CN103159659A

CN103159659A - 一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法

Info

Publication number: CN103159659A
Application number: CN2011104260381A
Authority: CN
Inventors: 王钝; 于航; 魏小飞
Original assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY (BENXI) MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY (BENXI) MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-12-19
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2013-06-19

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法，其特征在于：苯乙酮酸经格氏反应、酯化反应制得α-环戊基扁桃酸甲酯，再与N-甲基吡咯烷-3-醇经酯交换、季铵化反应制得格隆溴铵。

Description

一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种格隆溴铵的制备方法。

背景技术：

格隆溴铵（Glycopyrrolate，1），化学名为3-(α-环戊基羟基苯乙酰氧基)-1,1-二甲基吡咯烷溴铵盐，由日本Shionogi 公司开发，1982年在美国批准上市，目前在国内上市的制剂为片剂，商品名胃长宁。本品为毒蕈碱受体（M受体）拮抗剂，临床用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症。

美国专利US2956062报道，格隆溴铵可以α-环戊基扁桃酸甲酯为原料，在强碱性条件下与N-甲基吡咯烷-3-醇进行酯交换反应，再与溴甲烷发生季铵化反应制得。α-环戊基扁桃酸甲酯的制备主要有三种方法：（1）当代结构药物全集，1993，1151文中报道苯乙酮酸甲酯与环戊二烯基溴化镁发生格氏反应，然后经催化氢化制得α-环戊基扁桃酸甲酯，但环戊二烯不稳定，常以二聚体状态存在，需高温裂解制得单体后参与反应；（2）美国专利US3381017报道苯乙酮酸甲酯与环戊基溴化镁经格氏反应直接制得α-环戊基扁桃酸甲酯；（3）文章Journal of pharmacy and pharmacology, 2005, 1427-1435报道以苯乙酮酸为原料，与环戊基溴化镁发生格氏反应，再在对甲苯磺酸催化下与甲醇成酯制得α-环戊基扁桃酸甲酯。本研究首先对方法一、方法二进行了研究，结果表明，苯乙酮酸甲酯与格氏试剂进行反应时，在酮羰基被亲核进攻的同时，酯羰基也会发生格氏反应，故得到目标中间体α-环戊基扁桃酸甲酯及双格氏化的副产物，两者极性相近，分离困难，本研究尝试通过对物料配比、反应温度、加料顺序的调整来避免双格氏化副产物的生成，但均未成功，由此推断，在苯乙酮酸甲酯的结构中酮羰基与酯羰基发生格氏反应的活性无明显差异。

对方法三展开研究后，实验结果表明，虽然苯乙酮酸结构中羧基的存在会消耗一摩尔的格氏试剂，但有效避免了双格式化副反应的发生，反应具有良好的选择性；在中间体α-环戊基扁桃酸N-甲基吡咯烷-3-酯的制备中，文献中采用庚烷作为溶剂，金属钠作为催化剂，而按照此文献方法进行了操作，产物收率仅为32%。

现有的格隆溴铵的制备方法均存在着不足，因此其制备方法有待于进一步研究。

发明内容：

本发明解决的技术问题是提供一种格隆溴铵的制备方法。

本发明通过如下方法制备：

US29560628的苯乙酮酸经格氏反应、酯化反应制得α-环戊基扁桃酸甲酯，再与N-甲基吡咯烷-3-醇经酯交换、季铵化反应制得格隆溴铵。反应式如下：

苯乙酮酸2：溴代环戊烷3：镁为 1：1：1~1：5：1条件下制备α-环戊基扁桃酸5，再经酯化反应制得目标中间体α-环戊基扁桃酸甲酯6。

中间体6以正己烷作为溶剂，氢化钠催化，回流条件下反应，同时为促进可逆反应的正向移动，在反应中不断蒸出生成的甲醇。

所制备的格隆溴铵可用丁酮，丙酮，乙腈精制；α-环戊基扁桃酸5用二氯甲烷，二氯乙烷，丁酮精制。

具体实施方式

α-环戊基扁桃酸（5）

250mL三颈瓶中加入镁屑(1.5g，62mmol)、无水乙醚(20mL)，少量碘粒。加热至30℃，向反应液中滴加少量溴代环戊烷(3)乙醚溶液，加热使反应引发，当碘色消失后，搅拌下滴加3(8.94g，60mmol)的乙醚(15mL)溶液，滴毕升温至37℃回流20min，降温冷却至0~5℃。分次加入2(3g，20mmol)，加完补加40mL无水乙醚，升温至30℃，搅拌10h，加入盐酸(30mL，4 mol/L)搅拌至固体全溶，分出乙醚层，水层用乙醚(20mL，20mL ，10mL)萃取三次。合并醚层，用10%碳酸钠水溶液(60mL，40mL)萃取两次，合并水层，用浓盐酸调至pH 1~2，有淡黄色固体析出，静置，抽滤，滤饼水洗、干燥得浅黄色固体粗品5(2.6g)，mp146~150℃。将粗品(2.6g)、二氯甲烷（7.8mL）加入50mL三颈瓶中，回流下打浆15 min，冷却，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥，得白色固体5（2g，45.5%）mp 153~154 ℃；MS(m/z)：219（M-H⁺）；¹H NMR(CDCl₃) δ: 1.31-1.72, (m，8H), 2.88-2.99 (m，1H), 7.26-7.38, 7.65-7.68 (m，5H)。

α-环戊基扁桃酸甲酯（6）

50mL三颈瓶中加入5(4g，18mmol)、甲醇(20mL)、对甲苯磺酸(0.4g)，搅拌至全溶，升温回流20h。停止反应，反应液减压蒸干，加入水(10mL)，用10%碳酸钠水溶液调至pH 8~9，用正己烷(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物6（2.6g，61.7%）。MS (m/z)：235（M+H⁺）。

甲基-3-(环戊基羟基苯乙酰氧基)吡咯烷（8）

安装有蒸馏装置的100mL三颈瓶中加入氢化钠 (0.04g，1.7mmol)，正己烷(20mL)，搅拌下加入6 (1.8g，18mmol)，升温蒸馏，待有馏分蒸出时，滴加7 (3.5g，15mmol)的正己烷（20mL）溶液，滴毕加热至回流，反应过程中始终保持有馏份均匀馏出，并分三次加入氢化钠(0.1g，4.3mmol)，每次间隔1h，同时不断补加正己烷以保持溶剂量不变。TLC[展开剂：石油醚-丙酮（5:1）]监测至原料点消失，停止反应，降温至25℃，加入盐酸(20mL，4 mol/L)搅拌，抽滤，滤液分出水层，有机层再加盐酸(10mL，4 mol/L)萃取，合并水层，用10%碳酸钠水溶液调至pH 8~9，析出油状物，用乙醚（20mL，10mL）萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物8（3.4g，75%）。MS (m/z)：304(M+H⁺)。

格隆溴铵（1）

100mL三颈瓶中加入8 (4.6g，15mmol)的丁酮（20mL）溶液，于0~5℃下滴加溴甲烷(2.9g，30mmol)的丁酮（5 mL）溶液，滴加完毕，继续搅拌反应15min，有白色固体析出，室温静置36h，抽滤，滤饼充分干燥得粗品，经丁酮重结晶两次得白色粉末状结晶1（3.9g，66%）mp 191~193℃色谱纯度99.8% [HPLC法，流动相：1mol/L醋酸三乙胺-乙腈-水（1:150:49）；检测波长：230nm，面积归一化法测定]。MS m/z: 318(M-Br^-)；¹HNMR(CD₃OD) δ:1.33~1.38(m, 2H), 1.55~1.70(m, 6H), 2.11~2.21(m, 1H), 2.67~2.80 (m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.06(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.59~3.71(m, 3H), 3.90(dd, J=13.8, 1H), 5.47(m, 1H), 7.27(t, 1H), 7.35(t, 2H), 7.62(dd, 2H)。¹³C NMR (DMSO) δ:27.0, 27.4, 28.0, 31.3, 47.8, 53.8, 54.3, 66.0, 71.3, 74.6, 81.1, 126.9, 128.7, 129.3,143.2,175.0。

Claims

1.一种毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法，其特征在于：苯乙酮酸经格氏反应、酯化反应制得α-环戊基扁桃酸甲酯，再与N-甲基吡咯烷-3-醇经酯交换、季铵化反应制得格隆溴铵，其反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：苯乙酮酸（2）:溴代环戊烷（3）:镁为1：1：1~1：5：1，制得化合物α-环戊基扁桃酸（5）。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：中间体（6）以正己烷作为溶剂，氢化钠为催化剂，回流条件下反应，在反应中不断蒸出生成的甲醇，反应。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所制备的格隆溴铵（1）用丁酮，丙酮，精制。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所制备的α-环戊基扁桃酸(5）用二氯甲烷，二氯乙烷，丁酮精制。