F)或磷族元素(例如N、P、As、Sb)。
第一和第二前体可以与合适溶剂(例如烷基膦、烷基氧化膦、烷基膦酸、烷基次膦酸、含羧酸溶剂或这些的混合物)组合以形成用在所公开方法中的溶液。用于形成第一前体溶液的溶剂或溶剂混合物可以与用于形成第二前体溶液的相同或不同。
壳前体可以表示为M-源和X-供体。M-源可以是含M的盐，例如卤化物、羧酸盐、膦酸盐、碳酸盐、氢氧化物或二酮盐，或金属M的混合盐(例如卤代羧酸盐如Cd(卤素)(油酸根))，其中M可以是例如Cd、Zn、Mg、Hg、Al、Ga、In或Tl。在X-供体中，X可以是例如O、S、Se、Te、N、P、As或Sb。该混合物可以包含胺，例如伯胺(例如C8-C20烷基胺)。X供体可以包括例如膦硫属化物、二(三烷基甲硅烷基)硫属化物、二氧物质、铵盐或三(三烷基甲硅烷基)膦等。
M-源和X供体可以通过接触金属M、或含M的盐以及形成含M前体的还原剂而结合。还原剂可以包括烷基膦、1，2-二醇或醛，例如C6-C20烷基二醇或C6-C20醛。
烷基通常指具有1至100个碳原子，优选1至30个碳原子的支化或未支化的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等，以及环烷基例如环戊基、环己基等。任选地，烷基可以包含选自-O-、-S-、-M-和-NR-其中R是氢，或C1-C8烷基或低级烯基的1至6个连接基。
合适的含M盐包括例如乙酰丙酮络镉、碘化镉、溴化镉、氯化镉、氢氧化镉、碳酸镉、乙酸镉、氧化镉、乙酰丙酮络锌、碘化锌、溴化锌、氯化锌、氢氧化锌、碳酸锌、乙酸锌、氧化锌、乙酰丙酮络镁、碘化镁、溴化镁、氯化镁、氢氧化镁、碳酸镁、乙酸镁、氧化镁、乙酰丙酮络汞、碘化汞、溴化汞、氯化汞、氢氧化汞、碳酸汞、乙酸汞、乙酰丙酮络铝、碘化铝、溴化铝、氯化铝、氢氧化铝、碳酸铝、乙酸铝、乙酰丙酮络镓、碘化镓、溴化镓、氯化镓、氢氧化镓、碳酸镓、乙酸镓、乙酰丙酮络铟、碘化铟、溴化铟、氯化铟、氢氧化铟、碳酸铟、乙酸铟、乙酰丙酮络铊、碘化铊、溴化铊、氯化铊、氢氧化铊、碳酸铊或乙酸铊。合适的含M盐还包括例如羧酸盐如油酸盐、硬脂酸盐、肉豆蔻酸盐和棕榈酸盐，混合的卤代羧酸盐如M(卤素)(油酸根)盐，以及膦酸盐。
X供体是能够与含M盐反应形成通式MX材料的化合物。X供体一般是硫属化物供体或膦供体，例如膦硫属化物、二(甲硅烷基)硫属化物、二氧、铵盐或三(三烷基甲硅烷基)膦。合适的X供体包括二氧、元素硫、二(三甲基甲硅烷基)硒((TMS)2Se)、三烷基膦硒如(三正辛基膦)硒(TOPSe)或(三正丁基膦)硒(TBPSe)、三烷基膦碲如(三正辛基膦)碲(TOPTe)或六丙基磷三酰胺碲(HPPTTe)、二(三甲基甲硅烷基)碲((TMS)2Te)、硫、二(三甲基甲硅烷基)硫((TMS)2S)、三烷基膦硫如(三正辛基膦)硫(TOPS)、三(二甲基氨基)砷、铵盐如卤化铵(例如NH4C1)、三(三甲基甲硅烷基)磷((TMS)3P)、三(三甲基甲硅烷基)砷((TMS)3As)或三(三甲基甲硅烷基)锑((TMS)3Sb)。在某些实施方案中，M供体和X供体可以是在同一分子内的结构部分。
在一些实施方案中，可以选择不匹配的前体使得一种前体在反应条件下提供溶液中的中性原子，而另一前体提供离子。例如，Cd2+离子源的烷基膦酸镉和Se0源的三辛基膦硒(TOPSe)的混合物可以用作不匹配的前体。这种前体不能反应形成中性物质，除非存在电子转移剂调节一种反应性物质的氧化态以提供能发生反应的“匹配”物质。例如，可以使用还原剂给Cd2+供电子以提供两种非离子物质(即Cd0和Se0)，或者它可以给Se0供电子以提供两种离子物质(即Cd2+和Se2-)。无论哪种方式，一旦原子物质匹配，它们的反应可以继续，但是没有这种电子转移剂该反应不能继续。或者，具有相同电荷的两种离子物质(即两种阳离子或两种阴离子)也视为是不匹配的。例如，使用提供两种阳离子物质的不匹配前体，其中一种物质被还原提供能够发生匹配反应的阴离子物质。例如，Se2+或Se4+被还原提供硒阴离子Se2-，它可以与金属阳离子物质如Cd2+发生反应。在另一实例中，两种阳离子物质都被还原成中性物质。
可以将反应混合物加热足以在核上沉积多个单层的壳材料的时间。选择温度以优化前体材料在生长纳米晶体表面上的受控沉积，并使晶格不匹配和其它缺陷最小。通常在约150-350℃，更优选约200-300℃的温度实施所公开方法中的加热步骤。在一些实施方案中，适合形成至少一个内壳层的温度是约215℃。在一些实施方案中，适合形成至少一个外壳层的温度是约245℃。要理解以上范围仅是示例性的，绝非意在限制，因为实际温度可以根据前体、配体和溶剂的相对稳定性而变化。较高或较低的温度可以适合特定反应。确定用以提供纳米晶体的合适时间和温度条件在本领域采用常规实验的技术水平内。
可以选择温度以使Ostwald熟化过程最少。如上讨论的，Ostwald熟化是普遍现象，并且对于在纳米晶体壳生长工艺过程中常用的标准高温合成方法制备小纳米晶体特别突出。已发现在某些方法中，Ostwald熟化可以通过在较低温度(例如100℃或更低)将壳前体加入核溶液中，接着随时间升高温度(例如至200℃或更高的温度)而最小化。温度可以逐步或线性逐渐增强(ramp up)地升高。在某些实施方案中，温度可以在成壳反应过程中以相对线性的方式从约50℃升高到约300℃。某些方法将温度从约100℃猛升(ramp)至约215℃。一旦粒子足够大，熟化不再是主要问题，温度可以升高至在此可以生长高品质、没有缺陷的壳的温度。
可以有利的是在排除氧和水分下进行本文所述的纳米晶体形成或壳生长反应。在一些实施方案中，反应在惰性氛围中进行，例如在干燥箱中。通常还严格纯化溶剂和试剂以除去水分、氧和其它杂质，并且一般使用用以最少暴露于氧和/或水分而设计的方法和装置处理和转移。此外，可以在抽空并充满惰性气体如氮气和/或用惰性气体吹洗的容器中实施混合和加热步骤。充满可以是周期性的，或者充满可以在连续吹洗设定时段前进行。
本文所述方法在溶剂中实施。溶剂可以包括溶剂混合物，本领域往往称作″溶剂体系″。合适的反应溶剂作为例子包括但不限于烃、胺、烷基膦、烷基氧化膦、脂肪酸、羧酸、醚、呋喃、膦酸、吡啶及其混合物。
在一些实施方案中，溶剂或溶剂体系可以包括至少一种配位溶剂。溶剂可以包括配位溶剂或配位溶剂和基本非配位溶剂如烷烃的混合物。例如，至少一种配位溶剂可以是三烷基膦、三烷基氧化膦、膦酸或这些的混合物。有时，至少一种配位溶剂包括TOP、TOPO、TDPA、EPA、OPA或这些的混合物。
合适的烃包括具有10至约30个碳原子的烷烃、烯烃和芳烃；例子包括十八碳烯和角鲨烷，并且烃可以包括烷烃、烯烃和芳族部分的混合物如烷基苯(例如均三甲苯)。
合适的胺包括但不限于单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，例如二辛基胺、油烯基胺、癸基胺、十二烷基胺、十六烷基胺等。这些胺的烷基通常每个烷基包含约6-24个碳原子，并且可以包含不饱和碳碳键，每一种胺在其结合的所有烷基中通常具有约10-30个碳原子的碳原子总数。
示例性的烷基膦包括但不限于三烷基膦、三正丁基膦(TBP)、三正辛基膦(TOP)等。这些膦的烷基每个烷基包含约6-24个碳原子，并且可以包含不饱和碳碳键，每一种膦在其结合的所有烷基中具有约10-30个碳原子的碳原子总数。
合适的烷基氧化膦包括但不限于三烷基氧化膦、三正辛基氧化膦(TOPO)等。这些氧化膦的烷基每个烷基包含约6-24个碳原子，并且可以包含不饱和碳碳键，每一种氧化膦在其结合的所有烷基中具有约10-30个碳原子的碳原子总数。
示例性的脂肪酸包括但不限于硬脂酸、油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸和月桂酸以及式R-COOH的其它羧酸，其中R是C6-C24烃基，并且可以包含不饱和碳碳键。要认识到随着脂肪酸链长减小，纳米晶体的生长速率一般增大。
示例性的醚和呋喃包括但不限于四氢呋喃及其甲基化形式、甘醇二甲醚等。
合适的膦酸和次膦酸包括但不限于己基膦酸(HPA)、十四烷基膦酸(TDPA)、辛基次膦酸(OPA)和乙基膦酸(EPA)，并且经常与烷基氧化膦如TOPO一起使用。合适的膦酸和次膦酸具有式RPO3H2或R2PO2H，其中各个R独立地是C6-C24烃基，并且可以包含不饱和碳碳键。
示例性吡啶类包括但不限于吡啶、烷基化吡啶、烟酸等。
合适的烯烃包括例如十八碳烯和其它C4-C24不饱和烃。
溶剂可以单独或组合使用。TOP-TOPO溶剂体系是本领域常用的，其它相关(例如丁基)体系也如此。例如，TOP和TOPO可以组合使用以形成镉溶液，而TOP可以单独用于形成硒溶液。可以包含胺，尤其是仲胺与三烷基氧化膦如TOPO的溶剂混合物也是优选的。
可以使用技术级溶剂，并且可以因这种溶剂例如TOP、TOPO或二者中存在有益杂质获得好处。在一个优选的实施方案中，溶剂是纯的。通常这意味着溶剂包含小于约10体积％，更优选小于约5体积％的可以充当还原剂的杂质。溶剂例如TOPO以约90％或约97％纯度以及TOP以约90％纯度特别恰好适用在所公开的方法中，并且优选溶剂纯度大于约99％。
在一些实施方案中，配体包括在反应中。配体是与前体和/或纳米晶体配合的化合物。配体可以帮助优化前体材料在生长纳米晶体表面上的受控沉积，并使晶格不匹配和其它缺陷最小。合适配体示例性包括但不限于膦酸如乙基膦酸(EPA)、丁基膦酸(BPA)、己基膦酸(HPA)和十四烷基膦酸(TDPA)，羧酸如十八烷酸异构体、胺、酰胺、醇、醚、烯烃、炔烃及其混合物。
在某些方法中，壳-生长反应中使用配体混合物。配体混合物可以包括例如酸性配体的混合物。配体混合物可以包括例如含氧酸如膦酸(例如乙基膦酸、丁基膦酸、己基膦酸或十四烷基膦酸(TDPA))、次膦酸、羧酸、磺酸和/或硼酸的混合物。用在壳-生长反应中的配体混合物描述在例如共同拥有的美国申请No.61/427,760(“Preparation of Nanocrystals with Mixtures ofOrganic Ligands”)中，其全文内容通过引用明确并入本文。在一些情况下，配体和溶剂可以相同。
在某些实施方案中，在进行壳生长反应之前半导体核经这种额外配体处理。例如，核可以经胺(例如烷基胺)处理来制备用以用壳前体外覆。在一些实施方案中，胺可以包含在纳米晶体壳反应混合物中。
纳米晶体群的最大发射波长可以在反应过程中监测，并且当纳米晶体达到特定的最大发射波长(其中波长表征纳米晶体尺寸)时可以暂停反应。在某些实施方案中，在纳米晶体群表现出在红色光谱区(例如不大于620nm)的最大荧光发射波长之前暂停反应。在某些实施方案中，当纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)大于约5∶1，通常大于约10∶1时，并且在纳米晶体体积与核体积之比达到100∶1之前，通常在达到95∶1之前暂停反应。
纳米晶体的外表面通常包括由在生长过程中所用的配位溶剂得到的有机层。因此，在生长过程之后，纳米晶体是疏水性的。疏水性纳米晶体容易分散或溶解在与水不混溶的溶剂如己烷、甲苯等中，并且不容易分散在水中。
如上所述，许多生物应用要求纳米晶体可以是水分散性的或溶于水溶液中。已提出许多方案官能化纳米晶体以使纳米晶体可分散在水性介质中和/或引入连接基团用以使纳米晶体附着到生物分子上。例如，按本文所述制备的纳米晶体可以进一步被亲水性聚合物(例如两性聚合物)处理，如U.S.6,649,138(Adams等人)中所述，其全文通过引用明确并入本文。或者，可以利用配体交换过程将纳米晶体上的疏水性配体替换为亲水性配体，以引起多个纳米晶体迁移进水相。参见PCT申请序列号No.PCT/US09/59409、PCT/US09/53018和PCT/US09/59456，它们通过引用明确并入本文，就如它们完全在此阐述一样。
由于它们优异的光学性质，本文所述的纳米晶体适用在各种领域中。特别的光学性质和它们的稳定性使得所公开的纳米晶体理想地适合生物和诊断应用，但它们也可以用在许多其它非生物应用中。代表性生物和非生物应用包括例如分析和组合化学、医疗诊断、基因分析、太阳能转化、显示器、防伪和单分子光谱学。光谱发射可以与各种试验结合，例如免疫化学、免疫细胞化学、免疫生物学或免疫荧光测定；DNA序列分析；荧光共振能量转移、流式细胞术或荧光激活细胞筛选测定；生物系统诊断、体内和体外成像(例如细胞成像)和高通量筛选。而且，纳米晶体可以用在各种单一分子显微术和高通量筛选应用中。这种应用包括但不限于单一分子FRET测量、荧光相关光谱法；实时单一分子相互作用如RNA/DNA或蛋白质-配体；实时单一分子DNA排序；组织、流体样品、细胞、电泳和其它分离体系中的分析物检测；细胞内和细胞外的蛋白质转运和定位；酶动力学和控制；蛋白质排序；单一分子PCR以及大分子结构分析。
因此另一方面，提供一种检测生物样品中的分析物(例如生物分子例如核酸、抗体、蛋白质、肽、碳水化合物等)的方法，该方法包括：将生物样品(例如细胞或细胞组分、组织、蛋白质、生物膜、核酸等)与如本文所述的半导体纳米晶体(或其群)或纳米晶体组合物接触足以使纳米晶体结合样品中的分析物(如果存在的话)的时间并且检测半导体纳米晶体的荧光发射。
提供下面实施例来举例说明本文所述的实施方案，但并不限于它们。
实施例
实施例1
CdSe/6CdS-3.5ZnS和CdSe/4CdS-3.5ZnS核-壳纳米晶体的制备
使用如美国专利No.6,815,064或7,147,712中所述的标准方法制备CdSe核，其中生长在480nm发射下暂停。采用标准方法沉淀这些核并清洗，并再悬浮在己烷中用于壳反应。
在手套箱中制备合适的镉前体(如二甲基镉或乙酸镉)、锌前体(如二乙基锌或硬脂锌)和硫前体(如元素硫或三甲基甲硅烷基硫醚[(TMS)2S])在TOP中的溶液。每种溶液包含足量前体以产生所需厚度的壳，该厚度可以由本领域技术人员计算。用单独的注射器吸取每种溶液，并移出手套箱。
将三正辛基氧化膦(TOPO)和三正辛基膦(TOP)的1∶1(w∶v)混合物引入烧瓶中。将十四烷基膦酸(TDPA)以适合使最终材料完全钝化的量加入烧瓶中，所述量可以由反应规模和预期的最终纳米晶体尺寸计算。将烧瓶中的内容物真空加热至125℃，接着用N2再充满烧瓶并冷却。将1.8mL之前制备的包含0.5μmol核的(在能带边缘的光学密度为42)核/己烷溶液加入反应烧瓶中。真空除去己烷；接着再用N2充满烧瓶，并加入1.8mL癸胺。将烧瓶加热至所需合成温度，通常为约200℃至约250℃。接着按层添加交替加入镉和硫前体溶液，这基于底下核的初始尺寸。加入每层壳材料时，通过获取之前的“核”尺寸并使其加上刚刚加入的壳材料厚度来确定新的“核”尺寸。在加入6层CdS壳材料后，将镉前体溶液替换为锌前体溶液。接着按层添加交替加入锌和硫溶液，直至加入3层ZnS。最后加入最后层(0.5层)锌溶液，冷却反应烧瓶，并通过常规方法分离产物(样品1)。采用类似方法制备CdSe/4CdS-3.5ZnS核壳纳米晶体，但是使用最大发射波长为525nm的核(样品2)。
实施例2
CdSe/8CdZnS和CdSe/6CdZnS核-壳纳米晶体的制备
按实施例1所述制备并处理CdSe核(直径2.6nm)，其中生长在493nm发射下暂停。按实施例1所述制备TOPO、TOP和TDPA的混合物和合适的镉、硫和锌前体的溶液，不同之处在于将硫和锌前体取在同一注射器中。将0.9mL(在477nm光学密度为33.54)先前制备的核/己烷溶液加入反应烧瓶中，在升高温度下真空除去己烷；接着再用N2充满烧瓶。将烧瓶加热到所需合成温度，通常约150℃至约250℃。接着如实施例1所述按层添加交替加入壳前体溶液。在加入8层壳材料后，冷却反应烧瓶，并通过常规方法分离产物，保存在甲苯中。核壳纳米晶体(直径7.0nm)在587nm以29nmFWHM发射。壳∶核体积比为19.5。用U.S.6,649,138(Adams等人)所述的两性聚合物包覆材料处理核-壳纳米晶体。聚合物包覆的纳米晶体(样品3)在水中测得的绝对量子产率为85％；消光系数在405nm激发波长＝13,900,000M-1cm-1，在562nm激发波长＝378,300M-1cm-1。采用类似程序使用480nm最大发射波长的纳米晶体核产生CdSe/6CdZnS纳米晶体群(样品4)。
实旋例3
CdSe/4CdZnS/3ZnS核-壳纳米晶体的制备
按实施例1所述采用标准方法制备并处理CdSe核，其中生长在515nm发射下暂停。按实施例2所述制备合适镉、硫和锌前体的溶液。将三正辛基氧化膦(TOPO)和三正辛基膦(TOP)的1∶1(w∶v)混合物引入烧瓶内。将十四烷基膦酸(TDPA)以适合完全钝化最终材料的量加入烧瓶中，这可以根据反应规模和预期最终纳米晶体尺寸计算。将烧瓶的内容物真空加热10分钟到100℃；再用N2充满烧瓶。将1.03mL先前制备的核/己烷溶液(在能带边缘光学密度为34)加入反应烧瓶中，在升高温度下真空除去己烷；接着再用N2充满烧瓶，并加入2.1ml癸胺。将温度升高到所需合成温度，约200℃-225℃。按层添加交替加入Cd和S/Zn前体溶液以形成自组装的CdZnS合金壳。在加入4层壳材料后，接着略微升高温度，并按层添加加入3个额外层的ZnS壳。接着冷却反应烧瓶，用甲苯结束反应，并通过常规方法分离产物，保存在甲苯中。为进行光学测量，将产物以2.51M的浓度分散在己烷中(样品5)。
采用类似程序使用490nm最大发射波长的纳米晶体核产生CdSe/4CdZnS/3ZnS(样品6)和CdSe/6CdZnS/3.5ZnS(样品7)的纳米晶体群。
实施例4
CdSe/8ZnSeS核-壳纳米晶体的制备
按实施例1所述在十四烷基膦酸(TDPA)存在下由接近球形的CdSe核纳米晶体制备核-壳纳米晶体并处理，其中生长在530nm发射下暂停。
在手套箱中制备合适的锌前体(如二乙基锌)在TOP中的溶液，其量足以产生所需厚度的壳。单独制备合适硒前体在TOP的溶液，其中具有至多20％摩尔比的合适硫前体(如三甲基甲硅烷基硫醚[(TMS)2S]或元素硫)，其量足以产生所需厚度的壳。用单独的注射器吸取每种前体溶液，并移出手套箱。
将TOPO和TOP的1∶1(w∶v)混合物引入烧瓶中。将十六烷胺以适合使最终材料完全钝化的量加入烧瓶中，所述量可以由反应规模和预期的最终纳米晶体尺寸计算。将烧瓶中的内容物真空加热，接着用N2再充满烧瓶并冷却。将5.1mL核/己烷溶液(在518nm能带边缘光学密度为24.2)加入反应烧瓶中，真空除去己烷；接着再用N2充满烧瓶。将烧瓶加热至所需合成温度，通常为约150℃至约300℃。接着按实施例1所述按层添加交替加入这两种壳前体溶液。在加入8层ZnSeS后，冷却反应烧瓶，并通过常规方法分离产物。在有机介质中测量产物(样品8)的光学性质。
实施例5
闪烁性质比较
可以使用标准单一粒子显微装置在具有所需输入功率的405nm激光器连续辐射的条件下评估实施例1制备的纳米晶体的闪烁行为。可以比较本文所述粒子和通过常规方法制备的可商购纳米晶体。
如上讨论的，一般已观察到激光器功率增加，闪烁更大。为研究激光器功率对闪烁的影响，使用具有约405nm激发波长的高强度蓝-紫光激光器辐射纳米晶体。调节激光器以控制功率，并且在它到达透镜前测量激光器功率。预期使用具有较长波长的激光器光子激发闪烁较小，这是因为较长波长下粒子的吸收横截面较小。特别地，对于具有非常厚的壳的非常大的纳米晶体，预期在较短波长闪烁较大，因为壳材料在蓝-紫或紫外范围的波长下吸收量较大。此外，预期具有非常厚的壳的非常大的纳米晶体在减小波长下表现出更大量的光漂白，这是因为较短波长下光激发增加。
采用这些粒子的幂次定律参数(符合幂次定律)分析也可以表明样品间存在明显差异。粒子可以归为3类：低闪烁子，由于闪烁太少(通常意味着α闪低于约1.1)不符合幂次定律；测量的α闪低于1.3的中闪烁子；和测量的α闪为1.3至1.5的高闪烁子。对于常规粒子，在150,000个光子/秒的激发速率下，在这些标准的低-中-高闪烁分布为30％-50％-20％。对于本文公开的纳米晶体，在300,000个吸收光子/秒的增加激发速率下，低-中-高闪烁分布可以为约25％-50％-25％。
实施例6
半导体纳米晶体的光学性质
评估根据本文所述方法制备的各种半导体纳米晶体制品的光谱性质(表1-2)。在Hammamastu绝对PL量子产率测量系统(型号C9920-02)上测量绝对量子产率。在甲苯或己烷中测量量子产率、消光系数和闪烁性质(α闪)，除非另有说明。图1和图2分别示出本文所述各纳米晶体制品的归一化吸收光谱和消光系数。
表1：发射和闪烁性质
样品# 最大发射(nm) FWHM(nm) QY α闪
1 579 38 0.49 未测量
2 599 29 0.88 未测量
3 587 29 0.85 未测量
4 571 31 0.48 未测量
5 591 28 0.65 未测量
6 571 29 0.61 1.37
7 571 32 0.37 1.41
8 520 28 0.23 未测量
表2：消光系数(M-1cm-1x106)
样品# 能带边缘 532nm 488nm 405nm 350nm
1 0.200 0.184 2.30 11.47 18.0
2 0.400 0.418 1.801 8.01 12.17
3 0.400 0.293 2.396 13.90 20.70
4 0.200 0.151 0.698 5.52 8.37
5 0.300 0.240 0.593 3.99 6.43
6 0.250 0.174 0.549 3.98 6.32
8 0.300 0.07 0.17 3.7 8.07
前面实施例举例说明本发明的多个方面，并非意在提供对本发明许多不同的可能性实施方案进行穷举性描述。因此，本领域技术人员将容易实现在不脱离所附权利要求及其等同方案的精神或范围下可以对其进行许多变化和修改。

Claims (50)

1.一种纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括：
半导体核；和
设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群中的每个纳米晶体的纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)为10∶1或更大。
2.根据权利要求1所述的群，其中所述群大于约75％的纳米晶体的平均直径小于约15nm。
3.根据权利要求1或2所述的群，其中平均核体积为约100nm3或更小。
4.根据权利要求3所述的群，其中平均核体积为约50nm3或更小。
5.根据权利要求3所述的群，其中平均纳米晶体体积为约150nm3或更大。
6.根据权利要求3或4所述的群，其中平均纳米晶体体积为约150nm3至约350nm3。
7.根据权利要求1所述的群，其中所述壳的至少一部分包括约3个单层至约16个单层的半导体材料。
8.根据权利要求1或2所述的群，其中所述群在405nm激发波长测量的消光系数为约3,000,000cm-1M-1或更大。
9.根据权利要求8所述的群，其中所述消光系数为约30,000,000cm-1M-1或更小。
10.一种纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括：
半导体核；和
设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与在能带边缘吸收波长测量的吸收强度之比(A405nm/A能带边缘)为20或更大。
11.根据权利要求10所述的群，其中A405nm/A能带边缘为150或更小。
12.一种纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括：
半导体核；和
设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与所述群在比能带边缘发射波长小25nm的激发波长测量的吸收强度之比A405nm/A(λem-25nm)为约20或更大。
13.根据权利要求12所述的群，其中A405nm/A(λem-25nm)为约150或更小。
14.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长低于红色光谱区。
15.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
16.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长在红色光谱区。
17.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长在橙色光谱区。
18.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长在黄色光谱区。
19.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长在绿色光谱区。
20.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长在蓝色光谱区。
21.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的最大荧光发射波长在近IR光谱区。
22.一种纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括：
半导体核；和
设置在半导体核上的半导体壳，其中每个纳米晶体的纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)大于约5∶1，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
23.一种纳米晶体群，其中所述群中的每个纳米晶体包括：
半导体核；和
设置在半导体核上的半导体壳，其中所述群在405nm激发波长测量的消光系数为约3,000,000cm-1M-1或更大，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
24.一种纳米晶体群，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与在能带边缘吸收波长测量的吸收强度之比(A405nm/A能带边缘)为约10或更大，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
25.一种纳米晶体群，其中所述群在405nm激发波长测量的吸收强度与所述群在比能带边缘发射波长小25nm的激发波长测量的吸收强度之比A405 nm/A(λem-25nm)为10或更大，其中所述群的最大荧光发射波长小于约620nm。
26.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群在被辐射时发射在不大于约40nm半峰全宽(FWHM)的光谱范围的光。
27.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群的α闪值小于1.7。
28.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述纳米晶体群能够以给体结构部分或受体结构部分经历FRET，其中所述纳米晶体群的FRET效率大于20％。
29.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群表现的QY为约40％或更大。
30.根据权利要求29所述的群，其中QY在有机介质中测量。
31.根据权利要求29所述的群，其中QY在水性介质中测量。
32.根据权利要求1、10或12所述的群，其中每个纳米晶体包括外壳和半导体中间壳，其中所述中间壳设置在半导体核上，其中所述中间壳和外壳不同。
33.根据权利要求1、10、12或33所述的群，其中所述半导体壳和/或如果存在的半导体中间壳包含第II-VI族、第II-II-VI族或第II-VI-VI族半导体材料。
34.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述核包含第II-VI族、第II-VI-VI族或第II-II-VI族半导体材料。
35.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述半导体壳包含选自Cd、S、Se、Zn及其组合的半导体材料。
36.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述半导体壳包含选自CdSeZn、ZnSeS、CdSeZnS及其组合的半导体材料。
37.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述半导体壳包含选自ZnS、CdS、CdZnS及其组合的半导体材料。
38.根据权利要求1、10或12所述的群，其中所述群中的每个纳米晶体还包括在半导体壳上的亲水性外覆层，所述外覆层使得纳米晶体可分散在水性介质中。
39.根据权利要求1、10或12所述的群，其中每个纳米晶体还包含能够使纳米晶体连接亲和分子的连接剂。
40.一种纳米晶体的分散体，其包含：
根据权利要求1、10或12所述的纳米晶体群；和
水性或有机介质。
41.一种用纳米晶体群标记细胞的试剂盒，其包括：
根据权利要求1、10或12所述的纳米晶体群；和
用纳米晶体群标记细胞的说明书。
42.一种检测样品中的目标物质的方法，包括：
将疑似包含目标物质的样品与根据权利要求1、10或12所述的纳米晶体群接触足以使目标物质结合到所述群中的至少一个纳米晶体上的时间；以及
监测荧光发射以检测所述至少一个纳米晶体的存在。
43.一种用纳米晶体群使细胞或组织成像的方法，包括：
使细胞或组织与根据权利要求1、10或12所述的纳米晶体群接触足以用纳米晶体标记细胞或组织的时间；以及
检测纳米晶体的荧光发射。
44.一种纳米晶体群的制备方法，包括：
提供包含多个半导体纳米晶体核和至少一种溶剂的反应混合物；
向反应混合物中加入第一半导体壳前体和第二半导体壳前体，其中所述第一半导体壳前体和第二半导体壳前体不同；以及
在加入第一和第二壳前体的过程中将反应混合物加热足以诱导在多个纳米晶体核中的每一个上形成第一半导体壳的时间，其中壳的厚度使得纳米晶体体积与核体积之比(V核+壳/V核)为10∶1或更大，由此产生纳米晶体群。
45.根据权利要求44所述的方法，还包括在纳米晶体体积与核体积之比达到100∶1之前暂停反应。
46.根据权利要求44所述的方法，还包括在纳米晶体群的大于75％超过15nm直径之前暂停反应。
47.根据权利要求44所述的方法，还包括在反应过程中监测纳米晶体群的最大发射波长，并且在纳米晶体群表现出620nm的最大荧光发射波长之前暂停反应。
48.根据权利要求44所述的方法，还包括向反应混合物中加入第三壳前体，其中按层添加将第一、第二和第三壳前体加入反应混合物中以在多个纳米晶体核的每一个上形成第一半导体壳层，其中第一、第二和第三半导体壳前体不同。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的方法制备的纳米晶体群。
50.一种光电或发光设备，其包括根据权利要求1、10或12所述的半导体纳米晶体群。
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