CN103319482B - 一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 - Google Patents
一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103319482B CN103319482B CN201210073569.1A CN201210073569A CN103319482B CN 103319482 B CN103319482 B CN 103319482B CN 201210073569 A CN201210073569 A CN 201210073569A CN 103319482 B CN103319482 B CN 103319482B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aza
- adamantane
- hydrogen
- methylol
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- PTDQLWXYBHYDSB-UHFFFAOYSA-N 2-azatricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-ylmethanol Chemical compound OCC12NC3CC(CC(C1)C3)C2 PTDQLWXYBHYDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 di-tert-butyl dicarbonate ester Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[3.3.1.13,7]decane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CN2C3 WENISBCJPGSITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 229940125682 antidementia agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法。该方法以1-碘甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷为原料与二碳酸二叔丁酯反应，所得中间体在强碱性溶剂中开环，即得到如(III)所示的1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷。其反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的合成方法。
背景技术
金刚烷是一种笼装饱和烃，由于其具有的刚性体系及高对称性结构决定了其独特的物理化学性质。金刚烷及其衍生物在医药、农药、功能高分子、表面活性剂、感光材料等众多领域都有广泛的应用。该类化合物在医药方面主要用于抗A型流感病毒，随着研究的深入，发现金刚烷衍生物具有多种生物活性。如金刚烷胺不但具有抗流感病毒作用，还具有抗HSV病毒及抗真菌作用；再如由德国Nerz公司开发的痴呆症治疗药美金刚胺，用于治疗中度至重度痴呆症，取得良好效果，并已在世界范围上市；另外，以金刚烷为取代基制得的药物具有优良的降低血液中的胆固醇和三酸甘油酯的性能。
目前，合成氮杂金刚烷类化合物的方法基本有以下几种方式：环内烯酸的叠氮酰基化后碱性重排生成烯胺，随后在酸性条件下的环化(例如：WO2007/140439)、自环外亚甲基体的环化(例如：WO2006/001387；J.Am.Chem.Soc.,2006,128,26,8412-8413)、自缩酮酰胺体的环化(例如：J.Am.Chem.Soc.,2006，128,26,8412-8413)、自叠氮体的环化(例如：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1983,2529)、自环氧体的环化(例如：J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1983,2529；J.Org.Chem.,46,24,1981,4953；J.Org.Chem.,46,17,1981,3483)、自二酮体的环化(例如：J.Org.Chem.,46,24,1981,4953；Chem.Ber.,97,1964,3480)、自二烯体的环化(例如：J.Org.Chem.,46,17,1981,3483；Chem.Ber.,106,1973,339)、自N-氯酰胺体的环化(例如：J.Org.Chem.,43,19,1978,3750)。
在上述文献公开的氮杂金刚烷的合成路线中，含有1-羟甲基结构的氮杂金刚烷合成方法不是很多，仅在上述环外亚甲基体的环化(WO2006/001387；J.Am.Chem.Soc.,2006,128,26,8412-8413)中有所报道(Scheme 1)，该路线是从烯酮出发，在钯碳存在下，环外烯基转移到环内，随后羰基在氰化钠和碳酸铵存在下生成烯酰胺化合物，三氟磺酸下关环生成氮杂金刚烷，接着酰胺环上的氮被保护、开环、酯化生成氮杂金刚烷酯，胺基的保护、酯基的还原生成1-羟甲基-2-氮杂-3-甲基金刚烷，其反应式如下：
但该路线冗长，而且氮原子上要用Ts做保护基，脱保护条件苛刻(强碱条件下)或不易脱去保护。另外，上述报道只描述了3-甲基-1-羟甲基2-氮杂金刚烷的制备。而在3-位上有取代和无取代的合成需要用不一样的路线，且在本发明提及的3-位上没有取代的1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的制备还未见报道。
本发明人曾试图从下列反应式中(I)所示化合物直接碱(KOH溶液)水解制备((III)所示化合物，但反应产品非常复杂，未曾得到(III)所示化合物：
发明内容
本发明的目的是提供一种简单易行且成本低的合成1-羟甲基-2-氮杂金刚烷的方法。
为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：
一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(I)所示化合物与二碳酸二叔丁酯在-15℃至50℃下，在溶剂中，反应生成式(II)所示化合物；
(2)以步骤(1)所得的式(II)所示化合物为底物在20℃到120℃下，在强碱性溶剂中，碱性开环得到式(III)所示的产物；
其反应式如下：
在本发明的一优选实施例中，所述步骤(1)中的溶剂选自水、醇类、醚类、酯类或卤代烃类溶剂。
在本发明的一优选实施例中，所述步骤(2)中的所述的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
本发明中，反应中间体化合物可以使用萃取、蒸馏、重结晶、柱色谱等通常的纯化方法进行提纯，也可以未经纯化直接用于下一步反应。
该制备方法新颖，原料和试剂便宜，反应条件温和，操作简便，所合成的1-羟甲基3-氢-2-氮杂金刚烷(III)可用作重要的新药研发模板或中间体。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。“室温”表示在16℃到25℃之间的温度，除非特别说明。
实施例1:
1.1合成3,4-(2'-氮杂金刚烷)恶唑啉-2-酮
将化合物1-碘甲基-2-氮杂金刚烷碘化氢盐(8g，按文献J.Am.Chem.Soc.,2006,128,26,8412-8413制备得到)溶解于100mL甲醇中，加入二碳酸二叔丁酯(9g)，搅拌下滴加1N碳酸钠水溶液，控制pH＝9～10。室温下搅拌3小时，TLC检测反应完全，减压下旋掉甲醇，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得黄色浆状化合物3,4-(2'-氮杂金刚烷)恶唑啉-2-酮(8g，未纯化)，直接用于下一步反应。
1.2合成1-羟甲基-2-氮杂金刚烷
将化合物3,4-(2'-氮杂金刚烷)恶唑啉-2-酮溶解于50％氢氧化钾溶液中(150mL)，加热回流过夜。TLC检测反应完全，降温至0℃，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩干得黄色油状物，柱层析得浅黄色固体化合物1-羟甲基-2-氮杂金刚烷(3g，(1)和(2)步骤的总收率为22.7％)。
1HNMR(400Hz，CDCl3)δppm:4.80～5.20(br，4H)，3.82(s，1H)，3.66(s，2H)，2.30～2.33(m，2H)，2.22～2.25(m，4H)，1.79～1.84(m，4H)，1.55～1.58(m，2H)。
MS-ESI:理论值.167；实际值:168.1(M+H)。
Claims (3)
1.一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式(I)所示化合物与二碳酸二叔丁酯在-15℃至50℃下，在溶剂中，反应生成式(II)所示化合物；
(2)以步骤(1)所得的式(II)所示化合物为原料在20℃到120℃下，在强碱性溶剂中，碱性开环得到式(III)所示的产物；
其反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自水、醇类、醚类、酯类或卤代烃类溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的强碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210073569.1A CN103319482B (zh) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | 一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210073569.1A CN103319482B (zh) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | 一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103319482A CN103319482A (zh) | 2013-09-25 |
| CN103319482B true CN103319482B (zh) | 2015-06-10 |
Family
ID=49188571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210073569.1A Active CN103319482B (zh) | 2012-03-19 | 2012-03-19 | 一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103319482B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1775296A1 (en) * | 2004-06-25 | 2007-04-18 | Tohoku University | Alcohol oxidation catalyst and method of synthesizing the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010062119A (ja) * | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Konica Minolta Holdings Inc | 二次電池 |
| JP2010073401A (ja) * | 2008-09-17 | 2010-04-02 | Konica Minolta Holdings Inc | 二次電池 |
-
2012
- 2012-03-19 CN CN201210073569.1A patent/CN103319482B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1775296A1 (en) * | 2004-06-25 | 2007-04-18 | Tohoku University | Alcohol oxidation catalyst and method of synthesizing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103319482A (zh) | 2013-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100432047C (zh) | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 | |
| EP3080086B1 (en) | Process of making adamantanamides | |
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| CN106565510A (zh) | 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN105837658B (zh) | 一种阿加曲班的合成方法 | |
| WO2015063720A1 (en) | Process for the preparation of enzalutamide | |
| CN112624951B (zh) | 一种氨磺必利的制备方法 | |
| CN106748966B (zh) | 一种雷米普利关键中间体的合成方法 | |
| WO2014057495A1 (en) | A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine | |
| CN103319482B (zh) | 一种合成1-羟甲基-3-氢-2-氮杂金刚烷的方法 | |
| CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
| CN105745191B (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
| CN1865234A (zh) | 辣椒碱的化学合成与纯化方法 | |
| JP2013530178A (ja) | ナテグリニドの製造方法 | |
| CN102212060A (zh) | 胺解制备拉呋替丁的方法 | |
| CN105837632A (zh) | 神经氨酸酶抑制剂及制备方法及在制备抗流感病毒药物中的应用 | |
| CN106946724B (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN105461617A (zh) | 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法 | |
| CN105418477B (zh) | 降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法 | |
| CN102875499B (zh) | 3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法 | |
| CN105906563B (zh) | 7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法 | |
| CN103204810B (zh) | 一种托伐普坦中间体及其制备方法 | |
| CN103508898A (zh) | 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法 | |
| CN102786489A (zh) | 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法 | |
| CN102212061A (zh) | 还原制备拉呋替丁的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhang Huili Inventor after: Dan Renli Inventor after: Lu Shoufu Inventor before: Zhang Huili Inventor before: Dan Liren Inventor before: Lu Shoufu |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHANG HUILI DAN LIREN LU SHOUFU TO: ZHANG HUILI DAN RENLI LU SHOUFU |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |